HIV‑1整合酶抑制剂片剂及其制备方法与流程

本发明涉及制药领域，具体地，涉及hiv-1整合酶抑制剂片剂及其制备方法。

背景技术：

艾滋病(acquiredimmunodeficiencysyndrome,简称aids)自1981年第一次在美国诊断出艾滋病患者之后，已经发展成为了一种全球性的疾病。至今，aids已经成为全球最主要的流行病之一。根据联合国艾滋病规划署的最新统计数据，全球有3.53千万的人患有艾滋病，2012年有160万的人死于与艾滋病相关的疾病。1983年montgnierbare-sinoussi等人确认aids的病原体是人体免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，简称hiv)，通过杀死或摧毁人的免疫系统，，并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡。hiv的复制周期分为吸附、穿入、脱壳、逆转录、整合、转录、翻译、装配、发芽成熟，这些过程对于病毒的感染都至关重要，因而，均成为抗hiv病毒作用的重要靶点。抗hiv药物的作用靶点主要是hiv整合酶(hivintegrase)、hiv聚合酶(hivpol)、hiv-1蛋白酶(hiv-1protease)、逆转录酶(reversetranscriptase)和逆转录酶(病毒)(reversetranscriptaseviral)。目前，抗hiv药物作用靶点大多是通过阻断hiv复制周期中的3个关键酶：逆转录酶、整合酶、蛋白酶，达到抑制hiv复制的目的。

1985年leeratner测定了艾滋病毒全基因组序列,发现pol基因阅读框3c端和其他逆转录病毒一样编码一个核酸内切酶,即整合酶。hiv-1整合酶是由hiv病毒pol基因编码的分子量为32kda的蛋白质,是hiv病毒复制的必需酶之一,它催化病毒dna整合入宿主染色体dna。随着研究深入,发现人类细胞中没有hiv整合酶的类似物；理论上抑制整合酶对人体副作用很小。因此hiv-1整合酶成为继hiv-1蛋白酶,逆转录酶后治疗艾滋病的富有吸引力和合理的靶标。到目前为止，批准上市的整合酶抑制剂都是整合酶链转移抑制剂，包括雷特格韦(raltegravir)、埃替格韦(elvitegravir)和度鲁特韦(dolutegravir)。

hiv-a5是天津国际生物医药联合研究院针对hiv-1整合酶设计合成的全新化合物，cn103130787a(申请公布日：2013年6月5日)，并在细胞水平上发现其对hiv-1整合酶具有抑制作用，并在同等的测试条件下，抑制活性优于已上市的雷特格韦。hiv-1整合酶抑制剂hiv-a5原料药不溶于水，目前仍没有适合的hiv-a5制剂见于报道。因而，开发疗效好、生物利用度高、副作用小的hiv-a5制剂，具有非常重要的意义。

技术实现要素：

针对相关技术中的问题，本发明研究了一种hiv-1整合酶抑制剂片剂，以提供一种疗效好、崩解时间短、溶出度高、生物利用度高、质量稳定的hiv-1整合酶抑制剂的片剂。

本发明提供了一种hiv-1整合酶抑制剂片剂，包括：hiv-1整合酶抑制剂hiv-a5；和药学上可接受的辅料，其中，所述hiv-1整合酶抑制剂hiv-a5的化学式为

化学式中的bz表示苯甲酰基。

在上述hiv-1整合酶抑制剂片剂中，其中，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

在上述hiv-1整合酶抑制剂片剂中，其中，所述填充剂包括淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、山梨醇、乳糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种的组合。

在上述hiv-1整合酶抑制剂片剂中，其中，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种的组合。

在上述hiv-1整合酶抑制剂片剂中，其中，所述粘合剂包括羟丙基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠溶液、聚维酮k30、甲基纤维素中的一种或多种的组合。

在上述hiv-1整合酶抑制剂片剂中，其中，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠中的一种或多种的组合。

在上述hiv-1整合酶抑制剂片剂中，其中，所述hiv-1整合酶抑制剂片剂包括hiv-1整合酶抑制剂50-400重量份、所述填充剂200-300重量份、所述崩解剂10-15重量份、所述粘合剂6-12重量份以及所述润滑剂2-6重量份。

本发明还提供了一种制备上述hiv-1整合酶抑制剂片剂的方法，包括：将hiv-1整合酶抑制剂hiv-a5与药学上可接受的辅料混合，得到药物混合物；将所述药物混合物进行压片，获得hiv-1整合酶抑制剂片剂。

在上述方法中，还包括：采用聚氧乙烯泡罩与双面复合铝膜袋对所述hiv-1整合酶抑制剂片剂进行包装。

在上述方法中，其中，压片时硬度控制在50～90n。

本发明提供的hiv-1整合酶抑制剂片剂的制备方法，通过将hiv-1整合酶抑制剂hiv-a5与药学上可接受的辅料混合，然后对混合后的药物混合物进行压片来获得hiv-1整合酶抑制剂片剂，该制备工艺简单、生产机械化、自动化程度高、产量大、成本低，并且所制备的hiv-1整合酶抑制剂片剂溶出度高、崩解时间短、质量稳定，且为固体制剂，便于携带、运输和储存。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1示出hiv-a5片剂的溶出度实验图。

图2示出大鼠灌胃给予hiv-a5片剂或hiv-a5的平均血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供的制备hiv-1整合酶抑制剂片剂的制备方法，包括以下步骤：

首先，将hiv-1整合酶抑制剂hiv-a5与药学上可接受的辅料混合，得到药物混合物。在该步骤中，首先将hiv-1整合酶抑制剂hiv-a5与药学上可接受的辅料进行烘干、过筛处理(通常为50-80目，以下均采用60目)，然后将其混合，其中，辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种的组合，因此，优选地，按重量份数，将25～500份hiv-1整合酶抑制剂hiv-a5、50～600份填充剂、6～30份崩解剂、5～20份粘合剂、1～6份润滑剂混合，得到药物混合物。

其中，hiv-1整合酶抑制剂hiv-a5的化学式为：

其中，bz表示苯甲酰基。

其中，填充剂为淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、山梨醇、乳糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种的组合，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种的组合，粘合剂为羟丙基纤维素、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠溶液、聚维酮k30、甲基纤维素中的一种或多种的组合，润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠中的一种或多种的组合。

其次，将药物混合物进行压片，获得hiv-1整合酶抑制剂片剂。在该步骤中，在压片时将硬度控制在50～90n。

最后，采用聚氧乙烯泡罩和双面复合铝膜袋对hiv-1整合酶抑制剂片剂进行包装，贴标签。

对所得的hiv-1整合酶抑制剂片剂进行溶出度的测定：按照2015版药典四部中通则0931溶出度与释放度规定的检查方法及标准进行试验测定。

对所得的hiv-1整合酶抑制剂片剂进行利用度的测定：按实施例中所述的hiv-a5片剂片剂的制备方法，制得的片剂，对大鼠进行口服给药，然后用waters2695-2489hplc定量分析服药不同时间后的血药浓度。

本发明提供的hiv-1整合酶抑制剂片剂的制备方法，通过将hiv-1整合酶抑制剂hiv-a5与药学上可接受的辅料混合压片后制得hiv-1整合酶抑制剂片剂，该方法制备工艺简单，并且所制得的hiv-1整合酶抑制剂片剂具有疗效好、崩解时间短、溶出度高、生物利用度高、质量稳定等特点，解决了hiv-a5水溶性差、口服吸收率低的问题。

以下结合具体的实施案例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围不仅限于此。

实施例1：hiv-1整合酶抑制剂(hiv-a5)片剂的制备

将hiv-1整合酶抑制剂和药学上可接受的辅料分别过筛，称取乳糖300g，低取代羟丙基纤维素10g，羟丙基纤维素10g，硬脂酸镁5g，混合，然后加入hiv-1整合酶抑制剂hiv-a550g混合；将上述药物混合物进行压片，将hiv-1整合酶抑制剂片剂的硬度控制在50n，获得hiv-1整合酶抑制剂片剂。采用聚氧乙烯泡罩+双面复合铝膜袋对所述hiv-1整合酶抑制剂片剂进行包装，贴标签。

实施例2：hiv-1整合酶抑制剂(hiv-a5)片剂的制备

将hiv-1整合酶抑制剂和药学上可接受的辅料分别过筛，称取乳糖150g，预胶化淀粉150g，交联聚维酮12g，羟丙基纤维素6g，硬脂酸镁5g，混合，然后加入hiv-1整合酶抑制剂hiv-a550g混合；将上述药物混合物进行压片，将hiv-1整合酶抑制剂片剂的硬度控制在60n，获得hiv-1整合酶抑制剂片剂。采用聚氧乙烯泡罩+双面复合铝膜袋对所述hiv-1整合酶抑制剂片剂进行包装，贴标签。

实施例3：hiv-1整合酶抑制剂(hiv-a5)片剂的制备

将hiv-1整合酶抑制剂和药学上可接受的辅料分别过筛，称取乳糖100g，淀粉100g，羧甲基纤维素钠10g，聚维酮k308g，硬脂酸镁2.5g，滑石粉3g，混合，然后加入hiv-1整合酶抑制剂hiv-a5100g混合；将上述药物混合物进行压片，将hiv-1整合酶抑制剂片剂的硬度控制在90n，获得hiv-1整合酶抑制剂片剂。采用聚氧乙烯泡罩+双面复合铝膜袋对所述hiv-1整合酶抑制剂片剂进行包装，贴标签。

实施例4：hiv-1整合酶抑制剂(hiv-a5)片剂的制备

将hiv-1整合酶抑制剂和药学上可接受的辅料分别过筛，称取甘露醇150g，预胶化淀粉150g，羧甲基淀粉钠10g，聚维酮k306g，硬脂酸镁3g，滑石粉3g，混合，然后加入hiv-1整合酶抑制剂hiv-a5100g混合；将上述药物混合物进行压片，将hiv-1整合酶抑制剂片剂的硬度控制在70n，获得hiv-1整合酶抑制剂片剂。采用聚氧乙烯泡罩+双面复合铝膜袋对所述hiv-1整合酶抑制剂片剂进行包装，贴标签。

实施例5：hiv-1整合酶抑制剂(hiv-a5)片剂的制备

将hiv-1整合酶抑制剂和药学上可接受的辅料分别过筛，称取甘露醇100g，糊精100g，低取代羟丙基纤维素15g，甲基纤维素10g，微粉硅胶3g，混合，然后加入400ghiv-1整合酶抑制剂hiv-a5混合；将上述药物混合物进行压片，将hiv-1整合酶抑制剂片剂的硬度控制在80n，获得hiv-1整合酶抑制剂片剂。采用聚氧乙烯泡罩+双面复合铝膜袋对所述hiv-1整合酶抑制剂片剂进行包装，贴标签。

实施例6：hiv-1整合酶抑制剂(hiv-a5)片剂的制备

将hiv-1整合酶抑制剂和药学上可接受的辅料分别过筛，称取糊精100g，微晶纤维素100g，羧甲基纤维素钠10g，羟丙基纤维素12g，微粉硅胶2g，混合，然后加入hiv-1整合酶抑制剂400g混合；将上述药物混合物进行压片，将hiv-1整合酶抑制剂片剂的硬度控制在50n，获得hiv-1整合酶抑制剂片剂。采用聚氧乙烯泡罩+双面复合铝膜袋对所述hiv-1整合酶抑制剂片剂进行包装，贴标签。

对hiv-1整合酶抑制剂(hiv-a5)片剂进行溶出度测定：

按实施例1-6中所述的hiv-a5片剂的制备方法，制得的片剂进行溶出度的测定。按照2015版药典四部中通则0931溶出度与释放度规定的检查方法及标准进行试验测定。溶出介质选用900ml水，加入0.2％十二烷基硫酸钠，0.2％乙醇，转速75r/min，在5min、10min、20min、30min、45min、60min取样，滤过，取续滤液为供试品溶液，进hplc检测，计算出每片的溶出百分比。溶出度的测定实验结果，如图1所示。

从图1可以看出，此片剂溶出均一性好，符合溶出度的要求。

对hiv-a5片剂生物进行利用度测定：

按实施例1中所述的hiv-a5片剂的制备方法，制得的片剂，对大鼠进行口服给药。灌胃给药，眼眶静脉丛采血时间点为：给药后0min、5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h。取血浆样品50微升，加入150微升乙腈，涡旋混合约1分钟，在12000rpm下离心10分钟，取上清液20ul，用waters2695-2489hplc进行定量分析。片剂的口服给药的血药浓度-时间曲线，如图2所示。

hiv-a5片剂的生物利用度和hiv-a5原料药相比较，片剂的生物利用度明显提高，表明片剂辅料对于hiv-a5溶出度起到积极作用，进而提高了生物利用度。本发明中使用的填充剂对片剂的润湿和溶出具有促进作用，是片剂生物利用度提高的重要原因，尤其是将具有无定型结构的乳糖作为填充剂时，促进溶出的效果更显著。

以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。