一种治疗结直肠癌前病变的中药组合物及其药物制剂与应用的制作方法

本发明涉及中药组合物领域，具体涉及一种用于治疗结直肠癌前病变的中药组合物及其药物制剂。

背景技术：

随我国结直肠癌(colorectalcancer,crc)发病率迅速上升，严重威胁民众健康。一项大型临床数据统计显示，结直肠癌的发病率已跃升至女性恶性肿瘤发病率第四位、男性第五位。结直肠癌的发生是由遗传和环境等诸多因素相互作用所致，涉及多基因、多阶段的复杂过程。肠黏膜上皮经历了“无上皮内瘤变—不确定上皮内瘤变—低级别上皮内瘤变—高级别上皮内瘤变—癌”的癌变过程，是长期的、渐进的、由量变到质变的过程，结直肠癌前病变阶段，是预防结直肠癌发生的重要时机，有效治疗结直肠癌前病变已经成为结直肠癌二级预防的重要课题。

结直肠癌前病变是一个连续的过程，其指病变处于细胞再生与肿瘤之间的交界状态，是病理学定义。癌前病变第4版who指南(2012年)明确指出将“上皮内瘤变”一词包含所有浸润性癌的癌前病变，不论其是否存在传统肿瘤的形态学特点，结直肠癌前病变包括错构瘤相关性异型增生、炎性肠病相关性异型增生(包括绒毛状粘液增多性异型增生、腺瘤性异型增生、锯齿状异型增生)、无蒂锯齿状息肉/腺瘤(不伴异型增生或伴异型增生)、腺瘤(包括传统锯齿状腺瘤和普通型腺瘤)等。有资料显示80％以上的结直肠癌系由结直肠腺瘤演变而来，多发性腺瘤的癌变率可达14％-40％。是结直肠癌发生前重要的临床过程。

祖国学上并无明确的“结直肠癌前疾病”、“结直肠癌前病变”对应的病名，但根据其临床症状，常常归于“痢疾”、“泄泻”、“腹痛”、“便秘”范畴。肠腑乃传导之府，主津液代谢、传导糟粕。机体代谢紊乱，气血运行不畅，易生痰湿，肠腑亦是痰湿聚集之地。《杂病源流犀烛·泄泻源流》中云：“湿盛则飧泄，乃独由于湿耳？不知风寒热虚，虽皆能为病，苟脾强无湿，四者均不得而干之，何自成泻？是泄虽有风寒热虚之不同，要未有不原于湿者也。”病机的关键在于湿邪偏胜。湿热侵袭肠腑，导致气机不畅，津液停滞，痰浊内生。《明医杂著·痰饮》所曰：“痰属湿热乃津液所化。”痰由水湿津液停聚凝结而成,质地稠厚者为痰。痰浊内伏，黏滞胶着，逐步构成肠腑内环境的重要物质基础。痰浊为有形之邪，在体内随气升降，无处不到。痰停聚肠腑，则腑气不降，导致大便传导功能失常。痰邪久作，存何变异？其致病可阻滞气血运行、影响水液代谢，致病广泛、变化多端。明·皇甫中《明医指掌·痢疾》云“痢之作也，非一朝一夕之故……盖平素饮食不节，将息失宜，油腻生冷恣供口腹，醉之以酒……以致气血俱伤，饮食停积，湿热熏蒸，化为秽浊……脏不受病而病其腑，故大肠受之。”《灵枢·刺节真邪篇》云：“有所节，气归之，卫气留之，不得反，津液久留，合而为肠瘤”。津液流结便是痰浊，津结痰凝即为瘤。“痰”逐渐蓄积、黏滞胶着、秽浊腐败、存毒变异，形成“痰毒”(癌前病变)。“痰毒”虽可经手术方法祛除，但是肠腔内环境尚未改善，痰浊再次蓄积，导致“痰毒”反复发作，进而形成“痰结”(癌)。由此可见，痰浊内蕴是结直肠癌前病变的肠腔内环境改变的表现，是结直肠癌前病变发生的重要物质基础，痰邪蕴久导致肠毒积聚是结直肠癌前病变的主要病机。

在治疗学方面，目前尚未形成一套理想的治疗方案。西医仍然以肠镜下摘除为主要治疗手段。但是，即使手术摘除腺瘤后，仍有30％以上患者将会长出新的腺瘤，对长期稳定的治疗并无积极的预防作用，且没能解决此病反复复发、癌变率高的临床难题。

中医药在治疗结直肠癌前病变方面具有一定的优越性，不仅可以多途径、多靶点调节结直肠癌前病变患者的炎症因子水平，并有改善预后、治疗复发的作用，而且副作用小，无药物依赖性，安全性较好。目前尚无文献报道用于治疗该类疾病，并且副作用小、不易复发的中药组合物及其药物制剂。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种副作用小、不易复发的治疗结直肠癌前病变的中药组合物及其药物制剂，以及该中药组合物或药物制剂在制备预防或治疗结直肠癌前病变药物或保健食品中的应用。

发明人在长期的临床实践中发现，由法半夏、制南星、生大黄、重楼、黄连等药物组成的中药组合物重在清化痰浊、通腑排毒，可明显改善结直肠癌前病变的临床症状，降低炎症因子水平，并改善预后。进一步研究发现，本发明的组方可以通过多途径、多靶点改善炎症分子水平，逆转结直肠肠黏膜癌变进程。临床应用于治疗结直肠癌前病变，尤其是痰湿型结直肠癌前病变具有良好的疗效。

本发明的第一方面，提供了一种预防或治疗结直肠癌前病变的中药组合物，该中药组合物是由如下重量份的原料药组成：

法半夏5-15份，生大黄3-9份，制南星5-15份，重楼10-30份，黄连3-15份。

进一步，本发明的优选的中药组合物是由如下重量份的原料药组成：法半夏10份，生大黄3份，制南星10份，重楼15份，黄连6份。

在该中药组合物中，法半夏和生大黄共为君药，制南星为臣药，重楼和黄连共为佐药。

本发明的第二方面，提供了以上述预防或治疗结直肠癌前病变的中药组合物作为活性成份的药物制剂，该药物制剂是采用本领域常规制备方法制备成药剂学上的常用剂型。

该治疗结直肠癌前病变作为活性成分的药物制剂是颗粒剂、片剂、冲剂、散剂、胶囊剂、口服液或滴丸剂。

进一步，本发明的药物制剂可用以下方法制备得到：

(a)称取各药材组份，混合后在容器内浸泡2小时以上，常压煎煮，滤出药液，得到中药组合物的水提取物；

(b)在水提取物中加入药学上可接受的载体，采用本领域常规制备方法制得。

本发明的第三方面，是提供了上述的中药组合物和药物制剂在制备预防或治疗结直肠癌前病变药物或保健食品中的应用。

本发明的给药量是治疗有效量，例如每天约2克/千克体-约5.5克/千克体重，较佳的剂量是约3克/千克体重-约4克/千克体重。一般用药时间为6-24月，较佳的为6-18月，更佳的为12-18月。当然，用药时间还要考虑给药途径、病人健康状况，这些都是熟练医师技能范围之内的。

此外，本发明的中药组合物可以作为唯一活性成份用于预防或治疗结直肠癌前病变，也还可与其他治疗剂一起使用，其他治疗剂如柳氮磺胺吡啶、拜阿司匹林等。

本发明所述的结直肠癌前病变是现代医学病名，是病理学分期，主要临床表现为腹泻、便秘、痢疾、慢性腹痛、体重减轻等，并可进一步诱导结直肠癌的发生等。祖国医学上并无明确的“结直肠癌前疾病”、“结直肠癌前病变”对应的病名，但根据其临床症状，常常归于“痢疾”、“泄泻”、“腹痛”、“便秘”范畴。其病位在肠，其病因病机复杂。

历代医家认为“痰”既是津液代谢的病理产物，又是致病因素。痰浊是机体代谢紊乱的产物，内生痰浊，蕴积成毒，机体内的代谢产物不能及时排出，进一步损害人体脏腑经络及气血阴阳。痰浊内蕴是结直肠癌前病变的肠腔内环境改变的表现，是结直肠癌前病变发生的重要物质基础，痰邪蕴久导致肠毒积聚是结直肠癌前病变的主要病机。本发明以此原则为依据，制备的中药组合物经长期临床实践证明可以显著改善患者的临床症状，且毒副作用小，复发率低，为结直肠癌前病变患者提供一种更好的治疗方式。

全方以法半夏、生大黄共为君药，共奏消痰、通腑之功；臣以制南星消痰化湿，加强消痰功效；佐以重楼、黄连清热解毒，使以甘草调和诸药。全方具有消痰祛湿、通腑解毒、软坚散结的功效。

本发明的组方中各项药物的性味、归经和功用，及常用重量如下：

法半夏：为天南星科植物半夏的块茎。取净半夏，大小分开，用水浸泡至内无干心，取出；另取甘草适量，加水煎煮二次，合并煎液，倒入用适量水制成的石灰液中，搅匀，加入上述已浸透的半夏，浸泡，每日搅拌1～2次，并保持浸液ph值12以上，至剖面黄色均匀，口尝微有麻舌感时，取出，洗净，阴干或烘干，即得。法半夏味辛，性温。归脾、胃、肺经。功效：燥湿化痰。主治：用于咽喉干燥，痰多咳喘，痰饮眩悸，风痰眩晕，痰厥头痛。常用量：3～15克。

生大黄：蓼科大黄属，即原生药材的饮片。味苦，性寒。归胃、大肠、肝、脾经。功效：功积滞、清湿热、泻火、凉血、祛瘀、止血、解毒。主治：治实热便秘、积滞腹痛、泻痢不爽、湿热黄疸、血热吐衄、目赤、咽肿、肠痈疔疮、瘀血经闭、跌打损伤等。常用量：3～15克。

制南星：为禹南星，又称会南星、禹州天南星，属天南星科。药用部分是它的块茎。取净天南星，按大小分别用水浸泡，每日换水2～3次，如起白沫时，换水后加白矾(每100kg天南星，加白矾2kg)，泡一日后，再进行换水，至切开口尝微有麻舌感时取出天南星。味苦辛，性温，人肺、肝、脾经。功能：燥湿化痰，祛风定惊，消痞散结，消肿镇痛。主治：寒痰、湿痰及顽痰咳嗽、胸膈胀闷；风痰证，如眩晕、中风痰壅、癫痫及破伤风；痈疽痰核、关节疼痛等；癌肿。常用量：3～15克。

重楼：为百合科植物云南重楼或七叶一枝花的干燥根茎。味苦，性微寒；有小毒。归肝经。功效：清热解毒，消肿止痛，凉肝定惊。主治：疔疮痈肿，咽喉肿痛，蛇虫咬伤，跌扑伤痛，惊风抽搐。常用量：3～30克。

黄连：味连、川连、鸡爪连，属毛茛科、黄连属多年生草本植物。味苦，性寒。归心经、胃经、肝经、大肠经。功效：清热燥湿，泻火解毒。主治：胃肠湿热，呕吐，泻痢，高热神昏，心烦不寐，血热吐衄，疮疡肿毒，脓耳，湿疮，胃火牙痛。常用量：3～10克。

发明的作用与效果

本发明提供的用于治疗结直肠癌前病变的中药组合物，所用原料价廉，制备简便，使用方便，副作用小，可长期服用，经多年临床应用和药理研究，对治疗结直肠癌前病变具有较好的疗效。鉴于结直肠癌前病变患者数量较大，且预防结直肠癌临床工作越来越重要，目前临床激素治疗效果欠佳，本发明提供的中药复方制剂具有良好的应用前景。

附图说明

图1是空白组、西药组、中药组和中西结合组小鼠体质量变化比较(x±s)结果图。

图2是各组小鼠nf-kb免疫组化指数(ihc值)的结果图。

图3是各组小鼠il-6免疫组化指数(ihc值)的结果图。

图4是各组小鼠stat3免疫组化指数(ihc值)的结果图。

图5为6w小鼠肠黏膜组织nf-kb、il-6及stat3蛋白表达结果。

图6为14w小鼠肠黏膜组织nf-kb、il-6及stat3蛋白表达结果。

图7为18w小鼠肠黏膜组织nf-kb、il-6及stat3蛋白表达结果。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅局限于此。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本发明实施例所用药材除另有注明，均可以从中药材销售公司获得。所获得的药材除另有注明，均为中药材饮片。饮片既可以从销售公司获得，也可以是获得后经加工而成。

实施例1：中药组合物的汤剂制备

称取法半夏10g，生大黄3g，制南星10g，重楼15g，黄连6g。

用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，常压煎煮20分钟后，滤出药液，得到本发明中药组合物的水煎剂。

实施例2：中药组合物的颗粒剂制备

称取称取法半夏10g，生大黄3g，制南星10g，重楼15g，黄连6g。

用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，常压煎煮30分钟后，滤出药液，得到本发明中药组合物的水提取物，浓缩后加糊精，糖粉，混匀，以适量70％乙醇制软材，过1号筛制粒，50℃干燥2小时，干燥颗粒过12～14目筛整粒，分装，即得。

实施例3：中药组合物的片剂制备

称取称取法半夏10g，生大黄3g，制南星10g，重楼15g，黄连6g。

用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，常压煎煮30分钟后，滤出药液，得到本发明中药组合物的水提取物，加微晶纤维素、淀粉混匀，加入适量70％乙醇制软材，过1号筛制粒，50℃干燥2小时，干燥颗粒过12～14目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例4：临床观察效果

病例来源：病例收集自2013年1月至2015年12月间，以结直肠错构瘤相关性异型增生、炎性肠病相关性异型增生、结直肠锯齿状息肉、结直肠腺瘤、溃疡性结直肠炎、克罗恩病等主诉就诊于第二军医大学附属长征医院中医科的门诊患者。

纳入标准：

1.经病理学证实，明确诊断符合结直肠癌前病变(结直肠错构瘤相关性异型增生、炎性肠病相关性异型增生、结直肠锯齿状息肉、结直肠腺瘤、溃疡性结直肠炎、克罗恩病)诊断的病例。

2.接受规范的中医治疗(治疗时间≥6个月)；

3.临床相关资料基本齐全。

排除标准：

1.治疗、用药不规范，治疗时间小于6个月。

2.合并有严重的心、脑、肺、肾、胃、肝及肿瘤等基础疾病患者，预期生存期不足6个月。

3.治疗过程中，新诊断出其他恶性疾病，如肿瘤、血液病、肾功能不全、肝硬化、消化道出血等疾病。

治疗方法：中药组患者采用本发明实施例1中的中药组合物汤剂施治，予患者每日1剂，水煎服，约500ml分早、晚两次服用，28天为一疗程，连续服用6个疗程。对照组患者进行无药物治疗观察，或常规西药抗炎治疗。

评价标准：(1)治疗有效率：治愈：肠镜检查提示肠黏膜病变消失，临床症状和体征均完全消失；好转：肠镜显示肠黏膜病变显著改善，临床症状和体征均明显改善或消失；无效：肠镜检查肠黏膜、以及临床症状和体征均无改善或者病情恶化。

(2)肠镜分级情况：0级：肠黏膜基本正常；i级：肠黏膜轻微充血，且血管呈模糊状态；ii-iii级：肠黏膜中度充血；iv级：肠黏膜呈现大小不一的斑块样溃疡。

(3)病理分级情况：i级：肠黏膜未出现中性粒细胞浸润病变；ii级：肠黏膜呈现中度中性粒细胞浸润病变；iii级：肠黏膜呈现重度中性粒细胞浸润病变且伴有脓肿，不典型增生；iv级：形成黏膜溃疡或高级别上皮内瘤变。

(4)症状积分、病理评分以及内镜评分：在治疗前后分别运用uc症候积分表、病理评分量表(参照pullanrd等人提出的病理组织学评分标准)以及内镜评分量表(改进后baron量表)对两组的具体治疗效果作评价。

疗效观察：

对按上述标准纳入的62例患者采用本发明实施例1中的中药组合物汤剂施治，予患者每日1剂，水煎服，约500ml分早、晚两次服用，28天为一疗程，连续服用6个疗程。同时对68例未服用中药的患者进行对照研究。比较观察两组的临床疗效。

观察治疗前后患者临床治疗疗效(见表1)，以及临床症状积分、病理评分及内镜评分情况(表2)，并检测结直肠癌发生过程中信号通路关键点(见表3)，采取治疗前后对照方式判断诊治效果。

表1两组临床疗效对比(n[％])

与对照组比较^△p<0.05；*p<0.01

表2治疗后两组症状积分、病理评分及内镜评分情况对比

与对照组比较^△p<0.05；*p<0.01

表3信号通路关键点nf-kb、il-6、stat3蛋白表达水平变化情况

与对照组比较^δp<0.05；*p<0.01

临床疗效观察显示，本发明中药组合物干预后，结直肠癌前病变患者在临床症状积分及肠镜评分、病理评分方面均具有一定程度的改善；且nf-kb、il-6、stat3的表达水平均得到一定程度的逆转。说明本发明中药组合物对结直肠癌前病变患者具有一定的治疗作用。

实施例5：本发明的经典个案

患者，男，61岁。1981年曾肠镜确诊溃疡性结肠炎。2007年10月因腹痛、腹泻至医院行肠镜检查，提示：横结肠近肝区、生结肠、回盲部见数个亚蒂或无蒂的息肉。病理：腺瘤样增生。于肠镜下行结肠息肉apc圈套治疗。术后腹痛、腹泻、便秘等症状缓解。2011年3月复查肠镜示升结肠、横结肠多发息肉20余枚，无蒂，0.2-0.5cm，先后2次行肠镜下apc治疗，病理：腺瘤性增生伴轻度异型增生。为求进一步诊治，于2011年9月28日前来就诊。

症见患者形体消瘦，素有便秘，大便3-4天一行，排便困难，胃脘嘈杂，无泛酸、嗳气，喜食高粱厚味之品，口苦口臭，舌红苔黄腻，脉滑数。魏教授认为该患者溃疡性结肠炎病史已二十一年，体内痰浊凝聚，日久化热，炼液再生痰湿，痰浊在体内反复滋生、致病，导致患者素有便秘、口干口臭等一派痰浊征象。久而久之，痰聚为毒，形成腺瘤。盖六腑以通为用，肠腑不通则病理代谢产物在体内过度蓄积，痰邪日盛，与湿热胶结成毒而成息肉。治拟消痰通腑，散结消痈。处方：法半夏10g，生大黄6g，重楼30g，黄连6g，制南星10g。30剂后复诊，大便改善，1-2天一行，舌暗红，苔薄白，脉细。

患者在上方基础上加减治疗，迭用法半夏、制南星消痰化湿，生大黄，重楼、黄连清热解毒。坚持治疗六个月，复查肠镜升结肠、横结肠散在息肉，数量明显减少，大便正常，纳佳、寐安。2012年9月19日复查肠镜仅见2枚小息肉，再次行apc治疗，其余未述明显不适。继服前方治疗1月，随访至今未见复发。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。

实施例6：本发明的动物实验

一、实验材料

(一)实验动物及饲养条件

实验动物：小鼠种属：c57bl/6；级别：健康清洁级；鼠龄：6周；性别：雄性；体重：20g±2g；来源：上海斯莱克实验动物有限公司；许可证号码：scxk(沪)2012-0002；

饲养条件：恒温：(25±0.5)，相对湿度：(55±5)％，光照恒定，清洁条件下饲养。饲料生产证号：沪饲证(2014)04001；中国科学院上海实验动物中心研制；上海普路腾生物科技有限公司生产。

(二)实验药物

1.本发明实施例1中的中药组合物汤剂，命名为“消痰通腑方”。

2.柳氮磺胺吡啶：购自第二军医大学附属长征医院，批号：22140205。

二、实验方法

(一)实验动物分组

c57bl/6小鼠90只，分笼饲养，18只/笼。均饲养于第二军医大学药学院动物房空气层流架上，适应性饲养一周，按随机数字表法随机分为5组，即空白对照组、模型组、西药组(柳氮磺胺吡啶组)、中药组(消痰通腑方组)、中西医结合组(柳氮磺胺吡啶+消痰通腑方组)。

(二)造模及给药方法

空白对照组予自由饮用水；

模型组采用经典aom/dss模型基础上改良的“四步三循环”造模法：aom(12.5mg/kg)腹腔注射(d1)联合dss循环饲喂(dssd1-d7+正常饮水d8-d21为一个循环)反复3个循环，其中dss浓度为3.5％，同时，模型组给予与空白组等量蒸馏水；

中药组给予消痰通腑方26g/(kg.d)浓缩液0.2ml/d；

西药组给予柳氮磺胺吡啶7.8mg/只/天；

中西医结合组同时给予消痰通腑方和柳氮磺胺吡啶。

各组小鼠在6w开始给药，1次/天，连续12周。

(三)标本采集与处理

各组小鼠在实验开始后每周称重。分别于实验的6w、14w、18w每组随机选取6只小鼠，眼球取血，静置2h后离心，取血清，待检测。然后取远端结肠(从肛门上8cm至肛门处)，并且将全结肠黏膜层切开，平铺于平面，用大头针加以固定，放大镜观察其粘膜出现炎症、溃疡、息肉、腺瘤的情况和程度。至18w选择性取材(挑取腺瘤、息肉或溃疡最明显处)，平均分成两部分，其中一部分用0.9％nacl溶液迅速冲洗干净，然后置于体积10倍于标本的甲醛液中固定，待病理、免疫组化检测另外一部分迅速放入ep管中，置入液氮保存，准备进行westernblot和realtime-pcr检测。

(四)观察方法及指标

1.基本状态观察

造模前及造模过程中，观察各组小鼠饮食、饮水、精神、毛发、排便、活动等基本情况；造模开始小鼠每周称重一次，记录小鼠体重变化情况。分别于6、14、18周末每组各随机抽取6只小鼠断颈处死，取远端结肠(从肛门上8cm至肛门处)，并且将全结肠黏膜层切开，平铺于平面，用大头针加以固定，放大镜观察其粘膜出现炎症、溃疡、息肉、腺瘤的情况和程度。同时观察小鼠其他部位状况，如肝、脾及腹腔部位是否有肿瘤性病变。

2.病理学诊断标准

肉眼观察见黏膜充血、水肿，血管纹理紊乱、模糊，半月襞增厚，肠管常呈痉挛状态可视为炎症形成；黏膜面变粗糙，粘膜表面呈现大小均衡、弥漫分布的细颗粒，表面组织变脆，出现自然出血或接触性出血，粘膜腔内有黏液性分泌物，即可视为黏膜糜烂；而后进一步发展，黏膜糜烂同时伴有许多散在分布的白色或黄色小斑，此为隐窝脓肿形成后脓性分泌物附于腺管开口所致的针头样、线形或斑片状溃疡形成。

病理诊断标准依据2000年国际癌症研究机构(iarc)出版的who肿瘤分类《消化系统肿瘤病理学和遗传学》一书，其中对于胃肠道癌前病变和癌的诊断名称、定义、标准作出规定。

3.免疫组化法检测小鼠肠黏膜上皮组织中nf-kb、il-6、stat3蛋白表达含量

实验方法：dab显色，苏木精复染，封片，光镜下观察。细胞核或细胞浆内有棕黄色颗粒为阳性，每张切片在250倍显微镜下随机选定3个视野，采用医学图像定量分析系统进行免疫组化图像中阳性区域面积和阳性比率以及od值的测定，并计算免疫组化指数(ihc)，ihc＝阳性面积×od/总面积。

4.westernblot法检测小鼠肠黏膜上皮组织中nf-kb、il-6、stat3蛋白表达含量

实验方法：取标本100mg，加入冰预冷的细胞裂解液500u了，组织匀浆，采用愤世疾测定蛋白质含量，制备12％分离胶与4％浓缩胶，sds-聚丙烯酰胺不连续凝胶电泳，转印，杂交，碱性磷酸酶显色，并以β-catin内参蛋白作为对照，进行定量分析。

三、实验结果

(一)小鼠基本状态观察

模型组雄性c57bl/6小鼠接受aom腹腔注射2天后，开始逐渐出现懒动、厌食、大便次数增多、软便(不能粘附于肛门的糊状、半成形大便)。注射7天后症状达到高峰：dss第一循环致炎1周后，造模小鼠表现为懒动、厌食、拱背现象加重，大便次数增多；3次循环后，造模小鼠毛色少华、嗜卧扎堆、体质量下降，改为自由饮用普通无菌水后上述外观体征逐渐缓解。

正常对照组c57bl/6小鼠活动如常，反应机敏，毛发有光泽，饮食正常，体质量增长，无懒动、腹泻及便血等异常改变。与模型组比较，中药组、西药组、中西医结合组腹泻、肉眼脓便程度较轻且持续时间较短，动物整体状态较好。

(二)小鼠体质量变化

造模开始前各组小鼠体质量无明显差异(p>0.05)。从6w开始，各组间体质量出现明显差异(p<0.05)，空白组体质量增长较快，西药组、中药组和中西结合组增长较慢，模型组增长最慢。模型组与空白组、中药组、西药组、中西结合组与模型组的体质量均存在显著统计学意义(p<0.01)。具体体重变化见表3及图1。

表3各组小鼠体质量变化(g)

续表3各组小鼠体质量变化(g)

(三)小鼠结直肠腺瘤成瘤率结果

模型组小鼠最早于14w出现结直肠腺瘤33.3％，平均每只小鼠发现结直肠腺瘤1(个)，至18w结直肠发生率达100％，平均每只小鼠发现结直肠腺瘤4.3(个)；西药组小鼠14w，平均每只小鼠发现结直肠腺瘤0.33(个)，至18w，平均每只小鼠发现结直肠腺瘤1.83(个)；中药组小鼠14w平均每只小鼠发现结直肠腺瘤0.5(个)，至18w平均每只小鼠发现结直肠腺瘤2.5(个)；中西医结合组小鼠14w平均每只小鼠发现结直肠腺瘤0.33(个)，至18w平均每只小鼠发现结直肠腺瘤1.5(个)，详见表4。

表4小鼠结直肠腺瘤成瘤率(发现腺瘤组数/腺瘤数)

(四)小鼠肠黏膜免疫组化结果

以细胞核或细胞浆内有棕黄色细颗粒为阳性表达。nf-kb、il-6、stat3、aicd在模型组、中药组、西药组和中西医结合组的阳性表达均增多，表现为染色深且多。

如图2、图3、图4所示，与模型组比较，nf-kb、il-6、stat3、在中药组、西药组、中西医结合组阳性表达减少，表现为染色颜色变浅且少。

本研究显示，nf-kb免疫组化指数在模型组表达升高，与空白组比较，模型组的差异有显著统计学意义(p<0.01)。nf-kb在西药组、中药组、中西医结合组表达逐渐降低，与模型组比较，西药组差异无统计学意义(p>0.05)，中药组和中西医结合组nf-kb免疫组化指数的差异有显著统计学意义(p<0.01)；与西药组比较，中药组和中西医结合组nf-kb免疫组化指数的差异均无统计学意义(p>0.05)；与中西医结合组比较，中药组nf-kb免疫组化指数的差异无统计学意义(p>0.05)，详见表5和图2。

il-6免疫组化指数在模型组表达升高，与空白组比较，模型组的差异有显著统计学意义(p<0.01)。il-6在西药组、中药组、中西医结合组表达均降低，与模型组比较，西药组、中药组和中西医结合组il-6免疫组化指数的差异均无统计学意义(p>0.05)；与西药组比较，中药组il-6免疫组化指数的差异有统计学意义(p<0.05)；与中西医结合组比较，中药组il-6免疫组化指数的差异有统计学意义(p<0.05)，详见表5和图3。

stat3免疫组化指数在模型组表达升高，与空白组比较，模型组stat3免疫组化指数的差异有模型组的差异有显著统计学意义(p<0.01)。stat3在西药组、中药组、中西医结合组stat3免疫组化指数表达均降低，与模型组比较，中药组和中西医结合组stat3免疫组化指数的差异有显著统计学意义(p<0.01)；与西药组比较，中药组和中西医结合组stat3免疫组化指数的差异均有显著统计学意义(p<0.01)；与中西医结合组比较，中药组stat3免疫组化指数的差异有显著统计学意义(p<0.01)，详见表5和图4。

表5各组小鼠nf-kb、il-6和stat3免疫组化指数(ihc值)比较(n＝6，×10^-3)

注：与空白组比较，*p<0.05，**p<0.01；与模型组比较，#p<0.05，##p<0.01；

(五)westernblot法检测小鼠肠黏膜组织nf-kb、il-6、stat3蛋白表达水平

1、6w小鼠肠黏膜组织nf-kb、il-6及stat3蛋白表达

6w，aom/dss造模第二个循环结束。与空白组比较，模型组、西药组、中药组、中西医结合组的nf-kb表达水平均下调、il-6、stat3和aicd的表达水平均上调；与模型组比较，西药组、中药组、中西医结合组的nf-kb、il-6和stat3表达变化组间差异不明显(见图5)。

2、14w小鼠肠黏膜组织nf-kb、il-6、stat3、aicd蛋白表达

14w，aom/dss造模第三循环结束后一个月。与空白组比较，模型组、西药组、中药组和中西医结合组nf-kb、il-6、stat3表达水平均上调；与模型组比较，西药组和中西医结合组nf-kb和il-6表达水平上调，stat3表达水平下调；与模型组比较，中药组nf-kb表达水平上调，il-6和stat3表达水平下调；与西药组比较，中药组在nf-kb、il-6表达水平下调，在stat3表达水平上调；与西药组比较，中西医结合组在nf-kb表达水平下调，在il-6、stat3表达水平均上调；与中药组比较，中西医结合组在nf-kb、il-6、stat3表达水平均上调(见图6)。

3、18w小鼠肠黏膜组织nf-kb、il-6、stat3蛋白表达

18w，aom/dss造模第三循环结束后二个月。与空白组比较，模型组nf-kb、il-6表达水平均上调，但stat3表达水平表达下调；与模型组比较，西药组、中药组和中西医结合组nf-kb、stat3表达水平上调，il-6表达水平下调；与西药组比较，中药组和中西医结合组nf-kb表达水平上调，il-6、stat3表达水平下调；与中药组比较，中西医结合组nf-kb、il-6和stat3表达水平差异不明显(见图7)。

由此可知，相对于西药组，中药组小鼠体内nf-kb、il-6、stat3的表达水平更低，说明本发明的中药组合物对结直肠癌前病变具有比西药更好的疗效，因此，本发明中药物组合物对结直肠癌前病变患者具有一定的治疗或预防作用。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。