本发明涉及药品，具体涉及一种治疗桥本氏甲状腺炎的药物组合物及其制备方法，属于药品
技术领域：
。技术背景桥本氏甲状腺炎是一种自身免疫性疾病。近几年本病的发病率呈逐渐上升的趋势，约占甲状腺疾病的7.3%-20.5%。由于本病患者甲状腺的组织学特征表现为弥漫性淋巴细胞浸润，也称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎。其临床表现为甲状腺肿大，部分患者伴见甲状腺功能异常，尤以原发性甲减多见。在治疗上，西医目前主要采取甲状腺激素替代疗法，甲状腺激素替代治疗是终身的，一旦中断，甲减会在一定时间后重现，甚至加重。桥本氏甲状腺炎属于祖国医学“瘿病”范畴，中药有调节免疫功效，但是单用中药改善甲减症状的效果并不理想，所以要配合西药改善患者甲状腺素分泌不足的情况，共同增进疗效。中西医结合治疗该病，弥补了单纯西医治疗仅控制症状，无法治疗疾病的缺陷，是目前较安全、疗效显著的方法，实用性强。技术实现要素：本发明的目的是为了提供一种治疗桥本氏甲状腺炎的药物组合物及其制备方法，针对桥本氏甲状腺炎病因进行治疗，功能缓解与免疫缓解同步改善，长期效果好，对于治疗本病有突出的优势。本发明的目的通过以下技术方案实现：一种治疗桥本氏甲状腺炎的药物组合物及其制备方法，其特征在于由下列重量份的原料药制成：制附子6-12份，鲜铁皮石斛10-50份，肉苁蓉6-30份，枸杞子6-30份，黄精3-24份，山药6-30份，干姜3-24份，连翘3-24份，陈皮3-24份，茯苓3-24份，水蛭（冻干）3-24份，甘草6-30份。本发明所述的一种治疗桥本氏甲状腺炎的药物组合物及其制备方法，其特征在于制备方法是制附子，鲜铁皮石斛，肉苁蓉，枸杞子，黄精，山药，干姜，连翘，陈皮，茯苓，冻干水蛭，甘草加水煎煮两次，每次40-60分钟，精制浓缩，得干膏粉碎，制成制剂。以上各组份中，重量是以生药计算的，在本发明中，如重量以克为单位，该组成为成人一天的服用剂量。以上各组成是按重量份作为配比的，在生产时可以按照相应的比例增大或减少，如大生产规模生产可以以千克或以吨为单位，重量可以增大或减少，但各组分之间的生药重量配比比例不变，成人一天的服用剂量不变。本发明药物组合物可以采用中药制剂常规方法制成任何可药用的常规制剂，例如可将提取后粉碎混匀的半成品制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂。本发明治疗桥本氏甲状腺炎的药物组合物，功能补益脾肾，祛瘀化痰。桥本氏甲状腺炎属于中医“瘿病”范畴，发展至甲减阶段，辩证属脾肾亏虚较为多见，夹杂痰、瘀等致病因素。故以制附子，鲜铁皮石斛、肉苁蓉、黄精为君药，补肾填精益髓；以山药、枸杞子、干姜为臣药，助君药补益脾肾；以连翘、水蛭化瘀散结，以陈皮、茯苓健脾化痰，共为佐药，以甘草为使药；诸药合用，标本兼治，共奏补益脾肾，祛瘀化痰之效。本发明根据导致桥本氏甲状腺炎的病因而制成，功能缓解与免疫缓解同步改善，长期效果好，对于治疗本病有突出的优势。本发明治疗桥本氏甲状腺炎，经长期临床应用证明疗效确切，安全性良好。先按照以下方法制备本发明制剂：颗粒1：处方：制附子9kg，鲜铁皮石斛24kg，肉苁蓉12kg，枸杞子12kg，黄精12kg，山药12kg，干姜6kg，连翘6kg，陈皮9kg，茯苓9kg，水蛭（冻干）6kg，甘草6kg。将制附子，鲜铁皮石斛，肉苁蓉，枸杞子，黄精，山药，干姜，连翘，陈皮，茯苓，冻干水蛭，甘草加水煎煮两次，第一次加10倍量水，煎煮40分钟，第二次加8倍量水，煎煮40分钟，合并两次药液，滤过，取滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15（60℃），加入乙醇使含醇量达到70%，沉淀，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇，得醇沉液；将醇沉液浓缩，干燥，粉碎，加入适量糊精，以乙醇液作为粘合剂制粒，干燥，制成颗粒剂24kg。颗粒2：处方：制附子9kg，铁皮石斛（鲜铁皮石斛24kg加工至干燥），肉苁蓉12kg，枸杞子12kg，黄精12kg，山药12kg，干姜6kg，连翘6kg，陈皮9kg，茯苓9kg，水蛭6kg，甘草6kg。将制附子，铁皮石斛，肉苁蓉，枸杞子，黄精，山药，干姜，连翘，陈皮，茯苓，水蛭，甘草加水煎煮两次，第一次加10倍量水，煎煮40分钟，第二次加8倍量水，煎煮40分钟，合并两次药液，滤过，取滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15（60℃），加入乙醇使含醇量达到70%，沉淀，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇，得醇沉液；将醇沉液浓缩，干燥，粉碎，加入适量糊精，以乙醇液作为粘合剂制粒，干燥，制成颗粒剂24kg。试验例一、本发明的药物组合物制备的颗粒剂治疗桥本氏甲状腺炎的临床试验：1、一般资料全部病例均选自住院病人，共观察60例，随机分为试验组1和试验组2，各30例。试验组1：男性8例，女性22例，年龄42.31±10.65岁，病程3.24±1.89年；试验组2：男性7例，女性23例，年龄41.47±11.02岁，病程3.65±2.01年；两组患者性别、年龄、病程等资料经统计学分析，差异均无统计学意义（p>0.05），具有可比性。2、治疗方案试验组1：颗粒1，每日24g，分3次服用，早中晚各一次；优甲乐（左甲状腺素钠片，每片50μg）口服，第1月，1次50μg，每日1次，第2月减量至1次25μg，每日1次，第3月停服；试验组2：颗粒2，每日24g，分3次服用，早中晚各一次；优甲乐（左甲状腺素钠片，每片50μg）口服，第1月，1次50μg，每日1次，第2月减量至1次25μg，每日1次，第3月停服；疗程：3个月。3、诊断标准：3.1西医诊断标准桥本氏甲状腺炎的诊断标准：本研究选用森田陆标准(日本厚生省标准):①弥漫而坚硬的甲状腺肿大；②血清抗甲状腺自身抗体阳性；③具有桥本甲状腺炎的病理组织学所见。3项具备可明确诊断，具备①、②或①、③也可确诊。桥本甲状腺炎并甲状腺功能减退的诊断标准参照《实用内科学》中的相关内容，结合临床规定如下：符合桥本甲状腺炎的诊断标准；有甲状腺功能减退症的临床症状和体征如疲乏无力，畏寒怕冷，颜面或四肢浮肿，皮肤干燥，反应迟钝，健忘，可伴有女子月经失调等；符合甲状腺功能减退症的实验室诊断:血清甲状腺激素(ft3、ft4)浓度低下，促甲状腺激素(tsh)浓度升高。3.2中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》制定。4、疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定如下：显效：症状明显缓解或消失，甲状腺体积缩小，质地变软，结节变软变小或消失，甲状腺功能ft3、ft4、tsh恢复正常，抗甲状腺过氧化物酶抗体明显降低，停服优甲乐未复发；有效：症状明显缓解，甲状腺体积缩小，质地变软，结节变软，甲状腺功能ft3、ft4、tsh、抗甲状腺过氧化物酶抗体明显改善，停服优甲乐未复发；无效：未达到以上标准者。5、结果：甲功检查对比结果如下：时间ft3ft4tshtpoab治疗前2.90±1.366.64±4.7487.47±42.51437.07±410.09颗粒1治疗后4.80±1.0113.06±3.0110.51±21.8573.019±133.98颗粒2治疗后4.19±1.0610.65±4.1615.71±30.23186.62±285.75服用颗粒1治疗桥本甲状腺炎并甲状腺功能减退的病例，治疗前后患者症状体征、甲状腺功能（ft3、ft4、tsh）、抗甲状腺过氧化物酶抗体明显改善（p<0.01），有效率96.55%；服用颗粒2治疗桥本甲状腺炎并甲状腺功能减退的病例，治疗前后患者症状体征、甲状腺功能（ft3、ft4、tsh）、抗甲状腺过氧化物酶抗体明显改善（p<0.01），有效率84.23%，颗粒1效果优于颗粒2.临床试验中未观察到与药物相关的不良反应。结果表明：本发明颗粒对于桥本氏甲状腺炎具有治疗作用，并且能显著改善免疫指标，颗粒1效果好于颗粒2，且本发明制剂安全性良好，说明本发明制剂治疗桥本氏甲状腺炎安全有效。试验例二、本发明的药物组合物制备的颗粒剂治疗桥本氏甲状腺炎的药效学试验：（1）本发明颗粒1治疗桥本氏病药效学试验结果（icr小鼠部分）造模情况：经过甲状腺球蛋白免疫注射、poly(i:c)造模，小鼠发生如下变化：血清出现甲状腺球蛋白抗体；淋巴细胞增殖有改变；甲状腺病理学检测发现腺体包膜不完整，可见包膜有脱落、中断和炎性细胞浸润，有的包膜增厚，常见甲状腺滤泡大小不一，染色深浅不均，有的腔体内腺液消失、腺泡萎缩、腺细胞坏死、有的滤泡消失区域残存有血管等间质组织。上述检测结果表明本实验采用甲状腺球蛋白免疫动物、辅以poly(i:c)制作的甲状腺损伤模型是成功的。阳性对照：选择糖皮质激素适当抑制免疫反应作为阳性药物对照。疗效模型结果提示，与模型对照组比较，动物甲状腺球蛋白抗体水平发生了逆转，淋巴细胞增殖试验改变也有统计学意义，病理学检查发现病理损伤较模型组损伤减轻，提示糖皮质激素在治疗免疫性甲状腺炎中具有一定治疗作用，表明实验所选阳性对照药物合理。疗效模型组：将本发明颗粒1分为大、中、小剂量组，与本发明颗粒2组，经过治疗，四个剂量组均发生了不同程度的甲状腺球蛋白抗体水平的逆转。经病理学检测结果分析，本发明颗粒1中剂量组效果最为突出，且颗粒1组均好于颗粒2组。结论：本发明颗粒1对免疫性甲状腺炎具有显著的治疗作用，中剂量疗效最佳，效果好于本发明颗粒2。（2）本发明颗粒治疗髙碘桥本氏病疗效模型试验结果(sd大鼠部分)造模情况:实验采用高碘饮水和注射免疫猪甲状腺球蛋白的方法，制作了甲状腺损伤模型。检测发现模型动物甲状腺球蛋白抗体升高，甲状腺t3、t4升高，且甲状腺组织病理学发生改变，比如：腺体包膜不完整或过渡增厚，滤泡大小、形态、排列不规整，滤泡常见过渡深染或膨胀，可见滤泡破坏、严重者成片消失，消失灶内科见残存血管等间质组织。常见空泡现象，腺细胞坏死、脱落至滤泡、滤泡外，常见炎性细胞浸润，同时炎性细胞浸润。上述检测结果表明本实验采用甲状腺球蛋白免疫动物、辅以高点饮水方法制作的甲状腺损伤模型是成功的。阳性对照：选择糖皮质激素适当抑制免疫反应作为阳性药物对照。疗效模型结果提示，与模型对照组比较，甲状腺素t3、t4出现降低，同时组织学检测也发现该组动物的甲状腺组织病理损伤程度较模型组减轻，提示糖皮质激素在治疗免疫性甲状腺炎中具有一定治疗作用。表明实验所选阳性对照药物合理。疗效模型组：将本发明颗粒1分为大、中、小剂量组，与本发明颗粒2组，经过2个月的治疗，四个剂量组均发生了不同程度的抗体水平和t3、t4的逆转，组织病理损害减轻。其中颗粒1中剂量组动物病理损伤明显减轻，表现为滤泡大小、形态排列以多数均匀，染色基本均匀，少见深染滤泡，少见过渡膨胀、萎缩或形态不规则，偶见滤泡破坏。本发明颗粒1中剂量组效果最为突出，且颗粒1组均好于颗粒2组。结论：本发明颗粒1对免疫性甲状腺炎具有治疗作用，中剂量疗效最佳，效果好于本发明颗粒2。具体实施方式以下实施例重量是一人一日处方量的1000倍制附子6-12份，鲜铁皮石斛10-50份，肉苁蓉6-30份，枸杞子6-30份，黄精3-24份，山药6-30份，干姜3-24份，连翘3-24份，陈皮3-24份，茯苓3-24份，水蛭（冻干）3-24份，甘草6-30份。实施例1：本发明药物颗粒剂的制备按重量称取下列原料药制附子9kg，鲜铁皮石斛24kg，肉苁蓉12kg，枸杞子12kg，黄精12kg，山药12kg，干姜6kg，连翘6kg，陈皮9kg，茯苓9kg，水蛭（冻干）6kg，甘草6kg。将制附子，鲜铁皮石斛，肉苁蓉，枸杞子，黄精，山药，干姜，连翘，陈皮，茯苓，冻干水蛭，甘草加水煎煮两次，第一次加10倍量水，煎煮40分钟，第二次加8倍量水，煎煮40分钟，合并两次药液，滤过，取滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15（60℃），加入乙醇使含醇量达到70%，沉淀，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇，得醇沉液；将醇沉液浓缩，干燥，粉碎，加入适量糊精，以乙醇液作为粘合剂制粒，干燥，制成颗粒剂24kg。实施例2：本发明药物胶囊剂的制备按重量称取下列原料药制附子6kg，鲜铁皮石斛30kg，肉苁蓉6kg，枸杞子30kg，黄精24kg，山药6kg，干姜24kg，连翘12kg，陈皮12kg，茯苓12kg，水蛭（冻干）24kg，甘草15kg。将制附子，鲜铁皮石斛，肉苁蓉，枸杞子，黄精，山药，干姜，连翘，陈皮，茯苓，冻干水蛭，甘草加水煎煮两次，第一次加12倍量水，煎煮40分钟，第二次加10倍量水，煎煮60分钟，合并两次药液，滤过，取滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15（60℃），加入乙醇使含醇量达到70%，沉淀，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇，得醇沉液；将醇沉液浓缩，干燥，粉碎，加入适量糊精，以乙醇液作为粘合剂制粒，干燥，制成胶囊剂2.4万粒。实施例3：本发明药物片剂的制备按重量称取下列原料药制附子12kg，鲜铁皮石斛10kg，肉苁蓉30kg，枸杞子6kg，黄精3kg，山药30kg，干姜3kg，连翘3kg，陈皮3kg，茯苓3kg，水蛭（冻干）3kg，甘草30kg。将制附子，鲜铁皮石斛，肉苁蓉，枸杞子，黄精，山药，干姜，连翘，陈皮，茯苓，冻干水蛭，甘草加水煎煮两次，第一次加8倍量水，煎煮60分钟，第二次加8倍量水，煎煮40分钟，合并两次药液，滤过，取滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15（60℃），加入乙醇使含醇量达到70%，沉淀，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇，得醇沉液；将醇沉液浓缩，干燥，粉碎，加入适量糊精，以乙醇液作为粘合剂制粒，干燥，制成片剂2.4万片。实施例4：本发明药物丸剂的制备按重量称取下列原料药制附子6kg，鲜铁皮石斛50kg，肉苁蓉6kg，枸杞子15kg，黄精15kg，山药30kg，干姜12kg，连翘24kg，陈皮24kg，茯苓24kg，水蛭（冻干）12kg，甘草9kg。将制附子，鲜铁皮石斛，肉苁蓉，枸杞子，黄精，山药，干姜，连翘，陈皮，茯苓，冻干水蛭，甘草加水煎煮两次，第一次加10倍量水，煎煮50分钟，第二次加8倍量水，煎煮50分钟，合并两次药液，滤过，取滤液，浓缩至相对密度1.10～1.15（60℃），加入乙醇使含醇量达到70%，沉淀，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇，得醇沉液；将醇沉液浓缩，干燥，粉碎，制成丸剂24kg。当前第1页12