本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法。
背景技术：
蛋白琥珀酸铁是一种大分子蛋白络合铁，其分子量达5000kd，结构式如下：以蛋白琥珀酸铁为原料制得的蛋白琥珀酸铁口服溶液，是意大泛马克大药厂80年代研制的产品，1987年在意大利上市，并在全球20多个国家包括西班牙、葡萄牙、希腊、阿根廷、韩国等陆续上市销售，于2009年获准进入中国，适应症为绝对和相对缺铁性贫血的治疗，由于铁摄入量不足或吸收障碍、急性或慢性失血以及各种年龄患者的感染所引起的隐形或显性缺铁性贫血的治疗，妊娠与哺乳期贫血的治疗，广受广大消费者和医药界人士好评。缺铁性贫血主要是由血液损失或铁吸收不足所致，包括妇女性月经过多、消化系统溃疡、痔疮等慢性失血性贫血，营养不良、妊娠、儿童生长期缺铁等。缺铁性贫血是妇女儿童常见疾病之一，机体缺铁，对孕妇和胎儿生命安全、儿童身体和智力发育等都有很大的影响。中国公开专利cn201510936493.4公开了一种蛋白琥珀酸铁口服溶液的制备方法，该方法将适量氢氧化钠、增溶剂和蛋白琥珀酸铁加入70％纯化水中，制备蛋白琥珀酸铁口服溶液，游离铁重量不超过总含量的0.1％，其还报道了中国公开专利cn201410853556.6公开了一种蛋白琥珀酸铁口服溶液的制备方法，在蛋白琥珀酸铁溶解过程中保持ph值10.5～12.0，溶解之后再以苹果酸或枸橼酸调节ph值至7.0～7.5，该制备方法会使制得的口服溶液游离铁超标的风险大大增加，可能导致产品不合格。中国授权专利cn201210143054.4公开了一种蛋白琥珀酸铁增溶方法及其口服溶液制剂，其中提到了该方法显著提高了蛋白琥珀酸铁的水中溶解度，游离铁含量小于0.1％；中国授权专利cn201210358522.x公开了一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法，其实施例中提到质量标准项目游离铁限度为0.1％。中国公开专利cn201410623635.7公开了一种蛋白琥珀酸铁口服溶液的制备方法，其中也提到了游离铁的控制，其在恒湿75％恒温40℃加速条件下试验6个月，游离铁得到有效控制。无机金属游离铁被人体摄入后，进入小肠被吸收，然而小肠对正电荷的金属离子由一定的排斥作用，导致部分金属离子不易被吸收，同时刺激胃肠，引起腹泻等胃肠道反应。蛋白琥珀酸铁口服溶液受制备方法、存储时间和存储环境等因素的影响，游离铁会有所增加，直接导致络合铁的含量下降，引起活性成分含量下降。游离铁的产生依据蛋白琥珀酸铁的结构不难发现，络合的铁络合不稳定失去点位，就会游离成金属铁离子。因此，控制游离铁的产生尤为重要，而蛋白琥珀酸铁口服溶液在使用包材包装后，储藏会受时间、环境等因素影响，研究发现，蛋白琥珀酸铁溶液与胶瓶、低硼硅玻璃管制口服溶液瓶、钠钙玻璃管制口服液瓶在高温放置条件下，游离铁含量较初始明显增加，存在相容性差的问题，尤其与低硼硅玻璃管制口服溶液瓶、钠钙玻璃管制口服液瓶的表现更为明显。另外，蛋白琥珀酸铁口服溶液具有微生物生长所需的各种条件，水、营养物质、金属离子等，而微生物的危害是显而易见的，因此蛋白琥珀酸铁口服溶液在微生物控制方面有较高要求，除了加入抑菌剂外，灭菌方法也尤为重要。比较常用的灭菌方法有高温终端灭菌，但胶瓶包材不适合该方法。技术实现要素：为了解决上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种蛋白琥珀酸铁口服溶液及其制备方法，该口服溶液口感好，溶解性和稳定性良好。该口服溶液的制备方法简单，操作方便。实现本发明上述目的所采用的技术方案为：一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，每1500ml所述口服溶液中含蛋白琥珀酸铁60-130g、甘油40-240g。进一步，每1500ml所述口服溶液中还含有140g稳定剂、6g防腐剂、0-6g香精矫味剂、0-1.5g甜味矫味剂和ph调节剂，余量为纯化水。进一步，所述的稳定剂为山梨醇。进一步，所述的防腐剂为羟苯甲酯钠和羟苯丙酯钠其中的一种，或者两种的组合。进一步，所述的香精矫味剂为水蜜桃香精。进一步，所述的甜味矫味剂为三氯蔗糖。进一步，所述的ph调节剂为4mol/l氢氧化钠溶液。进一步，所述的蛋白琥珀酸铁原料的粒径为100-300目。一种蛋白琥珀酸铁口服溶液的制备方法，包括如下步骤：1、将蛋白琥珀酸铁加入到占所制备蛋白琥珀酸铁口服溶液体积50-70％的纯化水中，加入甘油，在55-65℃下搅拌，边搅拌边加入ph调节剂，控制ph值为6.0-6.2，继续搅拌至蛋白琥珀酸铁完全溶解，再依次加入稳定剂、防腐剂、香精矫味剂和甜味矫味剂，搅拌溶解，用ph调节剂调节ph值至7.0-7.5，加入纯化水定容，搅拌均匀；2、将步骤9.1所得的溶液过滤，将滤液定量灌装后灭菌，或将滤液先灭菌再定量灌装，得到所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液。进一步，灭菌温度为100℃，灭菌时间为30min。与现有技术相比，本发明的有益效果和优点在于：1、该口服溶液气香味甜，口感和气味好，溶解性良好，质量长期稳定。2、该口服溶液采用甘油作为增溶剂，有效避免了产品与包材的相容性问题，包材的选择不限制于胶瓶、低硼硅玻璃管制口服溶液瓶、钠钙玻璃管制口服液瓶等，由于胶瓶不适用高温终端灭菌，选用玻璃瓶作为包材，可采用常规的终端灭菌方式，不必在中间体过程进行灭菌或其他方式控制微生物，降低了生产成本和质量风险。由此可见，本发明降低了蛋白琥珀酸铁口服溶液的包材和灭菌要求，不仅提高了质量品质，而且降低了生产成本，提高了经济效益。3、本发明用甘油替代丙二醇作为增溶剂，起到了本领域人员预料不到的技术效果。具体实施方式下面结合各具体实施例对本发明进行详细说明。下面实施例及对比例中所提到的胶瓶均为蛋白琥珀酸铁口服溶液市售药菲普利所使用的包材胶瓶。实施例1一种蛋白琥珀酸铁口服溶液，每1500ml所述口服溶液由以下配方的原料制备而成：按照上述原料配方制备1500ml蛋白琥珀酸铁口服溶液的方法，其步骤是：1、将蛋白琥珀酸铁(80目)加入900ml纯化水中，接着加入甘油，在55-65℃下搅拌，边搅拌边加入4mol/l氢氧化钠溶液，控制ph值为6.0-6.2(热测)，继续搅拌至蛋白琥珀酸铁完全溶解，再依次加入山梨醇、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠、三氯蔗糖和水蜜桃香精，搅拌溶解，用4mol/l氢氧化钠溶液调节ph值至7.0-7.5(热测)，加入纯化水至1500ml，搅拌均匀；2、将步骤1所得的溶液用5μm微孔滤膜过滤，定量灌装于低硼硅玻璃管制口服溶液瓶中，在100℃下灭菌30min，得到所述的蛋白琥珀酸铁口服溶液。实施例2-3实施例2-3与实施例1唯一不同的是原料蛋白琥珀酸铁的目数不同，实施例2中蛋白琥珀酸铁的粒度为100目，实施例3中蛋白琥珀酸铁的粒度为150目。对实施例1-3制备的蛋白琥珀酸铁口服溶液进行质量考察，考察结果如表1所示：表1蛋白琥珀酸铁口服溶液的各项指标考察结果其中，“铁含量”指口服溶液中铁元素的实测量与标示量之比，下面不重复解释。由表1可知，实施例1中铁含量略低，由此可见，蛋白琥珀酸铁需经粉碎，粒度控制在不小于100目。实施例4-7实施例4-7各自制备的1500ml蛋白琥珀酸铁口服溶液的原料、制备方法和实施例2相同，但一些原料添加的质量有所不同，具体见表2：表2原料实施例4实施例5实施例6实施例7蛋白琥珀酸铁(g)80.0(100目)80.0(100目)63.6(100目)127.2(100目)山梨醇(g)140.0140.0140.0140.0甘油(g)40.0240.0100.0100.0羟苯甲酯钠(g)4.504.504.504.50羟苯丙酯钠(g)1.501.501.501.50水蜜桃香精(g)/6.006.006.00三氯蔗糖(g)/1.501.501.50氢氧化钠溶液(4mol/l)适量适量适量适量纯化水(ml)余量余量余量余量实施例8本实施例的蛋白琥珀酸铁口服溶液的原料的添加量与实施例2相同，不同之处在于灌装前先在100℃下灭菌30min后再定量灌装于胶瓶中。实施例9本实施例的蛋白琥珀酸铁口服溶液的原料的添加量、制备方法与实施例2相同，不同之处仅在于定量灌装于钠钙玻璃管制口服液瓶中。对比例1-6对比例1-3的蛋白琥珀酸铁口服溶液为市售药菲普利进口注册标准jx20000298中收载了其处方组成，其中使用了丙二醇作为增溶剂，采用胶瓶进行包装。对比例4-6的蛋白琥珀酸铁口服溶液为市售药济琥平中国授权专利cn201210358522.x公开了其配方和制备方法，也是使用丙二醇作为增溶剂，该口服溶液由其专利权人济川药业集团有限公司上市销售，采用钠钙玻璃管制口服液瓶进行包装。为将本发明的蛋白琥珀酸铁口服溶液与市售药菲普利和市售药济琥平进行对比，本申请的发明人按照市售药菲普利和市售药济琥平的配方自制，采用其他包材进行包装，具体见表3：表3对比例7-9对比例7-9的蛋白琥珀酸铁口服溶液与实施例2不同之处在于：①使用了不同的增溶剂，对比例7-9使用丙二醇作为增溶剂；②对比例7在灌装前先在100℃下灭菌30min再使用胶瓶进行包装，对比例8使用钠钙玻璃管制口服液瓶进行包装。对比例7-9的蛋白琥珀酸铁口服溶液的原料配方如表4所示：表4试验一、本发明的蛋白琥珀酸铁口服溶液的稳定性研究依据中国药典2015版稳定性试验指导原则要求，考察市售药菲普利三种包装材料、市售药济琥平三种包装材料、自制对比例7-9及实施例2、4、5、6、7的蛋白琥珀酸铁口服溶液的稳定性。试验条件如表5所示：表5试验结果如下：1、胶瓶包装：1.1、影响因素试验，结果如表6所示：表6*标示为棕色略粘稠澄清液体，气香，味甜。1.2、加速试验，结果如表7所示：表7*标示为棕色略粘稠澄清液体，气香，味甜。1.3、长期试验，结果如表8所示：表8*标示为棕色略粘稠澄清液体，气香，味甜。2、钠钙玻璃管制口服液瓶包装：2.1、影响因素试验，结果如表9所示：表9*标示为棕色略粘稠澄清液体，气香，味甜。2.2、加速试验，结果如表10所示：表10*标示为棕色略粘稠澄清液体，气香，味甜。2.3、长期试验，结果如表11所示：表11*标示为棕色略粘稠澄清液体，气香，味甜。3、低硼硅玻璃管制口服溶液瓶包装：3.1、影响因素试验，结果如表12-13所示：表12*标示为棕色略粘稠澄清液体，气香，味甜。表132.2、加速试验，结果如表14所示：表14*标示为棕色略粘稠澄清液体，气香，味甜。2.3、长期试验，结果如表15所示：表15*标示为棕色略粘稠澄清液体，气香，味甜。上述试验结果表明，在光照高温、加速试验和长期试验条件下，含有增溶剂丙二醇的蛋白琥珀酸铁口服溶液中游离铁增加明显，而本发明的含有增溶剂甘油的蛋白琥珀酸铁口服溶液能得到有效控制。而且，本发明的含有增溶剂甘油的蛋白琥珀酸铁口服溶液经钠钙玻璃管制口服液瓶和低硼硅玻璃管制口服溶液瓶包装，控制游离铁的含量明显优于含丙二醇的蛋白琥珀酸铁口服溶液；经胶瓶包装，控制游离铁的含量也是略优于含丙二醇的蛋白琥珀酸铁口服溶液。由此可见，本发明的蛋白琥珀酸铁溶液能够有效避免该产品与包材的相容性问题，使得蛋白琥珀酸铁口服溶液在包材稳定性考察中，游离铁的限度得到了保证，包材的选择不限制于胶瓶、低硼硅玻璃管制口服溶液瓶、钠钙玻璃管制口服液瓶等。其次，胶瓶不适用高温终端灭菌，选用玻璃瓶作为包材，可采用常规的终端灭菌方式，不必在中间体过程进行灭菌或其他方式控制微生物，降低了生产成本和质量风险。当前第1页12