本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂及其制备方法与应用。
背景技术：
小儿外感发热相当于西医的上呼吸道感染、流行性感冒范畴，发病率占儿科疾病首位。其病原体以病毒为主，可占原发上呼吸道感染的90％以上。病毒是病原微生物中最小的一种，其核心是核糖核酸(rna)或脱氧核糖核酸(dna)，外壳是蛋白质，不具有细胞结构，多数缺乏酶系统，不能独立自营生活，必须依靠宿主的酶系统，整合于宿主细胞才能使其繁殖(复制)。因此，抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂,不能直接杀灭病毒和破坏病毒体,否则也会损伤宿主细胞。所以目前抗病毒的西药疗效不能得到肯定，且有较大的副作用。目前国际上对于上呼吸道感染的治疗，以休息、对症处理和预防并发症为主，发热超过38.5℃主张给予解热镇痛药，但因病毒未得到有效控制，体温大多在数小时后会重复升高，给患儿造成极大的不适，甚或诱发惊厥的发生。
祖国医学对辨证治疗小儿外感发热有着系统的理论研究和丰富的临床经验，注重强调个体与证型的差异，因地、因时、因人辨证施治，疗效确切，而且中药价格低廉、毒副作用小。但因病儿年幼，中药汤剂口感较差难于喂服，吐药拒药现象时有发生。也有很多中成药问世，包括口服及注射剂型，如双黄连口服液及针剂、小儿柴桂退热口服液等，但其不能充分体现辨证论治的思想，千人一方，临床疗效明显逊于传统中药饮片。以上种种，严重阻碍了中医药在临床的推广应用。中医外治方法解决了小儿吃药怕苦、打针怕疼的难题，且疗效确切，受到医务人员及家长的推崇。临床上常用的中医外治法有药物贴敷、推拿捏脊、灌肠、针灸等，近年来，中药直肠滴注、乙状结肠滴注作为一种新型给药途径日渐盛行。
乙状结肠给药是将药物通过肛门注入乙状结肠而起治疗作用。传统经肛门给药都是采用保留灌肠方式，大多是一种随意操作，没有规范性要求，一般是注入直肠就算完成，因药物量小或保留时间短，故一般仅局限于治疗肛肠疾患，或盆腔及下腹部疾患。乙状结肠滴注法是由保留灌肠法、直肠滴注法发展而来，可控制药液滴入速度，给药速度慢，不至于很快在肠道蓄积过多，产生便意而排出，且对肛门、直肠的刺激较保留灌肠法小得多。中药直肠点滴给药能使药液均匀散布在直肠粘膜表而，溶解于分泌物中，然后充分吸收，大部分通过直肠中、下静脉和肛管静脉进入大循环，避免了肝脏的首过效应，另外直肠给药比口服吸收快，与静脉给药相似，同时亦避免了小儿口服药困难和经口服的药物受上消化道酶解和酸解的影响，提高了药物的生物利用度。因此针对直肠滴注给药进行的临床研究和实验研究亦比较多，但随着研究的不断深入，已暴露出许多不足之处，如直肠给药便意较明显，且对药液的温度、给药速度比较敏感，多令病儿不适，降低了病儿的依从性；直肠段较短，药液易渗出，点滴管亦易滑出，增加了操作难度，为此病儿及其家属多觉厌烦；直肠空间小，给药量和给药速度不易掌握等。乙状结肠是结肠与直肠的交会处，兼备了直肠和结肠两者生理功能特点，其ph条件温和，代谢酶少，可提高药物的稳定性；其容量大，对药量、给药的速度、温度要求较低，药物在结肠比在直肠中运转时间长，可增加药物的吸收，提高药物的生物利用度；其部位较深能克服药液易于渗出、滴注器易于滑出以及患儿便意感强等缺点。另外，外感发热病在肺卫，“肺与大肠相表里”，采用中药乙状结肠滴注可使药力循经上达肺卫而奏祛邪退热之功，达到“内病外治”的目的。这也是中医“上病下取”、“六腑以通为用”在儿科治疗中的具体体现。
祖国医学认为小儿外感发热主要是感受风邪所致，有风寒、风热之分。因小儿是“少阳之体”，感邪之后易于化热，故临床上风热证型最为常见。“小儿脾常不足”，感受外邪，往往影响运化功能，稍有饮食不节，每致乳食停滞不化，阻滞中焦，出现脘腹胀满、不思饮食等外感挟滞症候。小儿的“少阳之体”，一方面感邪之后易于化热，另一方面传变迅速，易于入里，致使小儿外感发热时往往表征未解，里症又现，就诊时大多太阳、阳明、少阳三症并见。三阳清解液是依据仲景《伤寒论》六经辨证理论，在《伤寒六书》柴葛解肌汤、《伤寒杂病论》的大柴胡汤、白虎汤基础上衍化而来。其中葛根辛凉解表入太阳；柴胡轻清升散，黄芩清泻相火，和解少阳；石膏甘寒清解阳明气分热邪，大黄泻热通便荡涤阳明腑热，栀子苦寒，能清三焦湿热。全方共奏辛凉解表、和解少阳、清泻阳明之效。且据现代研究，柴胡、黄芩、栀子、大黄均有抑制病毒、细菌及解热、抗炎作用，葛根、石膏均有很好的解热作用。最妙在方中加入莪术，其意有四：一用其活血化瘀之功，增进药物的吸收；二用其消积行气之能，增强患儿的食欲；三取其苦温辛散之性，反佐上药过于寒凉之弊；四取其挥发油抑制病毒、细菌及增强免疫之效，从而全面提高药物疗效。
目前使用三阳清解煎剂乙状结肠滴注治疗小儿外感发热最佳适应症、最佳药物配伍、滴肠管进入的最佳深度、药液的最佳温度及最佳滴注速度等方面经验成熟，但对于药液的渗透压及ph值等对人体的影响等方面还没有很成熟的经验。
技术实现要素：
为克服现有技术不足，本发明提供一种治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂及其制备方法与应用。
本发明技术方案如下：
一种治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂，由包括以下重量份的中料原料制成：葛根4-8份、柴胡4-8份、黄芩8-12份、石膏12-18份、大黄2-4份、栀子4-8份、莪术4-8份、山腊梅叶8-12份、佛手8-12份、蝉蜕4-6份、甘草2-4份。
优选地，所述治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂，由包括以下重量份的中料原料制成：葛根5.5-6.5份、柴胡5.5-6.5份、黄芩9-11份、石膏13.5-16.5份、大黄2.5-3.5份、栀子5.5-6.5份、莪术5.5-6.5份、山腊梅叶9-11份、佛手9-11份、蝉蜕4.5-5.5份、甘草2.5-3.5份。
较佳地，所述治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂，由包括以下重量份的中料原料制成：葛根6份、柴胡6份、黄芩10份、石膏15份、大黄3份、栀子6份、莪术6份、山腊梅叶10份、佛手10份、蝉蜕5份、甘草3份。
进一步地，每ml制剂中含生药原料0.06-0.1g，优选每ml制剂中含生药原料0.08g。
本发明治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂功能：辛凉解表、和解少阳、清泻阳明、消食化痰；主治：小儿外感发热，症见发热重、恶寒轻或日晡潮热或寒热往来、有汗、流浊涕、咳吐黄痰、咽红肿、口干而渴、脘腹胀满、不思乳食、手足心热、口气秽浊或有呕吐、腹痛、大便秘结或泄泻较臭、舌质红、苔黄厚腻、脉滑数或指纹紫滞。用法：水煎乙状结肠滴注。
本发明治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂其组方由三阳清解煎剂方(葛根6g、柴胡6g、黄芩10g、石膏15g、大黄3g、栀子6g、莪术6g、甘草3)改进而来。原三阳清解煎剂方其中葛根辛凉解表入太阳；柴胡轻清升散，疏肝解郁，和解少阳之邪；石膏甘寒清解阳明气分热邪；葛根、柴胡、石膏三药合用为君药，可清三阳实热；黄芩清泻相火，和解少阳；大黄泻热通便荡涤阳明腑热；栀子苦寒，能清三焦湿热；莪术辛温，能行气消积、破血止痛；甘草调和诸药。据现代研究，柴胡、黄芩、栀子、大黄均有抑制病毒、细菌及解热、抗炎作用，葛根、石膏均有很好的解热作用。最妙在方中加入莪术，其意有四：一用其活血化瘀之功，增进药物的吸收；二用其消积行气之能，增强患儿的食欲；三取其苦温辛散之性，反佐上药过于寒凉之弊；四取其挥发油抑制病毒、细菌及增强免疫之效，从而全面提高药物疗效。
本发明在原药方基础上增加了山腊梅叶、佛手和蝉蜕；其中山腊梅叶辛凉解表，清热解毒，据研究具有抗菌、抗病毒、解热、镇痛、镇咳、祛痰及增加免疫力的作用；佛手入肝、脾、胃三经，有理气化痰、止呕消胀、舒肝健脾、和胃等多种药用功能；蝉蜕散风除热，利咽，透疹，解痉；全方共奏辛凉解表、和解少阳、清泻阳明之效。小儿外感发热，往往夹痰、夹食、夹惊，增加以上三味药物，不但能增强解热效果，并可兼顾小儿外感发热夹痰、夹食、夹惊之兼夹症。
进一步地，本发明还提供上述治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂的制备方法，包括：按配比取各中药原料，浸泡后煎煮，药液浓缩后加入乙醇至乙醇含量50％(体积含量)，充分搅拌，冷置(一般0-4℃)后过滤，去除沉淀，滤液回收乙醇至无醇味，加入适量蒸馏水，使折合每ml药液中含生药原料0.06-0.1g，调节ph值至6.5-7.5，冷置(一般0-4℃)后，过滤，弃去沉淀，灌装灭菌，即得。
优选采用冷水(一般20-30℃)浸泡20-40min(优选30min)。
优选地，煎煮1-3次，每次1-3h，每次加入中药原料8-15倍的水。
优选地，药液浓缩至相对密度1.10(80℃时测定)。
优选地，所述灭菌为采用流通蒸汽(100℃)灭菌40min。
优选地，上述治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂中还含有适量药学上可用的防腐剂，例如苯甲酸钠。
具体地，上述治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂的制备方法，包括：按配比取各中药原料，加冷水(一般20-30℃)浸泡0.5h，水煎煮提取三次，每次10倍量水，每次煎煮1h，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.10(80℃时测定)；加入95％乙醇至乙醇含量为50％(体积含量)，充分搅拌，冷置(一般0-4℃)48小时，过滤，去除沉淀，滤液回收乙醇至无醇味，加入适量防腐剂(例如苯甲酸钠)，再加入适量蒸馏水使折合每ml药液中含生药原料0.06-0.1g，调ph值至6.5-7.5，冷置(一般0-4℃)48小时，过滤，弃去沉淀，灌装，流通蒸汽(100℃)灭菌40min，即得。
经大量临床观察，本发明对滴注的方法、滴管进入的深度、药液的温度、药量及滴注速度进行了总结：将药瓶连接一次性输液皮条，然后再连接导尿管，嘱患儿排空大小便，左侧卧位，用石蜡油润滑导尿管前端，手持导尿管由肛门旋转导管缓慢插入肛门，药温为39～41℃，深度为20-30cm，药量为10ml制剂/kg体重，滴注速度为1.5～2ml制剂/min，根据患者的年龄及耐受能力可适当进行调节药液滴速，以患儿感觉下腹温暖、舒适、无便意为宜，滴注完毕后轻柔腹部数分钟，嘱患儿继续保持左侧卧位10分钟。
本发明还包括上述制剂或上述方法制备的制剂在制备治疗小儿外感发热的药物的应用。
本发明治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂在治疗小儿外感发热具有“起效快、疗效好、体温不易返弹、伴随症状缓解明显、不良反应小”等特点，对于风热夹滞型效果更佳。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1
一种治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂，由包括以下重量份的中料原料制成：葛根6份、柴胡6份、黄芩10份、石膏15份、大黄3份、栀子6份、莪术6份、山腊梅叶10份、佛手10份、蝉蜕5份、甘草3份。
制备方法：按配比取各中药原料，加冷水(20-30℃)浸泡0.5h，水煎煮提取三次，每次10倍量水，每次煎煮1h，合并煎液，过滤，滤液浓缩至相对密度1.10(80℃时测定)；加入95％乙醇至乙醇含量为50％(体积含量)，充分搅拌，0-4℃冷置48小时，过滤，去除沉淀，滤液回收乙醇至无醇味，加入苯甲酸钠3g，再加入蒸馏水配至1000ml(折合每ml药液中含生药原料0.08g)，调ph值至6.5-7.5，0-4℃冷置48小时，过滤，弃去沉淀，灌装，流通蒸汽(100℃)灭菌40min，即得。
实施例2
一种治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂，由包括以下重量份的中料原料制成：葛根8份、柴胡8份、黄芩12份、石膏18份、大黄4份、栀子8份、莪术8份、山腊梅叶12份、佛手12份、蝉蜕6份、甘草4份。
制备方法同实施例1。
实施例3
一种治疗小儿外感发热的中药乙状结肠滴注制剂，由包括以下重量份的中料原料制成：葛根4份、柴胡4份、黄芩8份、石膏12份、大黄2份、栀子4份、莪术4份、山腊梅叶8份、佛手8份、蝉蜕4份、甘草2份。
制备方法同实施例1。
对比例1
一种中药乙状结肠滴注制剂，配方：葛根6g、柴胡6g、黄芩10g、石膏15g、大黄3g、栀子6g、莪术6g、甘草3。
制备方法同实施例1。
对比例2
一种中药乙状结肠滴注制剂，配方：山腊梅叶10g、佛手10g、蝉蜕5g。
制备方法同实施例1。
实验例
观察发热时间在6小时之内，体温不超过38.5℃且血常规白细胞计数均在正常范围内的30例(风热夹滞型)外感发热患儿，随机分为三组，各组在常规治疗基础上分别加用实施例1、对比例1和对比例2乙状结肠滴注每日1次，药量10ml制剂/kg体重，连续2次实验结果见下表：
注：有效病例中，a是指患儿36小时内体温将至正常，72小时内无反弹，无明显不良反应；b是指患儿40小时内体温将至正常，72小时内无反弹，无明显不良反应；c是指患儿48小时内体温将至正常，72小时内无反弹，无明显不良反应。
实验结果表明：实施例1乙状结肠滴注制剂治疗小儿外感发热起效快、疗效好、体温不易返弹、伴随症状缓解明显、不良反应小，治疗效果显著优于对比例1和对比例2。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。