本发明涉及药物制备技术，特别涉及以铁皮石斛与莱菔子为主材制备治疗高血压药物的方法及应用。
背景技术：
高血压病为临床常见高发病，对心、脑、肾等重要脏器具有严重危害。我国2013年度《中国心血管病报告》估计，目前全国高血压患者约为2.7亿。2012、2013年《中国心血管病报告》显示：我国心血管疾病病死率为44.1％，居死亡疾病谱中首位。而高血压是心脑血管疾病首要病因。流行病调查结果显示，我国因高血压导致心脑血管疾病病死率逐年上升，就脑卒中而言，我国每年新发脑卒中160多万人，累计幸存者600万人左右，其中75％以上丧失劳动力，45％重度致残，生活不能自理。
西药治疗高血压病尚缺少调整体质且能调整血压(降压)的药物。现代医学的降压治疗均为对症治疗。目前常用的降压药包括钙离子通道阻滞剂(ccb)、血管紧张素转化酶抑制剂(acei)、血管紧张素ⅱ受体阻滞剂(arb)、利尿剂和β阻滞剂5种，尚不能完全阻止高血压病以及其继发病变的进展。大多数高血压患者需要2种或2种以上的降压药方可达到目标血压，或者难以达到目标血压，多数患者需要终身服药，因长疗程用药而药物疗效逐渐降低，产生毒副作用，还有随着寿命的延长而这些问题更加突出。目前高血压治疗依然迫切需要新的更完善的治疗药物。
目前的中药调理方法用于高血压有一定优势，但也存在严重不足。虽然中药调理高血压，降压速度和幅度没有西药降压快，但具有疗效更稳定持久，停药后血压回升幅度小，控制血压同时有利整体体质提高的优点。或者调理降低血压同时，还能降低血脂等，具有调整体质、提高体质以后的多方面病理指标改善的优点，具有一定的应用价值。但尚存在服药后近期血压降低不够明显，药物味数太多而互相牵制或者抵消了作用，药物组方、提取、制剂工艺等未经过系统优化而疗效达不到要求，难以在临床中具有实际应用价值。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种以铁皮石斛与莱菔子为主材制备治疗高血压药物的方法及应用。
为解决技术问题，本发明的解决方案是：
提供一种利用铁皮石斛与莱菔子制备治疗高血压药物的方法，包括下述步骤：
(1)按2015版《中国药典》中的要求，取铁皮石斛2.5-15份、炒莱菔子2.5-60份、麦冬2.5-15份、白芍2.5-15份，所述份数为重量份数；
(2)将炒莱菔子、麦冬和白芍分别研末后混匀，加热水提取，浓缩，得到水提取浓缩液；
(3)将铁皮石斛研磨至粉末状，加入水提取浓缩液中；然后按照药学常规加工方法添加辅料，制成中药片剂、颗粒、丸剂或胶囊，得到用于治疗高血压的药物。
本发明进一步提供了前述方法中制备获得的高血压药物的使用方法，是将制备获得的中药片剂、颗粒、丸剂或胶囊以口服方式用药，成人每日用量相当于生药量10g至105g。
本发明还提供了前述方法中制备获得的高血压药物作为保健食品的应用，是将所述中药片剂、颗粒、丸剂或胶囊作为保健食品以口服方式使用，成人每日用量相当于生药量10g至105g。
本发明还提供了另一种利用铁皮石斛与莱菔子制备治疗高血压药物的方法，包括下述步骤：
(1)按2015版《中国药典》中的要求，取铁皮石斛5-30份、炒莱菔子5-120份、麦冬5-30份、白芍5-30份，所述份数为重量份数；
(2)将四种药材研磨至粉末状，然后进行醇提：加5倍生药量的75％乙醇60℃浸提24小时，共提取2次，回收乙醇；醇提后，残渣再进行水提取处理，浓缩，合并醇提和水提取的提取液。
(3)按照药学常规加工方法添加辅料，制成中药片剂、颗粒、丸剂或胶囊，得到用于治疗高血压的药物。
本发明中，所述水提取是两次梯度加热水提取；其中第一次水提取时控制提取温度为100℃，第二次水提取时控制提取温度为121℃，合并两次提取液。
本发明进一步提供了前述方法中制备获得的高血压药物的使用方法，是将制备获得的中药片剂、颗粒、丸剂或胶囊以口服方式用药，成人每日用量相当于生药量10g至150g。
本发明还提供了前述方法中制备获得的高血压药物作为保健食品的应用，其特征在于，是将所述中药片剂、颗粒、丸剂或胶囊作为保健食品以口服方式使用，成人每日用量相当于生药量10g至150g。
本发明的实现原理：
高血压病在中医理论中认为大都属于阴虚阳亢，既有阴虚一面，又有阳气上升太过，即气机上升有余沉降不足的一面。同时，多数患者还伴有痰湿，肥胖(高血脂)，心神不宁，失眠等。滋阴潜阳，降气化痰，清心安神是其主要治疗方向。
根据中医药理论和实践，参照《中华人民共和国药典》2015年版记载：铁皮石斛的性能为益胃生津，滋阴清热。可用于热病津伤，口干烦渴，胃阴不足，食少干呕，病后虚热不退，阴虚火旺，骨蒸劳热，目暗不明，筋骨痿软。现有技术中也有用于高血压治疗，但因其作用起效比较慢而没有规模应用。炒莱菔子的性能为消食除胀，降气化痰，可用于饮食停滞，脘腹胀痛，大便秘结，积滞泻痢，痰壅喘咳。但是，该两种中药在治疗高血压的运用情况是：仅仅铁皮石斛滋阴清热，而没有引导气机下行的作用，降压作用受到局限，仅仅莱菔子降气化痰，而没有滋阴以潜阳，降压作用也受到局限。通常考虑：莱菔子为行气消导药物，一般不与补益中药同时使用，莱菔子这样的行气消导药物如果长期应用，还有消耗过多的顾虑，担心妨碍体质提高和高血压康复。本发明创制性地将两者配合使用，以滋阴潜阳，同时引导气机下行，并以合适的比例配方，适当的制备工艺，其降压作用大幅度提高，突破了常规观念，取得了意想不到的疗效。
根据中医药理论和实践，参照《中华人民共和国药典》2015年版记载：麦冬的性能为养阴生津，润肺清心，用于肺燥干咳，阴虚痨嗽，喉痹咽痛，津伤口渴，内热消渴，心烦失眠，肠燥便秘。白芍的性能为养血调经，敛阴止汗，柔肝止痛，平抑肝阳。用于血虚萎黄，月经不调，自汗，盗汗，胁痛，腹痛，四肢挛痛，头痛眩晕。该两种中药在治疗高血压的运用情况是：麦冬没有单独用于高血压病治疗的文献报告，白芍单独用于降低血压也少见文献报告，白芍可以用于养血柔肝，治疗血虚肝旺的头痛眩晕等病症，这一传统应用间接与现代的高血压病治疗有一定关联。本发明创制性地将两者配合到铁皮石斛、炒莱菔子配方中，加强了滋阴清热作用，增加了养血柔肝和清心安神作用。该四种中药全方配合，既滋阴潜阳并引导气机下行以降低血压，又养血柔肝和清心安神以利血压稳定，形成良性循环，有利于伴有心神不宁、失眠患者的血压康复。
本发明创新性地提出了两套制备治疗高血压药物的方案，所得药物均适用于阴虚证或阴虚阳亢证的高血压病，并伴有心神不宁、失眠患者的治疗；或者合用西药降压药物治疗，减少西药降压药物使用量。同时，该两种药物也适用于轻度高血压，或者正常偏高血压者的保健使用。更为重要的是，中药治疗高血压通常在疗效方面降压疗效不够理想，降压起效速度不够快，以及伴有心神不宁、失眠的高血压患者的血压波动不容易稳定的问题，而本发明中的药物能够获得与西药降压药相近的疗效，并具有养血柔肝和清心安神作用。这是非常显著的、突破想象的意想不到的技术效果。
两种方案的区别是：采用对四种中药材进行醇水两提(包含两次梯度水提)处理方案其最终所得的药物体积更小，可以使用较大生药量以提高疗效，方便服用。但是，采用仅对莱菔子、麦冬和白芍水提处理方案(铁皮石斛研粉入药)则相对节省药材。
需要指出的是，鉴于中药与保健品的同源性，在大多数情况下，中药与保健食品只是存在国家管理类别的区别，其实质内容基本甚至完全相同。而本发明中所述产品也属于这种情况，既可以作为中药用于治疗高血压，也可以作为轻度高血压或正常偏高血压者的日常保健使用，且两种情况下的使用方法是相同的。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、铁皮石斛配合炒莱菔子、麦冬、白芍“标本兼治”高血压疗效突出：铁皮石斛滋阴以潜阳，为阴虚阳亢体质的“治本”之方法；炒莱菔子降气，引导气血下行，并能化痰湿，为“标本兼治”的方法。两药合用，既能较快取得降低血压疗效，又能获得较好的中、远期稳定血压，调整和恢复升降平衡的体质。再配以麦冬、白芍宁心安神，养肝柔肝，以利气机恢复升降平衡。该配方能够获得与西药降压药相近的意想不到的疗效。
2、对高血压者有选择性调整作用而对正常血压不受影响：对高血压的有降低血压作用，但对正常血压没有降低作用。也不会使高血压降低到正常以下。这也是相对于多数西药降压药的优点。
3、本发明的提取方案中，采用中药粉末制成片剂、丸剂、胶囊有利于发挥持久而稳定的药效：(1)高血压治疗需要药物发挥持久而稳定的药效，西药降压药采用缓释剂型，本发明采用药材细粉制成片剂、丸剂、胶囊以发挥中医所说的“丸者缓也”，以使药物逐步溶出发挥作用，起到持久而稳定的药效；(2)铁皮石斛研粉生用(区别于“久煎”使用)：也有较好的“清热”、“去火”作用，有利于血压的快速下降；(3)铁皮石斛为贵重药材需要充分利用：本发明技术方案充分考虑了铁皮石斛贵重药材的利用，减少提取不完全所造成的浪费，同时也减少加热提取过程对部分成分的破坏，以提高疗效，节省贵重药材。
4、本发明的醇提+水提取方案中，(1)综合提取法能比常规水提取减少成分损失而提高有效性：所有药材均研末，增加提取接触面；先乙醇提取，保证醇溶性物质在较低温度条件下溶出，醇提取后再水提取，水提取时醇易溶出物质已经不在其中，水提取时的加热温度不会影响到醇易溶出物质，有利提高疗效。
5、水提取时采用2次梯度加热提取法：第一次水提取100℃时，将水溶性物质常规提出，并避免过高温度对成分的不利影响；第二次水提取121℃时，有利于提出耐较高温度而难以溶出的物质，如长链多糖，降解分子量，有利提出来和吸收利用。
6、本发明既滋阴潜阳并引导气机下行以降低血压，又养血柔肝和清心安神以利血压稳定，形成良性循环，有利于伴有心神不宁、失眠患者的血压康复。
具体实施方式
实施例1
铁皮石斛2.5份、炒莱菔子2.5份、麦冬2.5份、白芍2.5份：
取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛250g、炒莱菔子250g、麦冬250g、白芍250g。炒莱菔子、麦冬、白芍研末，加水12倍量加热提取2小时，提取2次，浓缩到500g。将铁皮石斛药材研细粉，加前述炒莱菔子、麦冬、白芍水提取浓缩液，搅拌均匀，制成软材，再制成丸。70度烘干。为实施例1样品。口服，成人每日用量相当于生药量10g(可以大至30g)。
实施例2
铁皮石斛10份、炒莱菔子20份、麦冬10份、白芍10份：
取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛200g、炒莱菔子400g、麦冬200g、白芍200g。炒莱菔子、麦冬、白芍研末，加水12倍量加热提取2小时，提取2次，浓缩到500g。将铁皮石斛药材研细粉，加前述炒莱菔子、麦冬、白芍水提取浓缩液，搅拌均匀，制成软材，再制成丸。70度烘干。为实施例2样品。口服，成人每日用量相当于生药量50g(可以小至10g)。
实施例3
铁皮石斛15份、炒莱菔子60份、麦冬15份、白芍15份：
取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛142.86g、炒莱菔子571.43g、麦冬142.86g、白芍142.86g。炒莱菔子、麦冬、白芍研末，加水12倍量加热提取2小时，提取2次，浓缩到500g。将铁皮石斛药材研细粉，加前述炒莱菔子、麦冬、白芍水提取浓缩液，搅拌均匀，制成软材，再制成丸。70度烘干。为实施例3样品。口服，成人每日用量相当于生药量105g(可以小至10g)。
实施例4
铁皮石斛5份、炒莱菔子5份、麦冬5份、白芍5份：
取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛250g、炒莱菔子250g、麦冬250g、白芍250g,分别研末，加5倍总生药量的75％乙醇60℃浸提24小时，提取2次，醇提后残渣再水提取。
水提取时采用2次梯度加热提取法：第一次水提取：加总生药量的30倍的水，100℃提取2小时；第二次水提取：加总生药量的20倍的水，121℃提取2小时。水提取物合并浓缩。
醇提取与水提取分别浓缩后，合并提取物，按照药学常规添加合适辅料，制作成中药丸剂。为实施例4样品。口服，成人每日用量相当于生药量20g(可以大至60g)。
实施例5
铁皮石斛20份、炒莱菔子40份、麦冬20份、白芍20份：
取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛200g、炒莱菔子400g、麦冬200g、白芍200g。分别研末，加5倍总生药量的75％乙醇60℃浸提24小时，提取2次，醇提后残渣再水提取。
水提取时采用2次梯度加热提取法：第一次水提取：加总生药量的30倍的水，100℃提取2小时；第二次水提取：加总生药量的20倍的水，121℃提取2小时。水提取物合并浓缩。
醇提取与水提取分别浓缩后，合并提取物，按照药学常规添加合适辅料，制作成中药丸剂。为实施例5样品。口服，成人每日用量相当于生药量100g(可以小至20g)。
实施例6
铁皮石斛30份、炒莱菔子120份、麦冬30份、白芍30份：
取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛142.86g、炒莱菔子571.43g、麦冬142.86g、白芍142.86g。分别研末，加5倍总生药量的75％乙醇60℃浸提24小时，提取2次，醇提后残渣再水提取。
水提取时采用2次梯度加热提取法：第一次水提取：加总生药量的30倍的水，100℃提取2小时；第二次水提取：加总生药量的20倍的水，121℃提取2小时。水提取物合并浓缩。
醇提取与水提取分别浓缩后，合并提取物，按照药学常规添加合适辅料，制作成中药丸剂。为实施例6样品。口服，成人每日用量相当于生药量210g(可以小至20g)
实验1
实施例1样品对遗传性高血压大鼠(shr)降压作用的实验研究
【实验材料】
大鼠：10周龄遗传性高血压大鼠(shr)，正常对照选用wistar大鼠。
试验中药：实施例1试验样品，临用前用热水溶解。
西药降压对照药品：厄贝沙坦片(安博维)，150mg/片，批号：6a208，赛诺菲公司。
大鼠血压测量：bp-98a型无创尾动脉血压测量仪，日本软融株式会社。
【实验方法】
分组治疗：全部大鼠适应性饲养一周后测量血压及体重，进行分组。将shr大鼠分为大剂量组生药量3.0g/kg体重、中剂量组生药量2.0g/kg体重、小剂量组生药量1.0g/kg体重，灌胃给药，高血压模型对照组灌胃等量生理盐水，厄贝沙坦对照组灌胃厄贝沙坦15mg/kg体重，正常对照组灌胃等量生理盐水。每组10只，治疗8周。停药观察血压1周。
血压测量：将大鼠38℃预热5-10min，以避免大鼠尾部血流量较少测量不出血压。在大鼠清醒安静状态下连续测量3次，3次的均值作为该鼠血压值。第1周、第2周测量1次血压，每2周测量1次血压，于给药后2小时测量。
【实验结果】
血压数据
治疗1周时大剂量组即有显著疗效。从停药后血压回升看，大、中、小剂量组均较西药厄贝沙坦对照组慢，中药降低血压比较稳定持久。
本实验所用大鼠剂量对应相当的成人剂量：
大剂量组对应相当的成人剂量约为生药量30g/日；
中剂量组对应相当的成人剂量约为生药量20g/日；
小剂量组对应相当的成人剂量约为生药量10g/日；
厄贝沙坦对照组对应相当的成人剂量约为厄贝沙坦150mg/日。
【结论】
实施例1样品大剂量(生药量3.0g/kg体重)、中剂量(生药量2.0g/kg体重)、小剂量(生药量1.0g/kg体重)对shr均有降压作用。大剂量组(生药量3.0g/kg体重)总体降压疗效与厄贝沙坦(15mg/kg体重)相近，但停药后血压较稳定而持久。
实验1：表1实施例1样品对shr大鼠收缩压的影响(
注：与模型组比较△p<0.05▲p<0.01；大剂量组与沙坦对照组比较□p<0.05■p<0.01。
实验1：表2实施例1样品对shr大鼠舒张压的影响(
注：与模型组比较△p<0.05▲p<0.01；大剂量组与沙坦对照组比较□p<0.05■p<0.01。
实验2
实施例3样品与实施例6样品对遗传性高血压大鼠(shr)降压作用的实验研究
【实验材料】
大鼠：18周龄遗传性高血压大鼠(shr)，正常对照选用wistar大鼠。
试验中药：
实施例3试验样品，临用前用热水溶解。
实施例6试验样品，临用前用热水溶解。
西药降压对照药品：厄贝沙坦片(安博维)，150mg/片，批号：6a208，赛诺菲公司。
大鼠血压测量：bp-98a型无创尾动脉血压测量仪，日本软融株式会社。
【实验方法】
分组治疗：全部大鼠适应性饲养一周后测量血压及体重，进行分组。将shr大鼠分为实施例6大剂量组生药量21g/kg体重，实施例6小剂量组生药量10.5g/kg体重，实施例3样品组生药量10.5g/kg体重，正常给药实施例6样品(大剂量)组生药量21g/kg体重，灌胃给药。高血压模型对照组灌胃等量生理盐水，厄贝沙坦对照组灌胃厄贝沙坦15mg/kg体重，正常对照组灌胃等量生理盐水。每组10只，治疗2周。
血压测量：将大鼠38℃预热5-10min，以避免大鼠尾部血流量较少测量不出血压。在大鼠清醒安静状态下连续测量3次，3次的均值作为该鼠血压值。每周测量1次血压，于给药后2小时测量。
【实验结果】
血压数据
正常给药实施例6样品(大剂量)组血压未见下降，说明实施例6样品对高血压的大鼠有降低血压作用，但对正常血压没有降低作用，也没有发现在大剂量情况下使高血压降低到正常以下。这也是相对于多数西药降压药的优点。
本实验所用大鼠剂量对应相当的成人剂量：
实施例6样品大剂量组对应相当的成人剂量约为生药量210g/日；
实施例6样品小剂量组对应相当的成人剂量约为生药量105g/日；
实施例3样品组对应相当的成人剂量约为生药量105g/日；
正常给药实施例6样品(大剂量)组对应相当的成人剂量约为生药量210g/日；
厄贝沙坦对照组对应相当的成人剂量约为厄贝沙坦150mg/日。
【结论】
实施例6样品大剂量(生药量21g/kg体重)、小剂量(生药量10.5g/kg体重)对shr均有降压作用。大剂量的降压幅度比厄贝沙坦(15mg/kg体重)更大。
实施例3样品(生药量10.5g/kg体重)的降压幅度与实施例3样品小剂量(生药量10.5g/kg体重)相近，略大于实施例3样品小剂量。
实施例6样品对高血压的大鼠有降低血压作用，但对正常血压没有降低作用，也没有发现在大剂量情况下使高血压降低到正常以下。这也是相对于多数西药降压药的优点。
实验2：表1实施例6样品与实施例3样品对shr大鼠收缩压的影响(
注：与模型组比较△p<0.05▲p<0.01；大剂量组与沙坦对照组比较□p<0.05■p<0.01。
实验2：表2实施例6样品与实施例3样品对shr大鼠舒张压的影响(
注：与模型组比较△p<0.05▲p<0.01；大剂量组与沙坦对照组比较□p<0.05■p<0.01。
实验3
铁皮石斛与炒莱菔子合用对遗传性高血压大鼠(shr)降压作用的实验研究
【实验材料】
大鼠：遗传性高血压大鼠(shr)，正常对照选用wistar大鼠。
试验中药：参照实施例3样品，制作本实验样品：
铁皮石斛样品：取符合2015版《中国药典》的铁皮石斛200g，研细粉，临用前用热水溶解。
炒莱菔子样品：取符合2015版《中国药典》的炒莱菔子800g，研末，加水6倍量加热提取2小时，提取2次，浓缩到400ml，备用。
西药降压对照药品：厄贝沙坦片(安博维)，150mg/片，批号：6a208，赛诺菲公司。
大鼠血压测量：bp-98a型无创尾动脉血压测量仪，日本软融株式会社。
【实验方法】
分组治疗：全部大鼠适应性饲养一周后测量血压及体重，进行分组。将shr大鼠分为铁皮石斛组生药量1.5g/kg体重、炒莱菔子组生药量6.0g/kg体重、合用组铁皮石斛生药量1.5g/kg体重和炒莱菔子生药量6.0g/kg体重，灌胃给药，高血压模型对照组灌胃等量生理盐水，厄贝沙坦对照组灌胃厄贝沙坦15mg/kg体重，正常对照组灌胃等量生理盐水。每组10只，治疗1周。
血压测量：将大鼠38℃预热5-10min，以避免大鼠尾部血流量较少测量不出血压。在大鼠清醒安静状态下连续测量3次，3次的均值作为该鼠血压值。测量治疗1天、3天、5天、7天的血压，于给药后2小时测量。
【实验结果】
血压数据
合用组降压效果与西药厄贝沙坦对照组相近。
本实验所用大鼠剂量对应相当的成人剂量：
铁皮石斛组对应相当的成人剂量约为生药量15g/日；
炒莱菔子组对应相当的成人剂量约为生药量60g/日；
合用组对应相当的成人剂量约为铁皮石斛15g/日+炒莱菔子60g/日总生药量75g/日；
厄贝沙坦对照组对应相当的成人剂量约为厄贝沙坦150mg/日。
【结论】
铁皮石斛(生药量1.5g/kg体重)、炒莱菔子(生药量6.0g/kg体重)、铁皮石斛(生药量1.5g/kg体重)和炒莱菔子(生药量6.0g/kg体重)合用对shr均有降压作用。两药合用比单药的降压作用显著提高，两药合用的降压作用与厄贝沙坦(15mg/kg体重)相当。
实验3：表1铁皮石斛与炒莱菔子对shr大鼠收缩压的影响(
注：与模型组比较△p<0.05▲p<0.01。铁皮石斛组、炒莱菔子组与合用组比较□p<0.05■p<0.01。
实验3：表2铁皮石斛与炒莱菔子对shr大鼠大鼠舒张压的影响(
注：与模型组比较△p<0.05▲p<0.01。铁皮石斛组、炒莱菔子组与合用组比较□p<0.05■p<0.01。
典型病案
女，49岁，会计。有高血压中风家族史，发现高血压约3年，未曾服用西药降压药控制血压。2017年2月4日至2月17日2周的下午平均血压155/84mmhg，心率58.2次/分。晚上睡眠时间较少，心烦，多梦，急躁易怒，大便干结。
2月18日开始，服用实施例1样品10g/次，2次/日。2月18日至3月3日2周的下午平均血压144/78mmhg，心率57.9次/分。自从服用中药开始，晚上睡眠时间明显增加，第二天精神饱满，多梦减少，心情改善，大便顺畅。
【结论】
该病例年龄为女性更年期年龄，易出现睡眠减少，心烦多梦，急躁易怒，大便干结等症状。服用实施例1样品后血压下降的同时，睡眠和心情明显改善。所以决心长期采用中药调理来控制血压，以减少西药降压带来的各种问题。