本发明属于药物
技术领域：
：，具体涉及一种阿森纳平马来酸盐舌下片。
背景技术：
：：阿森纳平马来酸盐(asenapinemaleate)为由organonbiosciences公司研发、scheringplough公司生产的第二代精神病治疗药物，于2009年8月13日fda批准欧加农上市，其商品名为(asenapinesublingualtablets)，规格有5mg和10mg(以阿森纳平计)，通过舌下给药用于紧急治疗承认精神分裂症和成人有或无精神特征的躁狂或混合型双极i型疾病，以及治疗慢性严重和行为能力偏差的严重精神疾病。文献1(公开号为cn1861604a专利)的实施例16公布了含有阿森纳平马来酸盐的药物组合物，该组合物通过将阿森纳平马来酸盐微粉化加入到明胶/甘露糖醇基质中，按剂量(250mg)称量到预形成的袋中。通过穿过冷冻通道，基质在罩中被冷冻。接着在冷冻干燥器中升华冰来干燥冷冻片，该工艺复杂，每制造1片，即需称量一次，多次称量造成工艺时间长、剂量准确度降低，且冷冻干燥工艺，动能要求大，冷冻干燥时间长达24h甚至48h，获得干燥冷冻片易吸潮、疏松，需特殊包装，而提高了制剂成本。高度的疏松性能必然造成脆碎度的降低，运输携带过程中容易出现破碎，破碎可能导致出现降低用药依从性。文献2(公开号为cn103893139a专利)的实施例1公布了一种含有升华剂的处方工艺，压制后，采用30～100℃高温长时间(实施例1～3以80℃高温升华5h)升华而形成多孔，疏松多孔的片剂，其机械强度差，在包装、运输过程中容易导致碎片，因此工业化可行性差，并且实施例1～3中选择樟脑为升华剂，其中樟脑的熔点为80.5℃，以80℃干燥时，导致樟脑融化而导致片剂塌陷而无法生产出片形统一的制剂。文献3(公开号为cn102952144a专利)的实施例9、10公布了一种含阿森纳平马来酸盐特定晶型a或者b的舌下片，其以basf公司的预混辅料ludiflash(甘露醇、交联聚维酮、聚乙酸乙烯酯、聚维酮和十二烷基硫酸钠等)组成，其中聚乙酸乙烯酯软化点温度约为38℃，在进行药物影响因素实验(60℃)时，该成分软化而导致崩解速率减慢，因此无法保证药物长期性质稳定。同时，阿森纳平马来酸盐味苦，常规的采用矫味剂方法无法完全掩盖其不良味道，从而降低精神病患者服药的依从性。本品作为舌下含服药品，如采用普通的辅料如微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉等不溶性物料，虽然崩解速度较快，但在口腔条件下，唾液量少，崩解后无法分散，从而产生沙粒感而形成吞咽动作，无法有效舌下粘膜吸收；而采用水溶性良好的聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、氯化钠等物料压片，压片粘性大，容易导致粘冲而无法连续压片，同时，压制的药片出现崩解速率慢，无法达到快速崩解溶出的目的。如采用常规泡腾片技术，粘冲是泡腾片的难题，需要对制备环境严格控制湿度，生产难度大，同时，泡腾片泡腾剂用量大(如文献4：公开号为cn102058480a专利)，一片泡腾片中，酸碱对达500mg以上，服用时加入100ml水中充分溶解后，再服药液，不适合制备舌下泡腾片。技术实现要素：本发明主要提供了一种阿森纳平马来酸盐舌下片，具有生产成本低、快速释放、脆碎度低，方便携带、可有效掩味、方便服药等优点。其技术方案如下：一种阿森纳平马来酸盐舌下片，按重量百分比计，其包括以下组分：阿森纳平马来酸盐10-25％、酸碱对20-30％、崩解剂48-65％、分散剂1-2％、矫味剂0.1-1％和润滑剂1-2％。优选的，所述酸碱对由酸剂和碱剂组成，所述酸剂选自酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸和马来酸中的一种或多种，所述碱剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸钙中的一种或多种。优选的，所述酸剂为酒石酸和柠檬酸中的一种或两种，所述碱剂为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或两种。优选的，所述酸剂占片重的10-18％，所述碱剂占片重的10-14％。优选的，所述崩解剂为交联聚维酮，交联聚维酮也称为交联聚乙烯基吡咯烷，简称pvpp，如pvpp-xl，pvpp-sf等。优选的，所述分散剂为胶态二氧化硅。优选的，所述矫味剂为三氯蔗糖。优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。优选的，阿森纳平马来酸盐、分散剂、矫味剂、酸剂及部分崩解剂作为药物内加部分，采用粘合剂以普通湿法制粒方式制粒，碱剂、剩余崩解剂及润滑剂作为药物外加部分，内加部分与外加部分混匀后压片；其中内加部分崩解剂的质量为外加部分崩解剂质量的1-8倍。优选的，所述粘合剂不含醇，优选的为水。采用上述方案，本发明具有以下优点：本发明提供了一种特殊的配方，采用湿法制粒后压制成阿森纳平马来酸盐(asenapinemaleate)舌下片，采用酸碱对与不溶性的崩解剂同时使用，可以有效提高片剂的崩解溶出速率，且具有与原研制剂类似的吸收速率，并且满足脆碎度要求。同时，服用时，药片浸入唾液后，立即释放出气体二氧化碳，麻痹味蕾，从而有效避免药物的苦味，提高患者服药的依从性。采用该方法生产的阿森纳平马来酸盐舌下片，具有与相同的溶出吸收速率，同时具备生产成本低，病人服用经济、方便运输、携带等优点。附图说明图1为溶出介质为水时实施例1(20130513-1批)和实施例6(140401批)制备的舌下片与冻干法制备的舌下片的溶出曲线图；图2为溶出介质为ph4.5的缓冲液时实施例1(20130513-1批)和实施例6(140401批)制备的舌下片与冻干法制备的舌下片的溶出曲线图；图3为溶出介质为ph6.8的缓冲液时实施例1(20130513-1批)和实施例6(140401批)制备的舌下片与冻干法制备的舌下片的溶出曲线图；图4为溶出介质为0.1m盐酸时实施例1(20130513-1批)和实施例6(140401批)制备的舌下片与冻干法制备的舌下片的溶出曲线图；图5为实施例8制备的舌下片与冻干法制备的舌下片单次舌下含服给予比格犬平均血药浓度-时间曲线图。具体实施方式实施例1-8各实施例中物料及配比见表1-2所示。表1实施例1-5处方表2实施例6-8处方以上各处方制备工艺均为：将各物料过100目筛，按照处方量称取，将阿森纳平马来酸盐与各内加物料混合均匀，加入粘合剂，采用常规方法制粒，干燥，整粒，加入碱剂混匀后，再加入润滑剂、崩解剂，混匀，压片即可。实施例9溶出度的测定：分别取实施例1(20130513-1批)和实施例6(140401批)制成的舌下片和冻干法制备的舌下片(5mg，schering-plough)各6片，照溶出度测定法[中国药典2015年版二部附录xc(第二法)]分别测定，以水、ph4.5醋酸缓冲液、ph6.8磷酸缓冲液和0.1n盐酸500ml为溶剂，转速50rpm，依法操作。分别于不同时间取样，采用紫外分光光度法在270nm处测定溶出量。结果如图1-4所示。由图1-4可知，实施例1和实施例6自制舌下片在4种溶出介质条件下，溶出曲线与相似，2min内溶出量>80％。实施例10采用beagle犬对实施例8研制的舌下片与进行体内药动学评价，比格犬体重8.45-11.20kg，实验动物年龄：6个月-2年，广州医药工业研究总院实验动物研究开发中心(生产许可证号：scxk(粤)2008-0007，合格证号：44006900000003)。实验结果如表3所示：表3beagle犬体内药动学评价结果实验结果显示：自制舌下片与参比制剂具有相似的药代动力学行为，相对生物利用度f以自制舌下片计(115.1±13.0)％(n＝6)。对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。当前第1页12当前第1页12