一种注射用骨修复材料的制备方法与流程

本发明属于羟基磷灰石涂膜合成技术领域。

背景技术：

羟基磷灰石（hydroxyapatite，ha）是人体骨骼的最主要组成部分。水热法合成的羟基磷灰石不但具有纳米级的晶型针状结构，同时又具有非常好的生物相容性，在医学支撑材料领域具有非常广阔的应用价值。人工合成的羟基磷灰石粉末样品具有特殊的表面性能、生物活性、生物降解性、骨传导性、非免疫原性等优点，植入人体后，在体液的作用下，钙和磷游离出材料表面，并与人体骨组织形成化学键合，参与新组织的形成，并且其在各种磷酸钙中是热力学最稳定的形态。

壳聚糖是甲壳素的脱乙酰物，可溶于稀酸溶液，不溶于水和有机溶剂，属于生物聚阳离子多糖，可实现降解。作为一种天生易降解的高分子物质，壳聚糖有着丰富的来源，不但可从甲壳类动物的的壳中提取，在自然界中也有着丰富的储量，制造成本低，制备方法简单明了。壳聚糖能够被人体直接吸收，一般用作缓释及控释制剂的载体。除此之外，它具备肿瘤、溃疡抗性，同时能够达到消炎杀菌目的，在损伤组织中能够诱导特定细胞快速生成，加快愈合。

现在医疗植入材料领域主要是以合金材料为主，但是这些材料的生物相容性很差。羟基磷灰石陶瓷同样能够实现骨替代，引起生物相容性和天然骨无机相非常一致，它可植入人体，并快速与身体各部分组织协调。专利文献cn200510133632介绍了一种羟基磷灰石/壳聚糖复合材料的化学制备方法，该专利采用了三种不同分子量的壳聚糖进行复合材料的合成，通过控制固含量来调节产品的形貌等其他特性，但其存在以下缺陷：粒径分布不均匀，生物相容性差，无法直接注射进入人体。

技术实现要素：

本发明旨在提出一种生物相容性好的注射用骨修复材料的制备方法。

本发明包括以下步骤：

1）将磷酸氢二铵水溶液与四水硝酸钙水溶液混合，并以氨水控制混合体系的ph值为10，在80℃条件下反应；反应结束后静置，吸取上层清液后以去离子水洗涤至无氨水味，再经陈化，得纳米级羟基磷灰石；

本发明以磷酸二氢铵为可溶性磷源，以硝酸钙为可溶性钙盐，通过以上操作可以得到均匀的纳米羟基磷灰石结构。

2）在冰醋酸存在下，将壳聚糖溶解于去离子水中，再与纳米级羟基磷灰石混合，搅拌后静置，最后喷雾干燥，得注射用骨修复材料。冰醋酸可以促进壳聚糖的溶解，提高了包封率。

本发明制得的羟基磷灰石/壳聚糖复合材料与人体骨骼、牙齿的主要成分相似，并且生物相容性较好，该复合材料一定能成为未来骨替代产品的热点。

进一步地，本发明：所述步骤1）中，磷酸氢二铵水溶液中磷酸氢二铵与四水硝酸钙水溶液中四水硝酸钙的投料质量比为1∶2.98。该用量比可以减少试剂的损耗，减少对环境的污染。

所述壳聚糖的分子量为20000-1000000。选用小分子量的壳聚糖，经过喷雾干燥后饱满均匀，可以通过注射器进入病灶部位。

所述壳聚糖与纳米级羟基磷灰石的投料质量比为1∶1.5。采用该用量比可以最大程度地使材料进行复合，减少浪费，减少对环境的污染。

附图说明

图1为实施案例2所得终产品的tem照片。

图2为实施案例3所得终产品的sem照片。

图3为实施案例2所得终产品的tem照片。

图4为实施案例2所得终产品的tem照片。

图5为实施案例1-3中合成的羟基磷灰石/壳聚糖复合材料和纳米羟基磷灰石的红外光谱对照图。

具体实施方式

以下采用的壳聚糖分子量为20000-1000000。

实施案例1：

用电子天平称取9.54g四水硝酸钙，用200ml去离子水溶解，制得硝酸钙水溶液。

用电子天平称取3.20g磷酸氢二铵，用200ml去离子水完全溶解，制得磷酸氢二铵水溶液。

把磷酸氢二铵水溶液添加至硝酸钙水溶液中，这一环节必须利用氨水进行控制，保证ph=10，在80℃水浴条件下搅拌反应4小时。

反应结束后，静置12小时，再吸取上层清液后加去离子水，至少水洗4次至没有氨水味。

再置于30℃环境中陈化48小时，得纳米级羟基磷灰石。

取壳聚糖4g与50ml去离子水混合，加入1.5ml冰醋酸，使壳聚糖溶解。再加入制备好的6g纳米级羟基磷灰石（固含量低于1/3），搅拌反应后静置4小时，最后经190℃喷雾干燥，得终产品。

实施案例2：

用电子天平称取9.54g四水硝酸钙，用100ml去离子水溶解，制得硝酸钙水溶液。

用电子天平称取3.20g磷酸氢二铵，用100ml去离子水完全溶解，制得磷酸氢二铵水溶液。

把磷酸氢二铵水溶液添加至硝酸钙水溶液中，这一环节必须利用氨水进行控制，保证ph=10，在95℃水浴条件下搅拌反应4小时。

反应结束后，静置6小时，再吸取上层清液后加去离子水，至少水洗4次至没有氨水味。

再置于25℃环境中陈化50小时，得纳米级羟基磷灰石。

取壳聚糖2g与50ml去离子水混合，加入1.5ml冰醋酸，使壳聚糖溶解。再加入制备好的4g纳米级羟基磷灰石（固含量低于1/4），搅拌反应后静置5小时，最后经180℃喷雾干燥，得终产品。

实施案例3：

用电子天平称取9.54g四水硝酸钙，用100ml去离子水溶解，制得硝酸钙水溶液。

用电子天平称取3.20g磷酸氢二铵，用100ml去离子水完全溶解，制得磷酸氢二铵水溶液。

把磷酸氢二铵水溶液添加至硝酸钙水溶液中，这一环节必须利用氨水进行控制，保证ph=10，在80℃水浴条件下搅拌反应4小时。

反应结束后，静置8小时，再吸取上层清液后加去离子水，至少水洗4次至没有氨水味。

再置于20℃环境中陈化60小时，得纳米级羟基磷灰石。

取壳聚糖1.5g与50ml去离子水混合，加入1.5ml冰醋酸，使壳聚糖溶解。再加入制备好的1.5g纳米级羟基磷灰石（固含量低于1/5），搅拌反应后静置4小时，最后经190℃喷雾干燥，得终产品。

从图1中可以看出产品的表面形貌规则，复合结果良好。

从图2中可以更加直观清晰地看到羟基磷灰石与壳聚糖复合后的形貌特征，固体颗粒呈规则球形，表面较为光滑，但是有一定程度的团聚现象。

从图3、4中可以看出固体粒径进一步增大，表面光滑，形状为较为规则的球体，同时团聚现象有所改善，说明羟基磷灰石与较大分子量的壳聚糖复合更为完好，与机体结合牢固。

图5中，曲线a为分子量20000的壳聚糖与羟基磷灰石以4：1比例控制下合成的样品，曲线b为为分子量20000的壳聚糖与羟基磷灰石以3：1比例控制下合成的样品，曲线c为分子量50000的壳聚糖与羟基磷灰石以3：1比例控制下合成的样品，曲线d为分子量50000的壳聚糖与羟基磷灰石以4：1比例控制下合成的样品，曲线e为100000分子量壳聚糖的红外光谱图，曲线f为实验室合成的纳米羟基磷灰石的红外光谱图。

图谱表明，羟基磷灰石中的po4^3-分别在550cm^-1和1030cm^-1处有红外吸收，壳聚糖的特征峰位于1000cm^-1处，与羟基磷灰石特征峰之一相接近。a和b谱图对比可以看出，随着样品中羟基磷灰石的比例提高，合成样品的谱图的特征峰与纯羟基磷灰石的特征峰相接近，550cm^-1处的特征峰强度在壳聚糖的影响下变大。c和d图谱的特征峰可以佐证以上结论。同时四组样品均在1600cm^-1处有明显的特征峰产生，且随着样品中壳聚糖的比重降低，谱图的特征峰吸收强度减弱，是壳聚糖的特征峰之一在羟基磷灰石影响下发生偏移的结果。