本发明涉及药物学领域，具体涉及一种预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物、制剂、应用及其制备方法。
背景技术：
：骨质疏松症是中、老年人常见病、多发病，严重影响该类人群的健康和生活质量，骨质疏松症及其引起的骨折在当前常见疾病中位居第7位，严重威胁着中、老年人的健康，使之成为全球的公共卫生问题。骨质疏松症是以骨量减少，包括骨矿物质和基质等比例的减少、骨组织显微结构退化为特征，表现为骨小梁结构破坏、变细和断裂，进而导致骨的脆性增加，骨力学强度下降，载荷承受力降低，易于发生微细骨折或完全骨折的一种全身性骨骼疾病。目前多采用补钙、性激素、降钙素、双膦酸盐和氟化物等用于临床治疗，虽有一定疗效，但副作用大。单纯的补钙仅能延缓但不能阻止骨量的丢失。技术实现要素：有鉴于此，本申请提供了一种预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物、制剂、应用及其制备方法；所述藏药组合物及其制剂预防骨质疏松显著效果，对人体无毒副作用。为解决以上技术问题，本发明提供的技术方案是一种预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物，以重量份计，所述藏药组合物原料包括：青稞红曲15～45份、牦牛骨10～30份、骨碎补提取物10～20份、淫羊藿提取物5～15份、钙剂1～10份、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐1～10份、硫酸软骨素1～10份、酪蛋白磷酸肽1～10份、维生素d1～10份。优选的，以重量份计，所述藏药组合物原料包括：青稞红曲25～40份、牦牛骨15～25份、骨碎补提取物12～18份、淫羊藿提取物7～13份、钙剂2～8份、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐2～8份、硫酸软骨素2～8份、酪蛋白磷酸肽2～8份、维生素d2～8份。优选的，以重量份计，所述藏药组合物原料包括：青稞红曲30份、牦牛骨20份、骨碎补提取物15份、淫羊藿提取物10份、钙剂5份、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐5份、硫酸软骨素5份、酪蛋白磷酸肽5份、维生素d5份。优选的，所述钙剂为碳酸钙、柠檬酸钙、磷酸钙。优选的，所述钙剂碳酸钙。本发明还提供了一种预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物制剂，所述藏药组合物制剂由上述藏药组合物及药学上可接受的的辅料制成。优选的，所述制剂剂型为溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、片剂、冻干粉剂、贴剂、凝胶剂、膜剂、酒剂或浸膏剂。优选的，以质量百分数计，所述制剂中所述藏药组合物含量范围为50％～90％。优选的，以质量百分数计，所述制剂中所述藏药组合物含量范围为70％。本发明还提供了上述藏药组合物在预防骨质疏松的保健食品中的应用。本发明还提供了一种预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物的制备方法，包括以下步骤：以重量份计，所述组合物原料包括：青稞红曲15～45份、牦牛骨10～30份、骨碎补提取物10～20份、淫羊藿提取物5～15份、钙剂1～10份、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐1～10份、硫酸软骨素1～10份、酪蛋白磷酸肽1～10份、维生素d1～10份；将所述原料粉碎后，溶剂提取，收集滤液，浓缩，即得。优选的，所述溶剂为水或乙醇。优选的，所述溶剂为水或乙醇。优选的，所述乙醇为50～75vol％乙醇。优选的，所述溶剂提取温度为75～100℃。优选的，所述溶剂提取时间为1～3h。优选的，所述原料与所述溶剂体积比为1：(5～10)。优选的，所述浓缩具体为浓缩至密度为0.4～0.6g/ml。本发明技术方案中所述份以克计。青稞红曲中天然他汀类物质含量高，他汀类物质可促进骨细胞增殖，能增加骨密度、修复骨的显微结构。骨碎补提取物可以促进骨髓间充质干细胞的成骨性分化，还能促进成骨细胞的增殖和钙化成熟，对破骨细胞性骨吸收也有一定的抑制作用，能起到改善骨质疏松症状的作用。淫羊藿提取物具有促进骨髓细胞dna的合成作用，促进mscs向成骨细胞分化的能力。牦牛骨骨髓中富含骨胶原蛋白,能促进钙、磷等无机质在骨上的沉积，因而能起到修复骨胶原组织的作用。d-氨基葡萄糖硫酸盐是一种天然氨基单糖的衍生物，是软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的重要成分。蛋白聚糖可以通过抑制胶原纤维的拉伸力来使关节软骨具有吸收冲击力的功能。同时，d-氨基葡萄糖硫酸盐发挥直接抗炎作用，可缓解骨关节炎的疼痛症状，改善关节功能。硫酸软骨素是提取于动物软骨的黏多糖类物质，在心血管疾病、关节病的防治等方面具有重要的作用，硫酸软骨素能提供垫衬作用，缓和行动时的冲击和摩擦；作为输送管道，硫酸软骨素为软骨输送重要的氧供和营养素，同时把二氧化碳和废物加以排除。另外硫酸软骨素还可抑制破坏软骨的酵素，以免软骨被分解或溶解。酪蛋白磷酸肽是以牛乳酪蛋白为原料，通过生物技术制得的具有生物活性的多肽，能有效促进人体对钙、铁、锌等二价矿物营养素的吸收和利用。维生素d是固醇类衍生物，既能控制和调节钙的吸收和平滑，又是调节骨代谢的中药体液应在，破骨细胞和成骨细胞分化与增殖都受维生素d的调节。钙是骨骼的主要成分，钙的摄入量影响骨骼的营养状态。钙剂包括无机钙和有机酸钙，服用钙剂也是补钙的方法之一。软骨素的重要功能之一就是作为输送管道，把重要的氧供和营养素输送至关节，帮助清除关节内的废物。硫酸软骨素与d-氨基葡萄糖硫酸盐配合使用，具有止痛，促进软骨再生的功效，可以从根本改善关节问题。提供垫衬作用，缓和行动时的冲击和摩擦，能将水分吸入蛋白多糖分子内，使软骨变厚，并增加关节内的滑液量。钙在小肠的吸收可分为主动运输和被动吸收两种机制。首先，在十二指肠及空肠上端(小肠上部)以可饱和的主动运输方式吸收钙，此过程需由维生素d通过其分子产物——钙结合蛋白(cabp)来调节；然后在回肠及小肠末端(小肠下部)主要以不饱和的扩散输送方式被动吸收。就小肠整体而言，下部的吸收面积远大于上部，小肠下部钙的吸收量占总吸收量的75％～80％。在正常的生理状况下，小肠中下部被动吸收的区域是影响钙平衡的主要部分，只需要增进小肠末端对钙的吸收。由食物中摄入的钙，在胃和小肠的酸性条件下，能处于良好的溶解状态，但到小肠中部ph7～8弱碱性环境下，钙离子极易形成不溶性盐沉淀，阻碍了钙的扩散输送，导致吸收率下降。酪蛋白磷酸肽由于对二价金属的亲和性，能与钙在小肠这种弱碱性环境形成可溶性络合物，这种中等强度的可交换结合即能有效地防止磷酸钙沉淀的形成而增加可溶性钙的浓度，又不妨碍与肠粘膜的交换，从而促进肠内钙的吸收。同时，由于酪蛋白磷酸肽分子带有高浓度的电荷，使它们能够抵抗肠内消化酶的进一步水解，这一性质成为其在肠道发挥作用的前提保证。因此选择酪蛋白磷酸肽、维生素d和钙剂作为本发明提供的组合物组分同时施用，能够提高对钙的吸收率，预防骨质疏松。本申请与现有技术相比，其详细说明如下：本发明提供的所述预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物及其制剂，原料包括：青稞红曲、牦牛骨、骨碎补提取物、淫羊藿提取物、碳酸钙、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐、硫酸软骨素、酪蛋白磷酸肽、维生素d。九种组分通过多途径起到预防骨质疏松的作用，青稞红曲、骨碎补提取物、淫羊藿提取物共同作用可调节骨细胞生长、增殖和分化，促进成骨细胞的增殖、分化和钙化成熟，抑制破骨细胞性骨吸收，能增加骨密度、修复骨的显微结构，预防骨质疏松；d-氨基葡萄糖硫酸钾盐和硫酸软骨素为复配改善关节问题，配合预防骨质疏松；碳酸钙、酪蛋白磷酸肽和维生素d是以补钙并促进钙吸收的形式预防骨质疏松，且通过组分配比，预防骨质疏松显著效果。同时，对人体无毒副作用。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。本发明提供了一种预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物，以重量份计，所述藏药组合物原料包括：青稞红曲15～45份、牦牛骨10～30份、骨碎补提取物10～20份、淫羊藿提取物5～15份、钙剂1～10份、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐1～10份、硫酸软骨素1～10份、酪蛋白磷酸肽1～10份、维生素d1～10份。按照本发明，优选的，以重量份计，所述藏药组合物原料包括：青稞红曲25～40份、牦牛骨15～25份、骨碎补提取物12～18份、淫羊藿提取物7～13份、钙剂2～8份、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐2～8份、硫酸软骨素2～8份、酪蛋白磷酸肽2～8份、维生素d2～8份。更优选的，以重量份计，所述藏药组合物原料包括：青稞红曲30份、牦牛骨20份、骨碎补提取物15份、淫羊藿提取物10份、钙剂5份、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐5份、硫酸软骨素5份、酪蛋白磷酸肽5份、维生素d5份。优选的，所述钙剂为碳酸钙、柠檬酸钙、磷酸钙。更优选的，所述钙剂碳酸钙。本发明还提供了一种预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物制剂，所述藏药组合物制剂由上述藏药组合物及药学上可接受的的辅料制成。按照本发明，所述制剂剂型为溶液剂、糖浆剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、片剂、冻干粉剂、贴剂、凝胶剂、膜剂、酒剂或浸膏剂。优选的，以质量百分数计，所述制剂中所述藏药组合物含量范围为50％～90％。更优选的，以质量百分数计，所述制剂中所述藏药组合物含量范围为70％。本发明还提供了上述藏药组合物在预防骨质疏松的保健食品中的应用。本发明还提供了一种预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物的制备方法，包括以下步骤：以重量份计，所述组合物原料包括：青稞红曲15～45份、牦牛骨10～30份、骨碎补提取物10～20份、淫羊藿提取物5～15份、钙剂1～10份、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐1～10份、硫酸软骨素1～10份、酪蛋白磷酸肽1～10份、维生素d1～10份；将所述原料粉碎后，溶剂提取，收集滤液，浓缩，即得。按照本发明，所述溶剂为水或乙醇。优选的，所述溶剂为水或乙醇。更优选的，所述乙醇为50～75vol％乙醇。优选的，所述溶剂提取温度为75～100℃。优选的，所述溶剂提取时间为1～3h。所述原料与所述溶剂体积比为1：(5～10)。所述浓缩具体为浓缩至密度为0.4～0.6g/ml。本发明技术方案中所述份以克计。实施例1预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物及其制备方法藏药组合物原料包括：青稞红曲30g、牦牛骨20g、骨碎补提取物15g、淫羊藿提取物10g、碳酸钙5g、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐5g、硫酸软骨素5g、酪蛋白磷酸肽5g、维生素d5g。制备方法：将上述原料粉碎后，90℃经溶剂提取2.5h，收集滤液，取所述滤液浓缩至密度为0.5g/ml，即得；所述溶剂为75vol％乙醇；所述原料与所述溶剂体积比为1：8。实施例2本实施例与实施例1的区别在于：藏药组合物原料包括：青稞红曲15g、牦牛骨10g、骨碎补提取物10g、淫羊藿提取物5g、碳酸钙1g、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐1g、硫酸软骨素1g、酪蛋白磷酸肽1g、维生素d1g。实施例3本实施例与实施例1的区别在于：藏药组合物原料包括：青稞红曲25g、牦牛骨15g、骨碎补提取物12g、淫羊藿提取物7g、碳酸钙2g、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐2g、硫酸软骨素2g、酪蛋白磷酸肽2g、维生素d2g。实施例4本实施例与实施例1的区别在于：藏药组合物原料包括：青稞红曲40g、牦牛骨25g、骨碎补提取物18g、淫羊藿提取物13g、碳酸钙8g、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐8g、硫酸软骨素8g、酪蛋白磷酸肽8g、维生素d8g。实施例5本实施例与实施例1的区别在于：藏药组合物原料包括：青稞红曲45g、牦牛骨30g、骨碎补提取物20g、淫羊藿提取物15g、碳酸钙10g、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐10g、硫酸软骨素10g、酪蛋白磷酸肽10g、维生素d10g。实施例6本实施例与实施例1的区别在于：藏药组合物原料包括：青稞红曲30g、牦牛骨20g、骨碎补提取物15g、淫羊藿提取物10g、柠檬酸钙5g、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐5g、硫酸软骨素5g、酪蛋白磷酸肽5g、维生素d5g。实施例7本实施例与实施例1的区别在于：藏药组合物原料包括：青稞红曲30g、牦牛骨20g、骨碎补提取物15g、淫羊藿提取物10g、磷酸钙5g、d-氨基葡萄糖硫酸钾盐5g、硫酸软骨素5g、酪蛋白磷酸肽5g、维生素d5g。实施例8本实施例与实施例1的区别在于：制备方法：将实施例所述原料粉碎后，经75℃溶剂提取1h，收集滤液，取所述滤液浓缩至密度为0.6g/ml，即得；所述溶剂为水；所述原料与所述溶剂体积比为1：5。实施例9本实施例与实施例1的区别在于：制备方法：将实施例所述原料粉碎后，经100℃溶剂提取3h，收集滤液，取所述滤液浓缩至密度为0.4g/ml，即得；所述溶剂为50vol％乙醇；所述原料与所述溶剂体积比为1：10。实施例10预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物溶液剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物溶液剂；以质量百分数计，所述藏药组合物溶液剂中所述藏药组合物含量为50％。实施例11预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物糖浆剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物糖浆剂；以质量百分数计，所述藏药组合物糖浆剂中所述藏药组合物含量为52％。实施例12预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物颗粒剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物颗粒剂；以质量百分数计，所述藏药组合物颗粒剂中所述藏药组合物含量为55％。实施例13预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物胶囊剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物胶囊剂；以质量百分数计，所述藏药组合物胶囊剂中所述藏药组合物含量为60％。实施例13预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物散剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物散剂；以质量百分数计，所述藏药组合物散剂中所述藏药组合物含量为65％。实施例14预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物丸剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物丸剂；以质量百分数计，所述藏药组合物丸剂中所述藏药组合物含量为68％。实施例15预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物片剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物片剂；以质量百分数计，所述藏药组合物片剂中所述藏药组合物含量为70％。实施例15预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物冻干粉剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物冻干粉剂；以质量百分数计，所述藏药组合物冻干粉剂中所述藏药组合物含量为72％。实施例16预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物贴剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物贴剂；以质量百分数计，所述藏药组合物贴剂中所述藏药组合物含量为75％。实施例17预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物凝胶剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物凝胶剂；以质量百分数计，所述藏药组合物凝胶剂中所述藏药组合物含量为80％。实施例18预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物膜剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物膜剂；以质量百分数计，所述藏药组合物膜剂中所述藏药组合物含量为82％。实施例19预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物酒剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物酒剂；以质量百分数计，所述藏药组合物酒剂中所述藏药组合物含量为85％。实施例20预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物浸膏剂取实施例1～9制得的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物浸膏剂；以质量百分数计，所述藏药组合物浸膏剂中所述藏药组合物含量为90％。实施例21对实施例1制备的藏药组合物进行理化指标检测，结果见表1。表1项目指标铅(以pb计)mg/kg≤1.5砷(以as计)mg/kg≤1.0总汞(以hg计)mg/kg≤0.3检测结果显示，通过本发明提供的制备方法制得的中药组合物中，降低了铅、总砷、总汞等重金属的含量，将铅的含量控制在1.5mg/kg以内，总砷的含量控制在1.0mg/kg以内，总汞的含量控制在0.3mg/kg以内，对人体无毒副作用。实施例22急性毒性最大耐受试验根据本发明实施例10～20制备的藏药组合物制剂在动物体内进行急性毒性最大耐受试验，对小鼠给药的日最大耐受量为成人日用量的420倍，在此剂量下未观察到本发明制备得到的制剂的毒性反应。实施例23小鼠模型试验模型制作和给药实施例1～9制备得到的预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物，分别加水混匀，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物溶液剂；以质量百分数计，所述藏药组合物溶液剂中所述藏药组合物含量为50％；分别编号a-i。大鼠随机分为10组，每组10只。除空白对照组外，其他9组大鼠腹腔注射50mg/kgbw戊巴比妥钠溶液麻醉，中下腹部去毛用碘酒和酒精进行局部消毒后，沿腹壁正中线做1cm左右切口对大鼠实施去势手术，摘除双侧卵巢。雌性大鼠切除卵巢3月后，雌激素水平下降，骨转换加速，骨吸收大于骨形成，骨重建失衡引起骨量减少,骨小梁结构改变，骨生物力学性能变差，骨脆性增加且易发生骨折，形成明显骨质疏松状态。每日经口灌胃给予各实验组藏药组合物，空白对照组、模型组给予蒸馏水，实验周期12周。按照具体实施方式记载的试验进行股骨重量、股骨总钙含量的检测，结果见表2。表2大鼠股骨重量及骨钙含量与空白组比较，模型组单位股骨钙含量显著降低，说明去势模型造模成功；与空白组比较，本发明提供预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物作为实验组的单位股骨钙含量显著升高。实施例24长期临床试验一、试验对象1、参照“中国人骨质疏松症建议诊断标准(第二稿)”，必须具备全身疼痛，多以腰背疼痛为明显，轻微外伤可致骨折，或脊柱后突畸形，或骨密度(bmd)减少2个标准差以上者。2、纳入标准：1)具有典型的op临床症状，符合op诊断标准；2)年龄在45-70岁之间者；3)自愿作为受试对象，签署知情同意书，并能接受试验药物剂型，保证完成疗程者。3、排除标准：1)有甲状旁腺功能亢进、骨软化症、类风湿关节炎、多发性骨髓瘤等继发性骨质疏松症及其它严重合并症者；2)呈现明显驼背畸形、残疾及丧失劳动能力者；3)患有严重心脑血管病，肝、肾、肺及造血系统原发性疾病者；④在疗程观察期内，由于各种原因，如外出、居住地迁移等不能按要求得到随访者；⑤对本药物过敏者或对多种药物过敏者；4)精神病或老年性痴呆患者；5)试验期间未能按规定用药或中途退出者。根据上述标准选取患者50例，其中男25例，女25例，平均年龄50岁。二、治疗方法1、药剂和剂量：药剂：取实施例1制备得到的预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物，添加常规辅料，混匀，按照常规方法，制得预防骨质疏松含青稞红曲的藏药组合物片剂；以质量百分数计，藏药组合物片剂中藏药组合物含量为50％；剂量：一日两次，每次一片。以30天为一个疗程，连续进行两个疗程。2、疗效标准：根据郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)〔s〕北京：中国医药科技出版社，2002；357-358.来制定疗效标准。显效：疼痛完全消失，bmd检查显示骨质密度增加；有效：疼痛明显缓解，bmd检查未见骨质密度下降；无效：与治疗前比较，各方面均无改善。3、试验结果：50例患者经治疗后全部符合显效标准。以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12