本发明涉及医药技术领域，特别是涉及防治运动病、梅尼埃病的药物及莫扎伐普坦的医药用途。
背景技术：
运动病发生于人们乘坐车船等交通工具或进行航天、航空或航海作业，接受到异常前庭刺激和/或异常视觉刺激时，主要有面色苍白、出冷汗、流涎、淡漠、腹部不适、眩晕、恶心、呕吐等植物神经反应。梅尼埃病是以突然发作的旋转性眩晕为主，并伴有耳鸣、耳聋、头或耳内胀满感等症状为主要特征的一种内耳疾病，眩晕剧烈者可伴有恶心、呕吐、出冷汗等症状。
现有的抗运动病药物种类繁多，目前防治效果最好的单药是抗胆碱药东莨菪碱，而最常用的是抗组胺药乘晕宁。而对于梅尼埃病的治疗，目前主要采用抗晕、镇静、扩张血管、脱水及支持疗法等治疗措施，保守治疗无效时，考虑手术治疗，如内淋巴囊减压或分流术、前庭神经切断术、迷路损毁或切除术等。
本申请的发明人在长期的研发过程中发现，上述的抗运动病常见药物的有效作用部位并不清楚，且副作用均较强，尤其是中枢抑制、视力模糊等副作用会影响人们在各种特殊环境条件下的作业。同时对于梅尼埃病的治疗方法或是影响到治疗效果，或是带来一些甚至损害听力与前庭功能等严重的副作用。
技术实现要素：
本发明主要解决的技术问题是提供一种防治运动病、梅尼埃病的药物及莫扎伐普坦的医药用途，能够在防治运动病、梅尼埃病方面起到有效的借鉴作用，进而可能进一步起到有效的药物作用，且药物副作用相对较少。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种防治运动病的药物，所述药物包含防治运动病有效剂量的莫扎伐普坦以及医药上可接受的载体。
为解决上述技术问题，本发明采用的另一个技术方案是：提供一种一种防治梅尼埃病的药物，所述药物包含防治梅尼埃病有效剂量的莫扎伐普坦以及医药上可接受的载体。
为解决上述技术问题，本发明采用的另一个技术方案是：提供一种莫扎伐普坦在防治运动病的药物制备中的用途。
为解决上述技术问题，本发明采用的另一个技术方案是：提供一种莫扎伐普坦在防治梅尼埃病的药物制备中的用途。
本发明的有益效果是：区别于现有技术的情况，本发明防治运动病、梅尼埃病的药物包含防治运动病、梅尼埃病有效剂量的莫扎伐普坦以及医药上可接受的载体。其中，莫扎伐普坦能够在防治运动病、梅尼埃病方面起到有效的借鉴作用，进而可能进一步起到有效的药物作用，且由于莫扎伐普坦在人体中的作用部位相对局限，因此药物副作用相对较小。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。其中：
图1是本发明实验2中旋转刺激后大鼠饮用糖精钠溶液减少量百分比示意图。
具体实施方式
先简单介绍一下相关的现有技术情况。
运动病发生于人们乘坐车船等交通工具或进行航天、航空或航海作业，接受到异常前庭刺激和/或异常视觉刺激时，主要有面色苍白、出冷汗、流涎、淡漠、腹部不适、眩晕、恶心、呕吐等植物神经反应。运动病研究历史已经很久，但其详细发病机制仍不十分清楚，在运动病防治方面目前仍缺少高效而无副作用的药物。现有的抗运动病药物有多种，但这些药物有效作用部位不清楚，副作用均较大，尤其是中枢抑制、视力模糊等副作用会影响人们在各种特殊环境条件下的作业。
梅尼埃病是突然发作的旋转性眩晕，并伴有耳鸣、耳聋、头或耳内胀满感等症状为主要特征的一种内耳疾病，眩晕剧烈者可伴有恶心、呕吐、出冷汗等症状。梅尼埃病是耳鼻喉科常见病与多发病，以单耳发病多见。多年来的研究发现，梅尼埃病与免疫反应、植物神经功能紊乱或感染等因素有关，这些因素或干扰内耳微血管功能，致使毛细血管和静脉回流受阻，或使内淋巴管阻塞，内淋巴液吸收障碍，造成膜迷路积水，导致内耳平衡功能失调。梅尼埃病往往发病急，易反复，是耳鼻喉科的难治病。对于梅尼埃病的治疗，由于病因至今尚未完全搞清，目前临床主要针对其病理生理过程以对症治疗为主，采用抗晕、镇静、扩张血管、脱水及支持疗法等治疗措施，保守治疗无效时，考虑手术治疗：内淋巴囊减压或分流术、前庭神经切断术、迷路损毁或切除术等。这些方法或是影响到治疗效果，或是带来一些不必要的甚至损害听力与前庭功能等严重的副作用。
本发明的莫扎伐普坦能够在防治运动病、梅尼埃病方面起到有效的借鉴作用，进而可能进一步起到有效的药物作用，且药物副作用相对较小。
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性的劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种防治运动病的药物，该药物包含防治运动病有效剂量的莫扎伐普坦以及医药上可接受的载体。
其中，该药物是采用常规制剂工艺制备而成的口服或非口服途径方式给药的制剂。
本发明提供一种防治梅尼埃病的药物，该药物包含防治梅尼埃病有效剂量的莫扎伐普坦以及医药上可接受的载体。
其中，该药物是采用常规制剂工艺制备而成的口服或非口服途径方式给药的制剂。
本发明还提供一种莫扎伐普坦在防治运动病的药物制备中的用途。
其中，该药物进一步包含医药上可接受的载体。
其中，该药物进一步包含用于防治运动病的一种或多种其它药物，该药物的组分在相同制剂中或者在单独制剂中用于同时或依次给药。
其中，将莫扎伐普坦与医药上可接受的载体或一种或多种其它药物混合后制备成口服或非口服途径方式给药的制剂。
本发明还提供一种莫扎伐普坦在防治梅尼埃病的药物制备中的用途。
其中，该药物进一步包含医药上可接受的载体。
本文上述莫扎伐普坦可构成药物的活性成分，且通常可与适当选择的合适赋形剂或载体混合以口服片剂或胶囊的形式给药。例如片剂、胶囊、丸剂、栓剂和散剂等剂量组合物取决于预定的给药方式，其可通过任何可接受的途径。这些给药途径包括经口服、静脉注射(静注)、肌肉注射(肌注)、皮下注射(皮下)等。在一名患者中可以使用这些途径中的一或多种。在一实施方式中，本发明的化合物用作口服剂量形式给药且可与无毒的医药上可接受的非活性载体组合，例如水、甘油、乙醇等等。也可以在口服混合物中加入通常用作粘合剂、崩解剂和着色剂的惰性赋形剂。
需要时，所给予的药物也可包含少量的无毒物质，例如ph缓冲剂、乳化剂、乙酸钠等。使用化合物的剂量方案将取决于患者的物种、性别、体重、年龄、医学状况、给药途径以及所治疗病症的严重程度。熟练的医师可以很容易地确定和规定治疗疾病的药物有效剂量。
视患者的疾病和状况而定，本文所用术语“治疗”包括治愈治疗、姑息治疗和预防性治疗中的一种或多种。各活性化合物所施用的精确剂量将根据许多因素而变化，这些因素包括但不限于患者的类型和所治疗疾病状态的类型、患者的年龄、以及给药途径。
对于上述治疗用途来说，所施用的剂量当然会随所施用方式、所需治疗以及所指示的疾病而变化。总日剂量可以单次剂量或分次剂量施用。本发明也涵盖缓释组合物。
举例而言，药物可以呈适合口服投药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、缓释调配物、溶液。药物可以呈适合于精确剂量的单次施用的单位剂量形式。药物将包括常规的医药载体和活性化合物。另外，它可包括其他药用或医药剂、载体、佐剂等。
合适的医药载体包括惰性稀释剂或填充剂、水。若需要，药物可包含另外的成分，例如调味剂、粘合剂和类似成分。因此对于口服给药，含例如柠檬酸等各种赋形剂的片剂可以与各种崩解剂(例如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐)以及粘合剂(例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起采用。另外，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石等润滑剂经常用于制备片剂。类似类型的固体组合物也可用于软和硬填充明胶胶囊中。这些组合物的有用组分包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当口服给药需要使用水混悬剂或酏剂时，其中的活性化合物可以与各种增甜剂或调味剂、色素或染料以及视需要乳化剂或助悬剂以及稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、甘油)或其组合相结合。
所述领域的技术人员熟知或将明了制备具有特定量的活性化合物的各种药物的方法。
本文所列剂量范围仅为例示性的，并不打算限制所主张组合物的范围或实践。举例而言，剂量可以根据药物代谢动力学或药效学参数调整，药物代谢动力学或药效学参数可包括临床效应如毒效应和/或实验室值。因此，本发明涵盖本领域技术人员所确定的患者内剂量递增。确定施用化疗剂的合适剂量和方案在相关领域中为人熟知，且一旦提供本文所公开的教义，应被理解为被所述领域的技术人员所涵盖。
本发明的药物可以散装形式、以单个单位剂量形式、或以多个单个单位剂量形式制备、包装或出售。本文所用“单位剂量”是包含预定量的活性化合物的药物的个别量。活性化合物的量通常等于将施用至受试者的活性化合物的剂量、或此一剂量的一个方便的分数，例如，举例而言，此一剂量的一半或三分之一。
本发明药物中活性化合物、医药上可接受的载体、及任何其他成分的相对量将根据所治疗受试者的身份、大小和状况且进一步根据组合物的投药途径而变化。举例来说，组合物可包含0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。
除活性化合物外，本发明的药物可进一步包含一种或多种另外的如上所讨论的治疗有效化合物。
下面以具体的数据来说明莫扎伐普坦在防治运动病、梅尼埃病方面提供有效的借鉴作用。
本申请进行了有关莫扎伐普坦在防治运动病、梅尼埃病方面的相关旋转刺激、去氨加压素刺激实验研究，证实了莫扎伐普坦具有明确的防治运动病、梅尼埃病的作用，为其作为一种新型防治运动病、梅尼埃病的药物及其临床应用提供了较完整的实验依据。下列各实验仅用于说明莫扎伐普坦具有防治运动病、梅尼埃病的效果，不能视为对本发明保护范围的限制。具体是：分别以比格犬、斯普拉-道来(sprague-dawley，sd)大鼠为研究对象设计不同的用药种类和剂量组别进行旋转刺激实验、去氨加压素刺激实验，以确定莫扎伐普坦对防治运动病、梅尼埃病的作用。结果表明，莫扎伐普坦能够延长比格犬旋转刺激诱导的流涎、呕吐潜伏期，且能够抑制sd大鼠旋转刺激和去氨加压素刺激诱导的条件性味觉厌恶。此外，在延长比格犬旋转刺激后流涎及呕吐的潜伏期以及抑制sd大鼠旋转刺激诱导的条件性味觉厌恶两个方面，均随着莫扎伐普坦用量的增加，延长或抑制效果更加显著，这说明莫扎伐普坦在使用剂量上对疗效也有一定程度的影响。将莫扎伐普坦开发成防治运动病、梅尼埃病的药物，将具有良好的应用前景，在促进人类的健康事业方面亦具有十分明显的社会意义。
下述实验中使用的东莨菪碱由河南遂成药业股份有限公司生产，莫扎伐普坦由苏州第壹制药有限公司生产，比格犬购自上海甲干生物科技有限公司，sd大鼠由南通大学实验动物中心提供。
实验1莫扎伐普坦在犬模型对旋转刺激诱导的流涎、呕吐潜伏期的影响
选取20只比格犬，其中，雌性14只，雄性6只，均为8.0-8.5月龄，体重为7.5-8.8kg。适应性饲养2周后，用于实验。
首先对该20只比格犬采用同样的方法和旋转刺激装置进行旋转刺激诱发植物神经反应，并观察流涎及呕吐潜伏期，隔周重复一次，以潜伏期长短判断比格犬对运动的敏感性，然后选12只比较敏感、呕吐潜伏期在15min以内的比格犬进行药物实验。
采用拉丁方设计对选取的12只比格犬进行药物实验，每周进行一次。实验分为6组进行，分别为：对照组、东莨菪碱低剂量组、东莨菪碱高剂量组、莫扎伐普坦低剂量组、莫扎伐普坦中剂量组、莫扎伐普坦高剂量组。
其中，对照组：生理盐水0.1ml/kg体重；
东莨菪碱低剂量组：0.018mg/kg体重；
东莨菪碱高剂量组：0.036mg/kg体重；
莫扎伐普坦低剂量组：0.9mg/kg体重；
莫扎伐普坦中剂量组：1.8mg/kg体重；
莫扎伐普坦高剂量组：3.6mg/kg体重。
旋转刺激前分别经口给予各比格犬相应的药物，60min后进行旋转刺激，记录流涎、呕吐的出现时间。各组数据以均数±标准差表示，组间差异采用成组设计的方差分析，两两比较采用薛费法(scheffe)检验。
本实验中，旋转刺激装置参照克兰普顿(crampton)和吕科(lucot)(1985)的报道仿制。在进行旋转刺激实验时，将比格犬无束缚地放入旋转刺激装置中，绕水平轴顺时针旋转，以16°/s2角加速度加速，达最大速度120°/s后，立即以-48°/s2的角加速度减速，直至旋转停止为一个周期，历时10s。然后，反方向重复刺激。如此反复刺激，直到比格犬出现流涎及呕吐后停止旋转。
其中，药物实验时，旋转刺激后对照组比格犬流涎、呕吐出现时间较与本次药物实验前比较无显著性变化(p>0.05)；各药物对比格犬旋转刺激后流涎及呕吐潜伏期的影响，请参见表1。
表1各组比格犬旋转刺激后流涎及呕吐潜伏期(均数±标准差)
注：*p<0.05,**p<0.01与对照组比较；##p<0.01，与最低剂量组比较。
表1结果显示，莫扎伐普坦低剂量组比格犬流涎、呕吐潜伏期较对照组有所增加，但无统计学意义。莫扎伐普坦中剂量组、莫扎伐普坦高剂量组的比格犬流涎、呕吐潜伏期较对照组以及莫扎伐普坦低剂量组均明显延长。同时，随着莫扎伐普坦使用剂量的增加，旋转刺激后比格犬的流涎与呕吐潜伏期均逐步增加，能够起到与东莨菪碱相同的作用，其中莫扎伐普坦高剂量组与对照组差异明显(p<0.01)。这说明莫扎伐普坦中剂量组、莫扎伐普坦高剂量组能够延长比格犬旋转刺激后流涎及呕吐的潜伏期。
实验2莫扎伐普坦在sd大鼠模型抑制旋转刺激诱导的条件性味觉厌恶
选取30只sd大鼠，体重在220-250g，雌雄各半，适应性饲养3天，并随机分成3组，每组10只。同样地，将实验分为3组进行，分别为：对照组、莫扎伐普坦低剂量组、莫扎伐普坦高剂量组。
其中，对照组：生理盐水0.1ml/200g体重；
莫扎伐普坦低剂量组：莫扎伐普坦0.5mg/200g体重；
莫扎伐普坦高剂量组：莫扎伐普坦1.0mg/200g体重。
具体实验如下：第一天给予0.15％糖精钠溶液适应24h。第二天上午开始禁水24h。第三天上午自由饮用0.15％糖精钠溶液45min，记录各组sd大鼠的糖精钠溶液饮用量，随后自由饮水。第四天上午用1ml注射器经尾静脉注射适量按体重配制的对应组的试剂，30min后对sd大鼠进行旋转刺激持续120min，然后禁水24h，其中，旋转刺激的方法与实验1相同。第五天上午给予各组sd大鼠0.15％糖精钠溶液，让其自由饮用45min，并记录各组sd大鼠的糖精钠溶液饮用量。
根据上述旋转刺激前后所记录的0.15％糖精钠溶液的饮用量，计算出各组sd大鼠旋转刺激后糖精钠溶液饮用量减少百分比，并判断各组sd大鼠的条件性味觉厌恶程度。
请参阅图1，图1是本实验中旋转刺激后sd大鼠饮用糖精钠溶液减少量百分比示意图。能够明显看出，旋转刺激后对照组中大鼠的糖精钠溶液饮用量明显减少，而莫扎伐普坦低剂量组和莫扎伐普坦高剂量组中大鼠的糖精钠溶液饮用量均有所增加，并且莫扎伐普坦高剂量组中大鼠的饮用量高于莫扎伐普坦低剂量组，二者与对照组比较差异均有显著性意义(p<0.05或0.01)。这说明莫扎伐普坦两个剂量均能够抑制sd大鼠旋转刺激诱导的条件性味觉厌恶。
实验3莫扎伐普坦在sd大鼠模型抑制去氨加压素刺激诱导的条件性味觉厌恶
选取40只sd大鼠，体重在220-250g，雌雄各半，适应性饲养3天，并随机分成4组，每组10只。同样地，将实验分为4组进行，分别为：空白对照组、去氨加压对照素组、莫扎伐普坦低剂量组、莫扎伐普坦高剂量组。
具体实验如下：第一天上午开始给予0.15％糖精钠溶液适应24h，正常供应饮用自来水。第二天上午继续给予0.15％糖精钠溶液，第三天上午继续给予0.15％糖精钠溶液并记录各组sd大鼠的0.15％糖精钠溶液饮用量。随后用1ml注射器经腹腔注射适量按体重配制的对应组的试剂，其中，空白对照组、去氨加压素对照组、莫扎伐普坦低剂量组及莫扎伐普坦高剂量组分别为：0.8ml/200g体重的生理盐水、0.8ml/200g体重的生理盐水、0.64mg/200g体重的莫扎伐普坦、1.28mg/200g体重的莫扎伐普坦，30min后对去氨加压素对照组、莫扎伐普坦低剂量组及莫扎伐普坦高剂量组的sd大鼠腹腔注射去氨加压素0.18μg/200g体重，即刺激体内的加压素v2受体，模拟精氨酸升压素(argininevasopressin，avp)刺激内耳的作用。然后继续给予0.15％糖精钠溶液，第四天、第五天上午，继续记录两天各组sd大鼠的糖精钠溶液饮用量，并取两天饮用量的平均值作为去氨加压素刺激后的糖精钠溶液饮用量。
根据上述去氨加压素注射前后所记录的0.15％糖精钠溶液的饮用量，计算出各组sd大鼠去氨加压素注射后糖精钠溶液饮用量减少百分比，并判断各组sd大鼠的条件性味觉厌恶程度。
请参阅表2，表2是本实验中去氨加压素注射后sd大鼠饮用糖精钠溶液减少量百分比数据。可以明显看出，去氨加压素注射后，去氨加压素对照组、莫扎伐普坦低剂量组及莫扎伐普坦高剂量组与空白对照组相比较，大鼠的糖精钠溶液饮用量均明显减少，而莫扎伐普坦低剂量组和莫扎伐普坦高剂量组中大鼠的糖精钠溶液饮用量相对于去氨加压素对照组均有所增加，并且莫扎伐普坦高剂量组与去氨加压素对照组比较差异有显著性意义(p<0.05或0.01)。这说明莫扎伐普坦高剂量组能够显著抑制sd大鼠去氨加压素刺激诱导的条件性味觉厌恶。
表2各组去氨加压素刺激后sd大鼠饮用糖精钠溶液减少量(均数±标准差)
注：**p<0.01与对照组比较；#p<0.05，与去氨加压对照素组比较。
本申请进行了有关莫扎伐普坦在犬模型和大鼠模型的旋转刺激和去氨加压素刺激相关的实验研究，证实了莫扎伐普坦能够延长旋转刺激诱导的犬流涎、呕吐潜伏期，且能够抑制旋转刺激和去氨加压素刺激诱导的大鼠条件性味觉厌恶。为其作为一种新型防治运动病、梅尼埃病药物及其临床应用提供了较完整的实验依据。同时，由于莫扎伐普坦在人体中的作用部位主要在肾脏的远曲小管和集合管以及内耳等部位，因此，其作用范围相对局限，所带来的副作用较小。因此，将莫扎伐普坦开发成防治运动病以及梅尼埃病的药物，将具有良好的应用前景，在促进人类的健康事业方面亦具有十分明显的社会意义。
以上所述仅为本发明的实施方式，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。