本发明属于制备治疗帕金森氏病症状药物的技术领域，具体涉及一种含有罗替高汀的透皮贴剂及其制备方法。
背景技术：
帕金森氏病是一种主要在中老年中发作的疾病，它同样影响男性和女性。帕金森氏病的最高发病率出现在70岁以上年龄组的人群中，这些人群的1.5-2.5％存在帕金森氏病。发病时的平均年龄为58-62岁，发展成帕金森氏病的患者多数在50-79岁之间。仅在美国，就有大约800,000人患有帕金森氏病。帕金森氏病早期的运动缺乏可追溯到释放黑质多巴胺的细胞的退化。这种神经元退化可在连接黑质与纹状体的多巴胺途径中产生缺损。
罗替高汀是一种用于治疗帕金森氏病症状的其中一种多巴胺受体激动剂。罗替高汀是化合物(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]-1-萘酚的国际非专有名称(inn)。目前，已有各种用于给予罗替高汀的透皮治疗系统(tts)，如wo99/49852描述了一种以丙烯酸酯或硅氧烷为基础的含有罗替高汀的透皮给药体系。该体系所用的粘合剂为丙烯酸酯或硅氧烷，它们分别与活性药物组成使用单一粘合剂的系统。其中以丙烯酸酯为粘合剂组成的系统，其药物释放率低；而以硅氧烷为粘合剂所组成的系统，其药物装载量较小，其产品的药物初始释放量较低。
wo2002/089778描述了一种基于硅氧烷的透皮治疗系统用于制备抗-帕金森氏病的药剂的用途。该透皮治疗系统含有罗替高汀作为活性成分。但是该系统的药物释放速率较低，特别是达到有效剂量的时间过长，导致其存在两方面的问题：1.为了使其达到有效的血药浓度，该透皮贴剂必须频繁更换，比如24小时甚至更短时间就需要更换一次，这样不利于发挥贴剂方便患者使用的优点；2.该透皮贴剂的起始通透量相对较低，从而导致从贴敷贴剂到发挥药效时间过长，这样常常造成病人控制病情的延误。总之，罗替高汀在现有的透皮治疗系统中皮肤穿透率低，稳定性差，达不到良好的治疗效果。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种用于制备含有罗替高汀的透皮贴剂的组合物，用以解决目前罗替高汀在丙烯酸类压敏胶的穿透率低中皮肤穿透率低，达不到治疗效果及稳定性差的技术问题。本发明的另一目的在于提供一种含有罗替高汀的透皮贴剂及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下的技术方案为：
一种用于制备含有罗替高汀的透皮贴剂的组合物，其包括有效量的罗替高汀和自粘性基质，所述自粘性基质包括聚异丁烯压敏胶和胶体软化剂。
如上的组合物，优选地，所述聚异丁烯压敏胶包括按重量比例为1:10～10:1的分子量为45万～210万的高分子聚异丁烯和分子量为1000～45万的低分子聚异丁烯及黏力调节剂，所述胶体软化剂为液体石蜡、轻质液体石蜡、低分子量聚异丁烯、羊毛脂、润滑油脂，优选液体石蜡、轻质液体石蜡，更优选轻质液体石蜡，所述黏力调节剂选自：聚丁烯、低分子聚丁烯、丙烯酸粘结剂、乙酸/醋酸乙烯酯共聚物(eva)及其他可调节黏力的物质，其中优选聚丁烯、低分子聚丁烯，更优选低分子聚丁烯，所述低分子聚丁烯分子量为500～1500，所述黏力调节剂的用量为所述聚异丁烯压敏胶的重量比小于55％，优选5～44％。
如上的组合物，优选地，所述聚异丁烯类聚合物在所述自粘性基质的重量比为20％～99％，优选40％～77％；所述胶体软化剂在所述自粘性基质的重量比为小于55％，优选小于44％，进一步优选小于33％，更优选1～22％；所述罗替高汀在所述组合物中的重量比为5％～20％，优选8％～15％，所述黏力调节剂的用量为所述聚异丁烯类聚合物的重量比小于55％，优选5～44％。
如上的组合物，优选地，所述自粘性基质还包括有硅酮压敏胶或丙烯酸类压敏胶，所述硅酮压敏胶或丙烯酸类压敏胶在所述自粘基质中的质量百分含量为0～20％，优选0～15％。
如上的组合物，优选地，所述自粘性基质还包括渗透促进剂，所述渗透促进剂在所述自粘性基质的重量比为0％～15％，优选0.5％～7％，所述渗透促进剂可为月桂氮卓酮及其类似物，如azone；长链饱和或不饱和脂肪酸如油酸，月桂酸等。
如上的组合物，优选地，所述自粘性基质还包括表面活性剂类物质，如吐温、司盘，月桂醇硫酸钠等；醇类以及多元醇类如丙二醇、丙三醇等，胺及酰胺类，如尿素等。
如上的组合物，优选地，所述自粘性基质还包括增黏树脂，是指一类用于提高压敏胶的界面黏合力和增塑性能的物质，可用于调节贴剂的黏力，所述增粘树脂为松香的衍生物、环戊二烯或异戊二烯，其在所述自粘性基质的重量比5～25％。
如上的组合物，优选地，所述自粘性基质还包括稳定剂，所述稳定剂在所述自粘性基质的重量比为0％-15％，优选0.5％-7％，所述稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮类、泊洛沙姆、聚乙二醇类。
如上的组合物，优选地，所述自粘性基质还包括有其它填充物，所述其它填充物在所述自粘性基质的重量比为0％～15％，优选0.5％～7％，所述其它填充物为淀粉、二氧化硅、胶体二氧化硅或微粉硅胶。
如上的组合物，优选地，所述自粘性基质层还包括抗氧化物，所述抗氧化为抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、dl-a-生育酚或二丁基羟基甲苯中的一种或几种的混合物，所述抗氧化物的用量为所述自粘性基质层的0.01％～2％。
一种含有罗替高汀的透皮贴剂，含有如上所述的组合物。
具体地，包括如上所述的组合物、一种不和所述的组合物起化学反应的支撑层及一个使用前须撕除的保护膜或离型膜。
用于本发明贴剂的离型膜起到保护粘合剂层的作用，在贴剂使用前，将离型膜剥离下来，将贴剂贴敷于所用部位。其中离型膜的厚度一般为50～150μm，材质一般为涂有特殊涂层的非渗透性材料，如pet，pp或金属薄膜，此类薄膜表面一般都经过氟化物涂层处理或者硅酮涂层处理；
用于本发明贴剂的支撑层材料主要起到附着胶体体系的作用，并无特定的限制，只要能够提供足够的胶体与支撑层的粘合力且贴敷时皮肤感舒适即可。因此，本品应具有一定的柔性，即，支撑层材料能够跟随皮肤的弯曲和移动达到一定的程度，并且当它被粘结到皮肤表面时不会引起明显的不舒适。可以是单层结构的支撑物，如：聚乙烯，聚氨酯等塑料薄膜和金属薄膜，也可以是层合结构，在单层结构的支撑物薄膜上层和一种或多种的其它材料而得到的层和薄膜。
如上所述的含有罗替高汀的透皮贴剂的制备方法，制备所述的组合物，用涂布机使所述组合物覆盖在保护膜或离型膜上，在烘箱进行干燥，使有机溶剂挥发，覆上支撑层覆膜，最后切片并进行包装。
具体，将罗替高汀和抗氧化剂(如dl-α-生育酚)溶解，在以聚异丁烯类为主的高分子聚合物中，混匀后用涂布机进行涂布，使含药胶体均匀的覆盖在保护膜或离型膜上，然后在烘箱进行干燥，把有机溶剂挥发掉，再用辊子将支撑层覆膜，最后用模具切片并进行包装。
本发明的有益效果为：
本发明制备的含有罗替高汀的透皮贴剂，采用了聚异丁烯压敏胶，其c-h骨架较长而直，只有端基有不饱和键，由于双键少，反应位置少，胶体体系本身具有非常稳定，耐候性、耐热性及抗老化性良好，且成本低，材料易得，可操作性强。除聚异丁烯骨架材料本身外，也可以加入其它材料调节贴片的性质，如黏力调节剂，聚丁烯材料，除此之外，通过添加一些附加剂，还能达到令人意外的效果，如胶体软化剂，最初目的为降低压敏胶的黏度，便于多成分的分散、加工以及改善其浸润性能，提高初黏力和手感性能，然而，实验中意外发现，软化剂在室温下通常为液体制剂，具有一定的流动性，能够减少药物与贴剂基质间的相互作用，显著提高药物在贴剂基质中的流动性，进而提高药物的透皮释放性能。综上所述，本发明为在此基础上制备的罗替高汀的透皮贴剂在满足贴片一些常规性质的前提下，还具有药物从贴剂中释放性和皮肤渗透性优异的特点。
附图说明
图1为本发明的一优选实施例的结构示意图。
图2为组合物1-1、组合物1-2贴片单位面积累积透过量-时间曲线图。
图3为组合物11贴片与对照例1贴片单位面积累积透过量-时间曲线图。
图4为组合物12贴片与对照例1贴片单位面积累积透过量-时间曲线图。
图5为组合物13贴片与对照例1贴片单位面积累积透过量-时间曲线图。
图6为组合物1贴片与对照例1、对照例2和对照例3贴片单位面积累积透过量-时间曲线图。
图7为组合物1、组合物5贴片与对照例1贴片单位面积累积透过量-时间曲线图。
图8为组合物1、组合物2、组合物3贴片与对照例1贴片单位面积累积透过量-时间曲线图。
图9为组合物1的稳定性实验结果图。
图10为对照例2的稳定性实验结果图。
图11为空白对照的稳定性实验结果图。
具体实施方式
本发明经过发明人大量的研究发现，通过采用高分子聚异丁烯，其分子量范围为45万～210万和低分子聚异丁烯，低分子聚异丁烯分子量范围为1000～45万，及黏力调节剂，用量小于50％，优选5～40％(w/w)制备的聚异丁烯压敏胶，将罗替高汀药物溶解/分散在其中，制备成含有罗替高汀的贴片，具有较好的通透性，其中黏力调节剂可选自：聚丁烯、低分子聚异丁烯、丙烯酸粘结剂、乙酸/醋酸乙烯酯共聚物(eva)及其他可调节黏力的物质，其中优选聚丁烯、低分子聚丁烯，更优选低分子聚丁烯。其中通过调节黏力调节剂的在胶体中的比例，有助于提高罗替高汀在胶体中的通过性。
此外，在聚异丁烯类聚合物体系中所述的黏力调节剂还可以加有其他有助于调节黏力的物质，如增粘剂、增塑剂、热塑性树脂等其它添加物，热塑性树脂指常用的调节初粘力的一类物质：其软化点为50～250℃，优选50～150℃，包括了天然树脂如松香及其衍生物、萜烯树脂、萜烯酚树脂等，合成类树脂包括石油树脂、二甲苯树脂等。其使用比例为所述聚异丁烯类聚合物的重量比应小于50％，优选5～40％(w/w)的比例加入到合成胶体成分中。
本发明的组合物在制备过程中加入了胶体软化剂，如液体石蜡、轻质液体石蜡、低分子量聚异丁烯、羊毛脂、润滑油脂等，优选液体石蜡、轻质液体石蜡，更优选轻质液体石蜡。胶体软化剂的添加，可提高贴剂的稳定性，避免了药物活性成分从制剂中的析出。除此之外，胶体软化剂的加入可以提高药物在基质中的流动性，使药物更容易从基质中脱离，从而增加药物的透皮性能，增强药物的疗效。除此之外，本发明还具有多重优势，由于本处方所用的材料从结构上与市售产品存在一定不同，避免了市售产品可能存在的不稳定的问题.
还加入了其它填充物如淀粉、微粉硅胶等成分。这些成分能够通过其亲水性能，提高贴片在粘贴使用时的可润湿性，改善贴敷时的黏力状态和舒适感。
下面结合具体的实施例来说明本发明内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用试剂未特别说明均采用常规市售试剂。
实施例1用于制备含有罗替高汀的透皮贴剂组合物的制备
取合适的玻璃容器，向适量的无水乙醇溶液中加入表1中处方量的罗替高汀、dl-α-生育酚，搅拌至混合物完全溶解。取表1中处方量的聚异丁烯b100、b10、低分子聚丁烯搅拌混合均匀，形成聚异丁烯压敏胶，在上述压敏胶中加入胶体二氧化硅、轻质液体石蜡，搅拌混合至均匀；再将药物溶液加入其中，边加边搅拌，直至得到均匀分散体系，真空脱气制备获得组合物1-1和1-2。
使用实验室用小型涂布机(英国、elcometer)，将得到的组合物1-1和1-2在离型膜上进行涂布，具体涂布厚度应保证烘干后贴片中的单位面积的含药量一定，即每10cm2贴片内含罗替高汀4.5mg。成一层的均匀薄层，80℃烘干30分钟，覆上支撑层。如图1所示为本发明贴剂结构示意图，其中1为支撑层，2为含有活性成分罗替高汀的自粘性基质层。
表1.贴剂基质的比较试验
检测上述各组合物透皮贴片中的罗替高汀释放量，采用改良的franz透皮扩散仪(美国，logan，acs-100型透皮扩散仪)；实验载体采用购买的尸皮(采用术后2小时内的人乳房皮肤在除去皮下脂肪层后，生理盐水洗净后-30℃冷藏备用)；实验中贴片的透皮实际面积为1.98cm2，水浴温度32℃，搅拌速度500rpm，接收池体积14ml，接收介质采用ph6.8磷酸盐缓冲液。将贴片粘贴于皮肤角质层，固定于接收池上，定时取样4.5ml，随即补充32℃恒温的空白接收液。样品采用高效液相色谱(岛津lc-20a型)进行分析，根据透过量的大小计算药物的单位面积累计透过量，样品数量：每个实施例或对照例贴剂的测试品选2～6个样本；由于样品的透皮数据受到皮肤来源与状态的影响，因此，每次试验均选择同一部位同一来源的皮肤进行实验考察。实验方法参考《经皮给药新剂型》(郑俊民，人民卫生出版社，2006年12月出版265页)介绍的实验方法进行体外透皮实验。
检测结果见表2。组合物1-1、组合物1-2贴片单位面积累积透过量-时间曲线图见如图2所示。
表2
根据以往经验，增加低分子量聚异丁烯成分在处方中的比例，可以提高api在胶体中的透过性质。本发明提高了聚异丁烯中低分子量聚异丁烯的所占比例，对其体外经皮释放行为进行了考察。结果发现，增加低分子量聚异丁烯的比例，反而在贴片中起到了抑制药物释放的效果。
实施例2不同软化剂的比较试验
对软化剂的种类筛选，以期通过改变软化剂，提高其通透行为，对三种不同的软化剂：轻质液体石蜡、液体石蜡、甘油进行考察，所用组分及用量见表3，制备方法采用实施例1中所述方法。
表3.所用组分及用量
其中，上述聚异丁烯压敏胶是采用重量份为30.7的聚异丁烯(polyisobutylene(oppanolb100,粘均分子量1,000,000))，重量份为30.7的聚异丁烯(polyisobutylene(oppanolb10,粘均分子量30,000))，和重量份为5的低分子聚丁烯(hv-300,粘均分子量1,260)混合均匀，形成聚异丁烯压敏胶，以下实施例中的聚异丁烯压敏胶均为按此处方制备。
对上述制备的组合物11、12、13，制备透皮贴片，检测上述各组合物透皮贴片中的罗替高汀的释放量，方法如实施例1中所述，同时采用商业上可得到的罗替高汀贴剂产品neupro(ucb，罗替高汀的含量为0.45mg/cm2)最为对照例1进行检测。
对检测结果，进行f2因子对比，其中，
f2的计算公式：
其中rt与tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均单位面积累积透过量，n为测试点数，f2因子越大，表明两条曲线的相似性越高，一般认为，当f2因子大于50时，两者具有一致性。
对不同软化剂制备的组合物11、组合物12、组合物13检测结果及进行f2因子的比较，结果见表4、表5、表6。
表4
表5
表6
表4、5、6中对比例1的结果表明了每次选用的皮肤因其位置不同，导致药物的透过率也是不相同的，根据表中的数据绘制单位面积累积透过量-时间曲线图，具体如图3、图4、图5所示，结果表明轻质液体石蜡的效果最佳。
实施例3用于制备含有罗替高汀的透皮贴剂组合物的制备
组合物1：
取合适的玻璃容器，向适量的无水乙醇溶液中加入表7中处方量的罗替高汀、抗坏血酸棕榈酸酯和全消旋-a-生育酚，搅拌至混合物完全溶解。
取表1中处方量的聚异丁烯压敏粘合剂，加入液体石蜡，搅拌混合至均匀；再将药物溶液加入其中，边加边搅拌，直至得到均匀分散体系，真空脱气。使用实验室用小型涂布机(英国、elcometer)，将得到的胶体体系在离型膜上进行涂布，具体涂布厚度应保证烘干后贴片中的单位面积的含药量一定，即每10cm2贴片内含罗替高汀4.5mg。成一层的均匀薄层，80℃烘干30分钟，覆上支撑层。
组合物2：
与组合物1的不同之处在于，按表7添加各物质，加有硅酮压敏胶，未加入液体石蜡。
组合物3：
与组合物1的不同之处在于，按表7添加各物质，加有丙烯酸类敏胶，未加入液体石蜡。
组合物4：
与组合物1的不同之处在于，按表7添加各物质，加入液体石蜡和微粉硅胶，搅拌混合至均匀，再将药物溶液加入其中。
组合物5：
与组合物1的不同之处在于，按表7添加各物质，加入液体石蜡和淀粉，搅拌混合至均匀，再将药物溶液加入其中。
组合物6：
与组合物1的不同之处在于，按表7添加各物质，加入羊毛脂和微粉硅胶，搅拌混合至均匀，再将药物溶液加入其中。
组合物7：
与组合物1的不同之处在于，按表7添加各物质，先向适量的无水乙醇溶液中加入表1中处方量的聚乙烯吡咯烷酮、抗坏血酸棕榈酸酯和全消旋-a-生育酚、罗替高汀，搅拌至混合物完全溶解。
组合物8：
与组合物1的不同之处在于，按表7添加各物质。
对照例1
为商业上可得到的罗替高汀贴剂产品neupro(ucb，罗替高汀的含量为0.45mg/cm2)。
对照例2-3
按照组合物1的方法，按照表7中给出的药物储库层中各组分及其含量(重量份)，制备对照例2、对照例3的贴剂。其中对照例2中不含软化剂液体石蜡；对照例3中相比于对照例2，仅使用聚丙烯酸类压敏胶替代聚异丁烯压敏胶。
表7.各实施例中各组分的用量
注：所有实施例和对照例(包括对照例1的neupro的实验样品)均含有相同量的罗替高汀(0.45mg/cm2)，以保证实验结果的可比性。
对上述制备的组合物采用实施例1介绍的实验方法进行体外透皮实验。组合物1制备的贴片与对照例1、对照例2和对照例3贴片经人离体皮肤渗透速率的实验结果见表8，图6为组合物1制备的贴片与对照例1、对照例2和对照例3贴片经人离体皮肤渗透速率-时间曲线图(n＝2)，根据图内数据可以发现，组合物1的体外经皮渗透量远高于其他体系制备的贴片(对照例3)，且相比于不含有软化剂的处方(对照例2)，组合物1也表现出了明显的透皮优势，与目前市售的硅酮体系处方相比也具有明显的优势。
对透皮曲线进行f2因子对比结果见表8。
表8
由于对照例1采用的是目前市场上昂贵的硅酮压敏胶制备的贴片，而单纯的使用其它压敏胶进行制备的贴片(对照例2、对照例3)透皮值过低，完全不能达到要求，本申请提到的组合物1在对照例2的基础上进行改进，通过加入其它物质，而达到了与对照例1相同的体外透皮释放效果，可进行进一步的临床研究，达到相应的治疗效果。
组合物1、组合物4制备的贴片与对照例1贴片经人离体皮肤渗透速率-时间曲线图(n＝2)如图7所示，在组合物1的基础上，增加了部分填充物，如微粉硅胶，进一步改善贴片的黏力状态。对组合物4和组合物1的透皮情况考察发现，加入部分的填充物后，可在调节贴片黏力状态的基础上，不对其透皮造成影响。
组合物1、2、3与对照例1的体外经皮通透情况，结果见表9，结果表明，组合物1、2、3与对照例1的体外经皮通透情况无统计学差异，因此，胶体体系不仅限于聚异丁烯基质，也包括了聚异丁烯与硅酮、丙烯酸基质的混合物体系。
表9
所有f2因子均是与对照例1进行对比，结果见图8，结果表明，本发明组合物1-3的透皮结果要明显优于对照例1的透皮结果。由于对照例1为市售样品，在临床中广泛使用，具有良好的治疗效果，而制备的组合物1-3具有良好的透皮特性，完全能够满足临床治疗中的要求。
实施例4稳定性实验
将组合物1、对照例2、空白对照(本实施例中选用的空白对照为离型膜，用显微镜观察离型膜上是否有杂质，避免对试验进行干扰，本发明的离型膜的材质为pet)放置在40±2℃，湿度75±5％的条件下，放置2个月，进行结晶情况考察。在药剂学上，常将此类现象称作为老化现象。其中，药物从无定形状态转化为了稳定的药物结晶，分散程度减少，此转化降低了药物的热力学活度。而药物热力学活度的下降有可能会导致药物溶出度的降低，药物透皮性能的下降，从而降低其治疗效果。本实验利用显微镜观察其结晶情况，显微镜(显微镜型号bx51，日本奥林巴斯)直接观察，显微镜放大倍数10×10，并进行拍照，结果如图9、10、11所示，其中，图1为组合物1制备的产品，结果表明无晶体析出，样品比较稳定，图2为对照例2制备的产品，结果表明有晶体析出，其中，上方为结晶，下方为普通样品，说明对照例2样品不稳定；图3空白对照例，由于样品的观察均以pet为离型膜，对离型膜表面观察避免实验过程中，离型膜上的杂质可能带来的干扰。