生物利用度提高的吲达帕胺药物组合物的制作方法

本发明涉及吲达帕胺类药物组合物，尤其涉及生物利用度提高的吲达帕胺药物组合物，属于吲达帕胺药物组合物领域。

背景技术：

吲达帕胺的英文名是：indapamide；化学式：c16h16cln3o3s，分子量为365.83，结构式为图1所示。

吲达帕胺为具有利尿作用的抗高血压药物，临床用于治疗原发性高血压及充血性心力衰竭引起的水钠潴留。吲达帕胺作用于血管平滑肌，舒张小动脉，可降低外周血管阻力及其对升压物质的反应性，并有利尿作用，应用于原发性高血压，既又不引起体位性低血压、潮红和心动过速，也不引起血脂改变，对伴有浮肿倾向者更适宜，对肾脏也有保护作用。由于吲达帕胺具有降压效果好，作用时间长，副作用小，可长期使用等优点，尤其在降压的同时，对血糖、血脂、血尿酸及血电解质均无明显影响，是目前临床抗各种类型高血压的首选药，具有广阔的市场前景和极高的医疗价值。

但吲哒帕胺难溶于水，缓释使达峰时间延后，峰浓度降低，需解决可能带来生物利用度低的问题。

技术实现要素：

本发明的目的之一是提供一种提高吲达帕胺药物生物利用度的方法；

本发明的目的之二是提供一种生物利用度提高的吲达帕胺药物组合物

为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

本发明首先发现具有氧化性的金属离子(如fe³⁺)在酸性条件下、可将吲达帕胺氧化；根据文献报道，在多数食物中多含有fe³⁺，譬如，豆腐皮中fe³⁺占总铁40％以上、紫菜中fe³⁺占总铁60％以上，其中100g紫菜含30mg以上fe³⁺；因此，病人在食用含有fe³⁺食物后，服用吲达帕胺药物，食物中的fe³⁺在酸性条件下(胃酸)可迅速将吲达帕胺药物氧化，不仅失去药物原先应发挥的疗效，还可导致不良反应。

本发明进一步通过动物实验发现，灌服了维生素c的beagle犬再灌服吲达帕胺，用lc-ms/ms检测在不同的时间点采集血样中药物浓度；检测结果发现，相比没有灌服维生素c的正常组，在灌服吲达帕胺前增加维生素c能够有效的提高吲达帕胺的生物利用度；灌服了紫菜的beagle犬再灌服吲达帕胺，吲达帕胺的生物利用度明显下将。

由此，本发明首先提供了一种提高吲达帕胺药物生物利用度的方法，该方法包括：将有效量的吲达帕胺药物与抗氧化剂联合使用；其中，所述的联合使用，可以是将吲达帕胺药物与抗氧化剂同时使用，也可是先使用抗氧化剂，再使用吲达帕胺药物。

所述的抗氧化剂包括但不限于自由基吸收剂、金属离子螯合剂、氧清除剂、过氧化物分解剂或酶抗氧化剂等。例如，可以是抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯等衍生物、谷胱甘肽、维生素e、茶多酚、花青素、β-胡萝卜素、番茄红素、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸抗坏血酸棕榈酸钠、叔丁基羟基茴香醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、没食子酸丙酯、生育酚、枸橼酸、edta、还原糖葡萄糖或乳糖等。

本发明还进一步提供了一种生物利用度提高的以吲达帕胺药物为活性成分的药物组合物，其中包含了抗氧化剂。

所述的抗氧化剂包括但不限于自由基吸收剂、金属离子螯合剂、氧清除剂、过氧化物分解剂或酶抗氧化剂等。例如，可以是抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯等衍生物、谷胱甘肽、维生素e、茶多酚、花青素、β-胡萝卜素、番茄红素、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸抗坏血酸棕榈酸钠、叔丁基羟基茴香醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、没食子酸丙酯、生育酚、枸橼酸、edta、还原糖葡萄糖或乳糖等。

所述药物组合物可以包括药学上可接受的盐或酯。

所述药物组合物可以进一步包括药学上可接受的载体或稀释剂。适宜在药物组合物中使用的载体、稀释剂和赋形剂是本领域所公知的。

所述药物可以进一步包括一种或多种试剂，所述试剂选自下组：抗菌剂、张力调节剂或助乳化剂

所述助乳化剂可以选自：丙三醇(或甘油)、泊洛沙姆(poloxamers)、cremophortm、泊洛沙胺(poloxamine)、硬脂酸聚氧乙烯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、琥珀酸生育酚peg、胆酸、去氧胆酸、油酸及其药学上可接受的盐。

可以将本发明的药物组合物制成适宜的药物制剂，例如用于口服、舌下、鼻内、眼内、直肠、透皮、粘膜、局部或胃肠外给药的制剂。胃肠外给药可以包括皮内、皮下、肌内、静脉、腹腔、动脉内、髓内、心脏内、关节内(关节)、滑膜内(关节液区域)、颅内、脊柱内和鞘内(脊髓液)。任何适于胃肠外注射或输注药物制剂的装置均可以用于此类给药。例如，可以将药物组合物置于无菌预充式注射器中。

在一些其它实施方式中，根据本发明提供了所述药物的制备方法。所述制备方法可以包括将吲达帕胺和药学上可接受的载体或稀释剂混合。所述制备方法还可以包括将吲达帕胺与脂质、乳化剂和水混合。

优选地，所述吲达帕胺化合物可以是其药学上可接受的盐或酯。所述方法可以进一步包括加入一种或多种选自由抗菌剂、张力调节剂和助乳化剂组成的试剂；调节混合物的ph至约6.0-8.8或将所述药物置于无菌预充式注射器中。

对于口服来说，通过结合活性化合物和本领域熟知的药用载体或赋型剂就可以很容易的制备相应的口服药物制剂，例如，可以制备成片剂、散剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、混悬剂等。

适当的载体或赋型剂可以是粘合剂、润湿剂、填充剂、稀释剂、崩解剂或助流剂等；还可以包括香料、去水剂、着色剂、甜味剂、包衣剂、防腐剂等。

例如，所述的稀释剂可以是碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露糖、山梨糖醇等；

所述的粘合剂可以是羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧丙基甲基纤维素等；

所述的崩解剂可以是羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸等。

所述润湿剂可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉等)、滑石等；

所述助流剂可以是硅酸钙、淀粉、粉末状纤维素等。

附图说明

图1为吲达帕胺的分子结构式。

图2为三组beagle犬单剂量灌服吲达帕胺片后，平均血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。

实验例1

选择健康beagle犬12只，随机分成三组，每组4只。以吲达帕胺普通片为对照组，其他两组为实验组分别为喂食紫菜(fe³⁺)后给药组、喂食维生素c后给药组。试验期间，beagle犬禁食过夜不断水(喂去离子水)至少12h，采集静脉血，分离血浆，作为0h的血药浓度样品。然后开始按照实验分组喂食，对照组犬不喂食物、紫菜组犬灌服100ml紫菜汤，维生素c组犬灌服维生素c片0.1g(1片，0.1g/片)。30min后，每条犬分别灌服吲达帕胺片5mg(2片，2.5mg/片)。给药后，分别在给药后0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、72h采集血浆样品，置抗凝管中，-20℃冰箱中保存待测。

血浆样品的预处理：精密量取全血0.2ml置离心管中，精密加入内标溶液(0.01ug/ml卡马西平甲醇溶液)10ul，混匀，加乙醚3ml，涡旋3min，3000r/min离心10min，分取乙醚层2ml于35℃水浴中氮气吹干，残留物用200ul流动相复溶，12000r/min高速离心10min，取上清液5ul进样，用lc-ms/ms测定血浆中吲达帕胺药物浓度。

三组beagle犬单剂量灌服吲达帕胺片后，平均血药浓度-时间曲线图，见图2。

由实验结果可知，与对照组相比较，喂食fe³⁺试验组，beagle犬对吲达帕胺的吸收相对较差，达峰浓度降低，生物利用度偏低，说明食物中fe³⁺抑制了吲达帕胺药物的吸收。vc组达峰浓度升高，生物利用度也有所提高，说明vc能有效促进吲达帕胺药物的吸收。