本发明涉及阿帕替尼与替加氟以及紫杉类药物联合用于制备治疗胃癌的药物中的用途。
背景技术：
：：全球范围内胃癌发病率在所有恶性肿瘤中位居第四，死亡率位居第二。2012年最新统计数揭示中国胃癌发病率为第二位(36.21/10万)，死亡率为第三(25.88/10万)。胃癌死亡率高居不下的原因除了发病率和术后复发率高之外，更重要的是大部分患者就诊时已经为晚期。约50％以上的患者就诊时已出现远地转移或因局部肿瘤病期较晚而失去了根治性手术机会。针对这部分晚期患者，目前主要的治疗手段是化疗，但是晚期胃癌单纯化疗疗效欠佳,中位生存期仅8～13个月。晚期胃癌是指因远处转移或严重的局部浸润,难以获得根治性切除的胃癌，主要包括:1)n3以上淋巴结转移.2)血行转移(肝转移等)。3)腹腔脱落细胞阳性(cyt+)或腹腔种植性转移，卵巢转移等。4)伴严重局部淋巴结转移或浸润难以根治切除者。晚期胃癌的化疗药物包括主要氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类、蒽环类、伊立替康等，荟萃分析显示联合化疗疗效优于单药化疗，全球范围内晚期胃癌的一线化疗尚无统一方案，不同国家或地区的常用方案有一定的差异。欧美等国家接受dcf(多西他赛、顺铂、5-fu)、ecf(表柔比星、顺铂、5-fu)及其改良方案作为标准一线治疗方案。亚洲国家，例如日本、韩国、中国常将氟尿嘧啶类联合铂类的两药联合方案作为一线治疗方案。多项ⅲ期临床研究证实了s-1单药或联合化疗治疗晚期胃癌均有较好疗效,且联合化疗优于单药化疗。近年来多项随机对照的ⅲ期临床研究,针对人表皮生长因子受体-2(her-2)、表皮生长因子受体(egfr)、血管内皮生长因子受体(vegfr)和磷酸化的哺乳动物西罗莫司靶蛋白(pmtor)等分子靶点的靶向药物治疗晚期胃腺癌和食管胃结合部腺癌的疗效和安全性进行了评价。toga研究中，549例her-2阳性的晚期胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者随机接受曲妥珠单抗联合xp(或fp)化疗方案或者单纯xp(或fp)化疗方案。与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗组的中位os显著改善(11.1个月vs13.8个月,p＝0.0046)。avagast试验显示,与单纯xp化疗方案相比,贝伐单抗联合xp后晚期胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者的pfs显著延长(6.7个月vs5.3个月；p＝0.0037),总体反应率有提高(46％vs37％；p＝0.0315),但os差异未达到显著性。regard研究结果表明，与单纯最佳支持治疗(bsc)相比，ramucirumab联合bsc二线治疗晚期胃或食管胃结合部腺癌患者可将中位pfs从1.3个月延长至2.1个月(p<0.0001),中位os从3.8个月延长至5.2个月(p＝0.0473),患者的死亡风险降低22％。rainbow试验的研究结果。665例转移性胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者随机接受ramucirumab联合紫杉醇或紫杉醇单药二线治疗,两组患者的中位os分别为9.6个月和7.4个月(p＝0.0169),中位pfs分别为4.4个月和2.9个月(p<0.0001)。联合治疗组和紫杉醇单药组的orr分别为28％和16％。综上所述，晚期胃癌患者治疗效果差，随着新型化疗药物及靶向药物的应用，部分晚期胃癌患者的生存期已明显延长，但总生存时间仍仅仅维持在1年左右。如何有效提高晚期胃癌患者的生存率，仍是目前亟待解决的问题。晚期胃癌通常难以通过手术切除达到治愈目的，但是临床上通过以手术为主的综合治疗而获得长期生存者并不鲜见，尤其多见于以n3、h1或p1作为唯一不可治愈因素的病人。部分n3病例仍可能从扩大根治手术中获益。伴有腹膜种植转移、卵巢种植转移的晚期胃癌一期手术并不属于传统的根治性手术范畴，而应归类于减瘤手术。这部分患者仍有可能取得优于非手术治疗的效果。胃癌伴卵巢转移时施行减瘤手术可有效延长部分病人的生存期，回顾性研究显示，同时性和异时性转移术后中位生存时间可达16.5个月和22.9个月,然而与肝转移相比,胃癌伴卵巢转移者通常较年轻、肿瘤分化较差、生物学行为更恶劣，手术治疗的效果亦较差，即使施行根治性胃切除联合双侧卵巢切除，达到r0切除要求，亦罕有长期生存者。无论是“可根治切除”或减瘤性手术，都面临切除率低、术后复发转移率高、预后差的问题。因此，转化治疗成为近年来晚期胃癌研究进展最多的领域，也是未来重要的研究方向。fukuchim等将t4b,p1,hepatich1，m1及cy1做为不可切除因素，纳入151个病人作为研究，其中40例患者在接受s-1+ddp或paclitaxel化疗后接受手术治疗，r0切除比例高达80％，5年生存率达到43％，远高于未手术组(fukuchim,ishigurot,ogatak,etal.prognosticroleofconversionsurgeryforunresectablegastriccancer.annsurgoncol.2015)。来自日本的一项多中心回顾性研究结果同样令人鼓舞，28例ⅳ期病人采用以s-1为基础的化疗后再接受以根治为目的的手术,其中93％获得了r0切除,该组病人中位生存期为29个月,5年生存率达34.4％(kandat,yajimak,kosugis,etal.gastrectomyasasecondarysurgeryforstageivgastriccancerpatientswhounderwents-1-basedchemotherapy:amulti-instituteretrospectivestudy.gastriccancer.2012；15:235-244.)。腹膜种植转移胃癌也能通过转化治疗而获益。kimsw等报道了44例诊断为p1，p2的患者，21例接受直接胃切除，17例接受单纯化疗，16例接受转化治疗，5年生存率分别为14％,0％和55％。kitayamaj等纳入64腹膜种植转移的病人，接受paclitaxel腹腔注射及s1口服化疗，平均5个周期以后，根据腹膜种植瘤的退缩情况34名患者接受了根治性胃癌手术，中位生存期及1年生存率高达26.4个月及82％(kitayamaj,ishigamih,yamaguchih,etal.salvagegastrectomyafterintravenousandintraperitonealpaclitaxel(ptx)administrationwithorals-1forperitonealdisseminationofadvancedgastriccancerwithmalignantascites.annsurgoncol.2014；21:539-546)。局部晚期(highlylocallyadvanced)及淋巴结广泛转移或融合(extensiveorbulckylymphanodemetatstasis)也是进展期胃癌不可切除的重要因素。这部分患者可以通过转化治疗提高手术切除率。2012年日本一项ⅱ期临床研究,对不可切除晚期胃癌采用“sp方案”转化治疗后再施行外科手术，结果显示，全组中位生存期为31.4个月，3年生存率为31％，其中13例获r0切除者中位生存期为50.1个月，3年生存率高达53.8％(inouek,nakaney,kogirem,etal.phaseiitrialofpreoperatives-1pluscisplatinfollowedbysurgeryforinitiallyunresectablelocallyadvancedgastriccancer.eurjsurgoncol.2012；38:143-149)。kim等报道了43例局部晚期胃癌的患者，通过术前s-1+paclitaxel化疗，r0切除率高达97.7％，3年pfs和5年os分别高达62.8％和69.6％。阿帕替尼是全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物，对vegfr-2具有高度选择性，强效抗血管生成。在一项关于阿帕替尼二线以后治疗转移性胃/胃食管结合部癌患者的多中心随机双盲安慰剂对照ⅲ期试验中，结果显示与安慰剂相比，阿帕替尼单药能将中位总生存延长1.8个月，中位无进展生存延长0.8个月，且不良反应事件可控(randomized,double-blind,placebo-controlledphaseiiitrialofapatinibinpatientswithchemotherapy-refractoryadvancedormetastaticadenocarcinomaofthestomachorgastroesophagealjunction.jclinoncol,2016feb16)。cn101675930a公开的临床前的动物实验也显示阿帕替尼联用细胞毒类药物，如奥沙利铂、5-fu、多西他赛、阿霉素，能明显增加其疗效。但目前尚未有该药物用于胃癌转化治疗的报导。技术实现要素：本发明惊奇地发现，阿帕替尼或其可药用盐与替加氟和紫杉类药物联合使用对于胃癌治疗，特别是晚期胃癌的转化治疗具有显著的作用，能够明显提高患者的r0切除率，从而提高其无进展生存期和中位生存期。因此，本发明提供了阿帕替尼或其可药用盐与替加氟和紫杉类药物在制备治疗胃癌的药物中的用途，特别是在制备胃癌转化治疗的药物中的用途。所述的胃癌是晚期胃癌，特别是不可切除的胃癌。优选地，所述的替加氟在实际使用时以其复方制剂替吉奥(即s1)的形式施用。优选地，紫杉类药物可以选自紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇脂质体。在特别优选的实施方案中，本发明提供了阿帕替尼或其可药用盐与替吉奥和紫杉醇联用在制备胃癌转化治疗的药物中的用途。本发明中所称的胃癌转化治疗是指对于指对于初次确诊时病期较晚、难以根治性切除的胃癌病例，通过给予合理的化疗、放疗、靶向、介入、腹腔热灌注治疗等手段后，将不可切除胃癌病例“转化”为可根治性切除的病例，从而显著延长患者生存时间并提高其生活质量。晚期胃癌的不可切除因素较多，例如局部进展、广泛或融合d2淋巴结、或转移，对于转移性胃癌主要包括淋巴结转移、乳腺转移、腹膜转移、肝转移、卵巢转移、肺转移、肠道转移、胰腺转移、胆管转移、肾脏转移、脑转移、骨转移等。本发明中对于需要转化治疗的胃癌患者包括上述不可切除因素的任意一种。在本发明优选的实施方案中，阿帕替尼的可药用盐可以选自甲磺酸盐、盐酸盐，优选甲磺酸盐。在施用时，阿帕替尼或其可药用盐的单次给药剂量为200-1000mg，优选250-850mg，特别优选500mg，每天给药一次。所述的替吉奥的单次给药剂量为20-100mg，优选40-60mg，最优选40、50或60mg。可以每天给药两次。紫杉醇的用量为100-200mg/m2，优选130-180mg/m2，特别优选150mg/m2。本发明所述的联合使用包括同时施用，也包括不同药物先后施用的情况。在本发明优选的实施例方案中，阿帕替尼联合紫杉类或/和替加氟用于制备治疗胃癌的药物中的用途，所述联合选自阿帕替尼联合紫杉类、阿帕替尼联合替加氟、阿帕替尼联合紫杉类和替加氟。在本发明优选的实施例方案中，阿帕替尼联合紫杉类或/和替加氟在制备手术前胃癌化疗阶段的药物中的用途，所述药物可根据患者肿瘤进展情况进行调整以达到最佳的r0切除率，优选的，手术前胃癌化疗阶段给予选自包含阿帕替尼和替加氟和紫杉类药物，包含阿帕替尼和紫杉类药物，包含阿帕替尼和替加氟的药物。在本发明优选的实施例方案中，阿帕替尼联合紫杉类或/和替加氟在制备手术后胃癌化疗阶段的药物中的用途，所述药物可根据患者肿瘤进展情况进行调整以达到最佳的抑瘤率，优选的，手术后胃癌化疗阶段给予选自包含阿帕替尼和替加氟和紫杉类药物，包含阿帕替尼和紫杉类药物，包含阿帕替尼和替加氟的药物。在本发明优选的方案中，所述手术前胃癌化疗阶段选自1-10化疗周期，优选1-5化疗周期，特别优选1-3化疗周期；所述手术后胃癌化疗阶段选自1-10化疗周期，优选1-5化疗周期，特别优选1-3化疗周期。优选的，本发明所述化疗周期为0-4周的用药时间，优选自0-3周。在采用阿帕替尼或其可药用盐与替加氟和紫杉类药物联合使用进行胃癌的转化治疗后，可以大大提高患者的r0切除率，优选r0切除率大于70％、或大于80％，最优选大于90％。截止2016年6月29日，在本发明初步的临床试验过程中，阿帕替尼、替吉奥和紫杉醇联合已经显示了良好的疗效，对于已进行手术的患者，r0切除率达到100％。截止到2016年10月23日，r0切除率达到94.44％。本发明中，关于r0切除率的相关含义如下：r0为切除后显微镜下无残留，r1为显微镜下有残留，r2为肉眼可见有肿瘤残留。获得r0切除的患者，最有可能长期存活。具体实施方式以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。实施例1：一项阿帕替尼联合替吉奥和紫杉醇方案化疗用于晚期胃癌转化性治疗的临床研究试验目的：评价阿帕替尼联合联合替吉奥/紫杉醇方案用于不可切除胃癌转化治疗的有效性和安全性。受试者的入组标准：(1)病理确诊为胃腺癌(2)术前采用ct或mri、pet-ct等检查提示具有1个不可切除因素，包括以下任意一种或多种：n3淋巴结转移病人(n3)，主要是指第16组淋巴结转移病人(n3lymphaticmetastasis)、广泛或融合d2淋巴结(extensiveorbulckylymphnodes)、局部进展病(highlylocallyadvanced，t4b)、肝转移(h1)：≤5个移灶，总直径≤8cm、腹膜转移peritonealmetastasis(cy1,p1)、卵巢转移(kukernburgtumor)(3)术前腹腔镜探查明确诊断(4)未接受过前期治疗(放疗，化疗，靶向治疗，免疫疗法等)(5)ecog(easterncooperativeoncologygroup)评分0-2分(6)患者年龄18-70岁，预期寿命＞3个月(7)入组前血流动力学指标(包括血细胞计数、肝肾功能)正常。如wbc>4.0×109/l，中性粒细胞>1.5×109/l,血小板>100×109/l，胆红素<1.5倍正常参考值上限，谷草转氨酶和谷丙转氨酶肌酐<2.5倍正常参考值上限，血清肌酐<1.2mg/dl(8)入组前心功能良好，半年内无心肌梗死发作，高血压、肾病、其他冠心病目前在可控制范围内(9)入组前不伴有其他不可控制的良性疾病如肺部、肾脏、肝脏、感染等(10)治疗前及治疗过程中无参加其他研究项目(11)患者知情同意排除标准：入选时出现了下述任何情况，须将该患者从本研究中排除：(1)有肺、脑、骨等，除肝以外的远端转移(2)her-2检测阳性，有接受赫赛汀治疗意愿的患者(3)同时具有其他难以控制的严重疾病(包括房颤，心绞痛，心功能不全，射血分数低于50％，难控高血压,肾功能不全等)(4)入组前已经进行了其他药物治疗(包含中药)或入组后无法保证按照研究要求进行者(5)对本方案药物过敏(6)妊娠或哺乳期妇女(7)女性育龄患者，研究期间有生育要求者研究终点：1、主要研究终点：r0切除率；2、次要研究终点：pfs，os、化疗疗效、安全性有效性评价：r0手术切除率安全性评价：手术安全性：手术死亡率、手术并发症率(出血、吻合漏、切口感染)再手术率、住院时间等化疗安全性：不良事件(ae)、严重不良事件(sae)、药物相关性ae及sae及该类药物特定的ae(如高血压、蛋白尿和手足综合征)；化疗疗效评价：recist标准评价cr、pr、sd、pd生存获益评价：1，3和5年pfs，os受试者数量：计划纳入30例研究类型：前瞻、多中心、单臂研究用药：替吉奥(20mg)，紫杉醇，阿帕替尼治疗方案：紫杉醇：150mg/m2i.v.3h，第1天给药阿帕替尼，口服，初始剂量为500mg/日，qd，餐后服用(每日尽量同一时间服用)；剂量调整：第一次下调剂量为250mg/日，剂量下调后，如毒副作用完全恢复，可回调至上一剂量水平，如按照方案规定再次发生剂量下调，则不允许再次回调。替吉奥用量：根据体表面积，按照以下的标准决定s-1的初始给药量连续2周治疗，每天口服2次(早晚餐之后服用)然后休息1周。预防性给药：为了防止紫杉醇的严重过敏反应，应事先给予预防用药，通常在给予紫杉醇之前12及6小时口服给予地塞米松20mg，在给予紫杉醇之前30至60分钟静注苯海拉明(或其同类药)50mg，以及西米替丁(300mg)或雷尼替丁(50mg)。给药方案及周期以下化疗方案每3周重复1次：术前新辅助化疗3个周期(第1-2周期采用阿帕替尼联合紫杉醇、替吉奥方案；第3周期采用替吉奥联合紫杉醇方案)，术后4-6周开始辅助化疗3个周期，采用替吉奥联合阿帕替尼方案。研究进展1：截止2016年6月29日，已入组29例患者，已完成给药11例，其中7例已完成手术、2例sd、1例进展、1例死亡；退出研究3例，其中1例pr但拒绝手术；治疗中15例，其中4例完成手术化疗中，术前化疗中11例。即，共计11例完成切除手术，完成手术的患者未发生严重手术并发症。对已收集数据的23例患者的基线特征见表1，已做过疗效评价的17例患者疗效分析见表2，11例已手术病人的不可切除因素分析见表3。表1：23例患者的基线特征表2：17例患者疗效分析表3：11例已手术病人的不可切除因素分析n3淋巴结转移5(45.4％)腹膜转移3(27.3％)广泛或融合d2淋巴结1(9.1％)局部进展1(9.1％)肝转移1(9.1％)研究进展2：截止2016年10月23日，已入组31例患者，已完成术前给药29例，其中18例已完成手术、5例sd、2例进展、4例死亡；退出研究8例，其中4例pr但拒绝手术；治疗中15例，其中4例完成手术化疗中，术前化疗中11例。即，共计18例完成切除手术，完成手术的患者未发生严重手术并发症。对已收集数据的31例患者的基线特征见表4，已做过疗效评价的29例患者疗效分析见表5，18例已手术病人的不可切除因素分析见表6。表4：31例患者的基线特征表5：29例患者疗效分析表6：18例已手术病人的不可切除因素分析n3淋巴结转移10(55.6％)腹膜转移3(16.7％)广泛或融合d2淋巴结1(5.6％)局部进展2(11.1％)肝转移2(11.1％)pd：疾病进展，直径和比靶病灶直径之和的最小值增加至少20％且直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)；sd：疾病稳定，靶病灶最大径之和缩小未达pr，或增大未达pdpr：部分缓解，靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％，至少维持4周。当前第1页12当前第1页12