相关申请本申请要求于2016年8月3日提交的、题为“controlleddrugdeliveryimplant”的美国临时申请62/370,675的优先权，其通过引用整体并入本文。本发明与如下美国专利公开相关：(1)题为“drugdeliverysystem”的美国专利公开us20140056962；(2)题为“drugdeliverysystem”的美国专利公开us20130115265；(3)题为“drugdeliverysystem”的美国专利公开us20130078286；(4)题为“zoo-technicalimplant”的美国专利公开us20120058171；(5)题为“macrocycliclactonedrugdeliverysystem”的美国专利公开us20120052108；(6)题为“deliverysystemforrisperidone”的美国专利公开us20100203104；(7)题为“vaginaldeliverysystemformirtazapine”的美国专利公开us20100129425；(8)题为“deliverysystemforanon-steroidalnon-ionizedhydrophilicdrug”的美国专利公开us20100104619；(9)题为“drugdeliverysystem”的美国专利公开us20090081278；(10)题为“x-rayvisibleimplant”的美国专利公开us20080112892；(11)题为“drugdeliverysystembasedonpolyethylenevinylacetatecopolymer”的美国专利公开us20070141102；(12)题为“drugdeliverysystem”的美国专利公开us20060280771；(13)题为“nanostructuredgelscapableofcontrolledreleaseofencapsulatedagents”的美国专利公开us20130280334；(14)题为“biodegradablemicrospherecompositionsuitableforthecontrolledreleaseofglucosecontrollingpeptideandformulationthereof”的美国专利公开us20100129459；(15)题为“fullyorpartiallydeviceforcontrolleddrugdelivery”的美国专利申请15/011,181。上述和本申请中引用的所有美国专利和专利公开通过引用整体并入本文，用以实现其相关部分的公开目的。本发明涉及一种可调速率药物递送可植入装置，其中从装置中洗提(即释放)药物的流速可以保持基本恒定，随时间增加或减少，甚至暂时停止。
背景技术：
：：尽管存在数千种有效的生物药物用于广泛的医学/临床适应症，但是人们仍然难以坚持服用药物以完全治疗这些疾病。由于每天或每天多次服药的困难性以及将药物恰当递送到体内的复杂性，小型可植入装置会是大量患者群体的便利解决方案。这种可植入装置可以安全地实现将物质受控地释放到体内，并且这类药物递送平台可以广泛用于各种病症。许多现有药物递送植入物的一个重要限制是其药物释放曲线(profile)无法得到很好地控制。虽然是在某些情况下会被要求，但是大多数可植入装置中的药物释放曲线是非期望的，这是因为当药物用完时药物浓度随着时间的推移而降低。本发明克服了这些限制，并且进一步提供许多其他附加的益处，例如将药物靶向递送到体内的靶点(例如，组织或器官)。技术实现要素：一个实施例涉及一种包括泵的可植入装置，所述泵包括：壳体，位于壳体的第一端处或附近的半透膜塞，活塞，多个珠粒和用于从位于人体或动物身体内的可植入装置中释放所述珠粒的开口；其中所述可植入装置被构造成在将所述珠粒递送至人或动物体内期间植入所述人或动物体内；其中所述珠粒包含核和壳，所述核被所述壳包围并且所述珠粒包含药物；以及其中所述泵被构造成当所述可植入装置植入人或动物体内时产生从所述可植入装置中洗提所述药物的期望流速。优选地，所述药物和/或所述珠粒包括靶向物质或靶向分子，所述靶向物质或靶向分子与人或动物体内某一器官、组织、对象或特定部位结合。优选地，所述壳包括刺激响应性聚合物，更优选地包括刺激响应性可生物降解聚合物，所述聚合物被配置为在将所述可植入装置植入人或动物体内或附着在身体上之前或之后，在所述珠粒暴露于外部刺激时破坏所述壳。优选地，所述壳包括第一材料和第二材料；其中所述第一材料包括含金属材料或第一可生物降解材料；其中所述第二材料包括第二可生物降解材料；其中所述第一材料分布在所述第二材料中；其中所述第一材料被配置为在所述第二材料中创建孔隙；并且其中所述孔隙允许药物从所述珠粒内流到所述珠粒外部。优选地，所述含金属材料被配置为在将所述可植入装置植入人或动物体内或附着在身体上之前或之后，在所述珠粒暴露于外部刺激时在所述壳内形成孔隙。优选地，所述含金属材料包括金属颗粒。优选地，所述金属颗粒包括含铁颗粒、含锰颗粒、或是含铁或含锰聚合物。优选地，所述第一材料和所述第二材料包括聚合物。优选地，所述第一材料包括聚乳酸(pla)或含铁聚合物，并且所述第二材料包含聚ε-己内酯(pcl)。优选地，所述核包括药物和聚合物。优选地，所述核包括药物洗提物和聚合物。优选地，洗提所述药物的期望流速基本恒定。优选地，洗提所述药物的期望流速在第一时间段内基本恒定，并且在第二时间段内基本为零，或是反之亦然，或是其任何组合。优选地，洗提所述药物的期望流速随时间增加或减少，或是其任何组合。所述可植入装置还可以包括被配置为监测所述人或动物体内所述药物的浓度的传感器。所述可植入装置还可以包括位于所述壳体的第二端处或附近的侧壁，其中所述壳体基本上是管状的并且至少具有所述壳体的第一端和所述壳体的第二端，并且所述壳体的第二端与所述壳体的第一端相对。所述可植入装置还可以包括超声仪或其中有孔的板，其中所述超声仪或所述板位于所述活塞和所述侧壁之间。所述可植入装置还可以包括在所述半渗透塞和所述活塞之间的第一室，在所述活塞和所述超声仪或所述板之间的第二室，以及在所述第二室和所述侧壁之间的第三室，其中所述第一室包括盐溶液，所述第二室包括所述珠粒，并且所述第三室包括泡沫。优选地，所述超声仪被配置为超声处理并增加所述泡沫的孔隙率。优选地，所述板中的部分或所有孔填充有相变材料。优选地，所述侧壁包含所述传感器。另一个实施例涉及一种包括泵的可植入装置，所述泵被配置为产生从可植入装置洗提药物的流速，以保持流速的基本恒定，随时间增加或减少，或甚至暂时停止；包含核和壳的珠粒，所述核由所述壳包围，所述核包括药物，并且所述壳包括第一材料和第二材料；其中所述第一材料分布在所述第二材料中；其中所述第一材料被构造成在所述壳中创建孔隙；其中所述孔隙允许药物通过这些孔隙从核释放到壳的外部。优选地，第一材料包括在壳中形成所述孔隙的含金属材料或随时间降解的第一可生物降解材料，第二材料包括第二可生物降解材料。优选地，所述含金属材料被构造为在将所述可植入装置植入人或动物体内或附着在身体上之前或之后，在所述壳暴露于外部刺激时在所述壳内形成孔隙。附图说明图1示出了根据本文公开的一个实施例的可植入装置的示意图。图2(现有技术)是示出了duros的可植入装置如何工作的图示。图3示出了根据本文公开的一个实施例的具有基本随时间恒定的药物浓度曲线的示意图。图4示出了包含孔的板的示意图，其中的部分或全部孔填充有相变材料(pcm)。图5示出了包含图4的板的泡沫塞的示意图，进一步示出了跨泡沫塞的电极1和2。图6(现有技术)是示出了microchips的无线可植入装置如何工作的示意图。具体实施方式如在说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一(a)”，“一个(an)”和“该(the)”包括多个涉及物，除非上下文另有明确指示。例如，术语“阵列(anarray)”可以包括多个阵列，除非上下文另有明确指示。本发明提供了一种用于药物的受控递送的装置。本发明上下文中的“药物”可以包括任何治疗活性剂和/或生物活性剂(即，具有生物活性的药物组合物中的活性成分，例如疫苗)，而不管这种药剂的分子量。术语药物、活性物、活性剂和治疗剂可互换使用。本文所用的术语“药物”是指单一药物或多种类型的药物。在一个实施方案中，本发明涉及提供一种用于药物的受控递送的装置，该装置包括含有药物的微珠或纳米珠，其中所述珠粒嵌入在聚合物中。在本发明的上下文中，“微珠或纳米珠(mircoornanobeads)”具有以受控方式释放药物的能力。珠粒(beads)可以是球形或基本呈球形形状，其最大横向尺寸等于珠的直径。作为替换，珠粒也可以是非球形的，例如椭圆形或四面体形状，其最大横向尺寸的等于珠粒中从一个珠粒表面到另一个珠粒表面的最大距离，例如，椭圆珠的长轴长度或四面体珠最长边的长度。一个实施例涉及一种用于药物的受控递送的可植入装置系统，尤其适用于管理针对慢性病人的疗法。治疗慢性疾病的递送疗法需要长时间多次施用一种药物或多种药物鸡尾酒(drugcocktail)。递送生物活性剂，特别是如肽、抗体和核酸类似物的生物制剂是非常需要持续递送的。这种递送将以最小的副作用提供最佳治疗功效，从而提高患者依从性。更优选地，可植入装置治疗系统由生物可吸收材料制成。这些治疗系统将药物递送到患者活体部位，并且可以长时间地占据该部位，而不会宿体有所损害。在一个实施例中，本发明涉及一种用于药物的受控递送的装置，其包括含有药物的微珠或纳米珠，其中所述珠粒嵌入在诸如液体、乳剂或聚合物的可流动混合物内，这些混合物是经食品和药物管理局(fda)批准注射入人体的，例如可生物降解的溶胶-凝胶或可生物降解的热塑性聚合物，包括可以从植入物中挤出的可生物降解的泡沫。在一个实施方案中，本发明涉及一种用于药物的受控递送的装置，其包括含有药物的微珠或纳米珠，其中所述装置可被植入到特定器官内或皮下用以有效的局部或全身性药物递送。在一个实施例中，本发明涉及一种用于药物的受控递送的装置，其包括含有药物的微珠或纳米珠，其中所述装置提供长时间的持续药物递送。优选的时间范围为约1周至约5年。更优选的时间范围为约1个月至约3年。本发明的装置优于透皮贴剂。透皮药物递送系统具有若干限制，这是因为皮肤形成非常有效的屏障，由此这类系统仅适用于尺寸小到足以穿透皮肤的药物，例如分子量小于500的分子。此外，在渗透至横向皮下和下面的水层时，需要分子具有足够的水溶性和脂溶性，并且辛醇/水分配系数(logp)在1至3之间。已知贴剂具有会由药物、粘合剂或是贴片制剂中的其他赋形剂引起的，像是红斑、瘙痒、局部水肿和过敏反应等的副作用。剂量倾泻也是贴剂的严重影响之一。在一个实施例中，本发明的装置克服了透皮贴剂的这些限制。在该实施例的一个方面，该装置被预加载在提供有一次性施用器的针头中。在一个实施例中，本发明涉及一种用于药物的受控递送的装置，其包括含有药物的微珠或纳米珠，其中所述装置适于递送分子量小于500的小分子以及像是肽、抗体和核酸类似物的大生物制剂实体，其中核酸类似物诸如为修饰的rna、小干扰rna、反义dna或其片段。在一个实施例中，本发明涉及一种用于药物的受控递送的装置，其包括含有药物的微珠或纳米珠，其中所述装置适用于输送利多卡因、双氯芬酸、可乐定、雌二醇、雌二醇/乙酸炔诺酮、雌二醇/左炔诺孕酮、芬太尼、哌甲酯、尼古丁、去甲孕酮/乙炔雌二醇、硝酸甘油、奥昔布宁、东莨菪碱、司来吉兰、睾酮、利凡斯的明、罗托替奈。在一个实施例中，本发明涉及一种用于药物的受控递送的装置，其包括含有药物的微珠或纳米珠，其中所述装置适于单独或组合其它疗法递送长期持续释放的胰岛素或其类似物、glp-1或其类似物，以治疗糖尿病或其它代谢病症。在该实施例的一个方面，该装置适合于递送长期释放的避孕激素，雌激素或孕激素的组合或单独的孕酮单次递送，以便用作妇女的避孕辅助剂。在该实施例的一个方面，该装置适用于诸如年龄相关性黄斑变性、干眼症和各种其它病症的眼部疾病的长期治疗效益递送。在该实施例的一个方面，该装置适用于递送任何小分子或生物疗法来治疗膀胱并发症，诸如尿失禁、酵母菌感染、膀胱癌和其他各种并发症。在该实施例的一个方面，该装置适于将治疗分子递送至雄性生殖器官，作为治疗诸如勃起功能障碍、早泄、睾丸癌的医学病症以及与男性生殖系统有关的各种疾病的手段。在该实施例的一个方面，该装置适于将治疗性分子递送至女性生殖器官、子宫和卵巢，以治疗诸如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢癌、子宫癌、多囊性卵巢综合征等医学病症，以及与女性生殖系统有关的各种其他疾病。在该实施例的一个方面，所述装置适于将治疗性分子递送至心脏，以治疗诸如心力衰竭、心肌缺血的心脏病症和各种其它心脏病。在该实施例的一个方面，该装置适于将治疗分子递送至脂肪组织中以治疗诸如代谢综合征、糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症的病症和各种其他疾病。在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于药物的受控递送的装置，其包括含有药物的微珠或纳米珠，其中珠粒上可以施有顶部涂层以延迟活性剂的释放。在另一个实施例中，顶部涂层可用于递送第二活性剂。包含快速和慢速水解聚合物的各个层的分层涂层可用于活性剂的阶段性释放或用于控制布置在不同层中的不同活性剂的释放。聚合物共混物也可用于控制不同活性剂的释放速率或提供涂层特性(例如弹性，韧性)和药物递送特性(例如释放曲线)的理想平衡。具有不同溶剂溶解度的聚合物可用于建立可被用于递送不同活性剂的不同聚合物层或是可用于控制活性剂的释放曲线。活性剂的给出量取决于所使用的活性剂和正在治疗的医疗病症的具体情况。在一个实施例中，活性剂以有效量给出。在另一个实施例中，活性剂的量占涂层重量的约0.01％至约60％。在另一个实施例中，活性剂的量占涂层重量的约0.01％至约40％。在另一个实施例中，活性剂的量占涂层重量的约0.1％至约20％。另一个实施例涉及一种包括微珠或纳米珠的装置，所述微珠或纳米珠具有包含第一材料和第二材料的壳，其中所述第二材料包括可生物降解的材料；包含药物有效组合物的核，所述核被所述壳包围；其中所述第一材料分布在所述可生物降解材料中；其中所述第一材料被构造成在所述壳中创建孔；其中所述孔允许药物有效组合物通过其被释放到壳的外部。在一个实施例中，壳可以通过聚合二氧化硅官能化的单体以形成含二氧化硅的可生物降解聚合物壳来制备。优选地，第一材料包括能够被加热以形成孔的含金属材料或随时间降解的可生物降解的材料。优选地，含金属材料如果构造成在辐射下被加热，则可在将该装置植入人或动物体内或附着在身体上之前或之后形成孔。优选地，含金属材料包括金属颗粒。优选地，金属组分包括含铁材料或含铁聚合物。优选地，金属颗粒包括含铁颗粒或含铁聚合物。优选地，第一材料包括可生物降解的材料。优选地，第一和第二材料包括聚合物。优选地，第一材料包括聚乳酸(pla)或含铁聚合物，第二可生物降解材料包括聚ε-己内酯(pcl)。优选地，核包括药物有效组合物的乳剂或珠粒和聚合物。优选地，药物有效组合物包括与人或动物体内的某个器官、对象或特定部位结合的靶向物质或靶向分子。本文各实施例的可植入装置可以植入特定器官，例如阴道或皮下，以有效进行局部或系统性药剂递送。在一个实施例中，本发明涉及提供用于药物的受控递送的装置，其包括含有药物的微珠或纳米珠。本文各实施例的可植入装置中使用的珠粒可以通过微流体制备。基于微流体的技术可以精确控制和操纵限于微米级毛细管的流体。微流体的优点包括降低样品尺寸和试剂消耗、加工时间短、灵敏度提高、实时分析和自动化。更具体地，基于液滴的微流体允许创建可以保持离散皮升体积的微米级乳剂，其滴定频率大于每秒2,000滴(2khz)。软光刻技术可用于制造用于珠粒生成的微流体装置。例如，在一个实施例中，使用autocad软件来产生包含具有期望结构和尺寸的微米级毛细管的uv光掩模。用uv光致抗蚀剂涂覆硅晶片，在其上放置光掩模。uv曝光后，硅晶片用丙二醇单甲醚乙酸酯(pgmea)显影，以产生期望通道暴露的正性抗蚀剂。将聚二甲基硅氧烷(pdms)倒在正性抗蚀剂顶上，并在65℃下孵育过夜。在从硅晶片去除pdms(现在为期望通道的负抗蚀剂)之后，入口被冲出，并通过等离子体激活键将pdms与玻璃结合。用疏水的aquapel处理该装置以防止在液滴形成期间的通道润湿。用于液滴形成的装置在题为“dropletcreationtechniques”的美国专利公开20120222748中公开，其通过引用整体并入本文，用以实现其相关部分的公开目的。关于液滴形成的额外美国专利和公布通过引用整体被并入本文，用以实现其相关部分的公开目的，所述专利和公布如下：us7776927b2-这是广泛地描述了液滴产生的方法并描述了药物递送中的一些潜在用途的专利。us20120141589a1-该专利描述了可以依赖于包封在乳剂、液滴和珠粒中的药物用于制备微生物乳剂的一些化合物(例如caco3)。us20130202657-该公布描述了用于药物递送的微泡沫。这种微泡沫可以并入，以用作本文各实施例的可植入装置中的泡沫或网状物。us6858220b2-该专利公开了仅使用通道但不使用含有药物的微珠的可植入生物相容性微流体药物递送系统。us20130035574，us20130035660-这些公布描述了实际的芯片/贴片而不是微珠。然而，这些公布使用微流体学及脚手架材料用于药物递送。us7560036b2-该专利详细描述了表面基底的制造，并且使用微针进行药物递送。含药珠粒可以由例如根据美国专利公开us20120222748中公开的液滴创建技术形成的液滴通过交联含药珠粒的壳的可生物降解聚合物制成，用于本发明各实施例的可植入装置。壳的可生物降解聚合物的交联密度可以变化，使得即使对于相同的壳厚度，当含药珠粒例如暴露于血清或任何其他体液时，具有低交联密度的含药珠粒比具有高交联密度的含药珠粒更早破裂。本文各实施例中的含药珠粒可以是持续释放的颗粒，其具有可以是中空的或固体的或多孔的，并含有活性药物成分的内核，基本上围绕内核的可选的中间涂层，以及基本上包围可选中间涂层的外部涂层，该外部涂层包含例如在题为“extended-releasedosageform”的美国专利公开20080187579中公开的ph独立聚合物，该公布通过引用整体被并入本文，用以实现其相关部分的公开目的。本文各实施例的可植入装置可以具有两个或更多个珠粒群体，其中每个珠粒群体具有不同的药物释放曲线。制备包含一个或多个珠粒群体的延长释放剂量组合物的方法可以是美国专利公开20080187579中公开的方法，并且额外要求珠粒由诸如可生物降解聚合物的可生物降解材料制成。在一个实施例中，本发明涉及一种用于药物的受控递送的装置，其包括含有药物的微珠或纳米珠，其中所述珠粒包含可生物相容的、交联的、可生物降解的材料、胶原、纤连蛋白、弹性蛋白、透明质酸或其混合物。在一个实施例中，用于珠粒和泡沫的可生物降解的聚合物材料和/或所述装置的任何其它材料可以包括聚乙醇酸(“pga”)、聚乳酸(“pla”)、聚己酸(“pcl”)、聚对二恶烷酮(“pdo”)、pga/pla共聚物，pga/pcl共聚物，pga/pdo共聚物，pla/pcl共聚物，pla/pdo共聚物，pcl/pdo共聚物或其组合。在另一个实施例中，可生物降解聚合物材料可以包括聚碳酸酯聚氨酯、聚碳酸酯脲-聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚(碳酸酯-共醚)脲-聚氨酯、聚硅氧烷等。可植入装置可以包括具有检测血糖水平、感测激素水平和/或检测体温的能力的诸如监视器/发射器的装置。可植入装置可以包括诸如监视器/发射器之类的设备，具有与智能电话中的传感器/检测器通信的能力，向icloud发送数据的能力和/或感测食欲感知激素的能力。植入装置图1是示出了基于渗透泵递送系统的可植入装置的示意图，其具有如下将说明的若干特征。渗透泵输送在如下intarciatherapeutics公司的美国专利和申请的一部分中被公开，这些专利和申请通过引用整体被并入本文，用以实现其相关部分的公开目的：intarcia的平台技术被称为皮下递送系统。duros系统由一个小型的火柴大小的渗透泵组成，渗透泵被皮下(正好在皮肤下方)插入，以提供缓慢且一致的药物流。每个装置包含适当体积的药物产品以在预定的延长的持续时间内治疗患者。当皮下组织液流经装置入口时，duros装置被激活，扩张渗透引擎。渗透引擎以恒定速率驱动活塞，通过装置出口递送一致的药物水平。该装置可由医师或医师助理在短短五分钟内，在可报销的办公室治疗程序中插入手臂和腹部各个位置的皮下空间，并确保100％的患者坚持治疗。经由duros技术递送药物可以避免通常与次优治疗效果相关的毒性和亚治疗波谷关联的非期望的高峰药物水平。duros技术的另一个重要方面是保持蛋白质和肽在人体温度下长时间稳定的独特配方。制剂的这种进步允许以较低的施用频率进行有效治疗的持续递送，从而确保依从性并提升患者的便利性。duros装置首先用于fda批准的产品的药物递送技术，用于递送醋酸亮丙瑞林。“资料来源：http://www.diabetesincontrol.com/wp-content/uploads/2011/09/www.diabetesincontrol.com_images_issues_2011_09_ntarcia_platform_technology.pdf。“intarcia的临床阶段2型糖尿病候选，itca650涉及使用duros递送系统递送艾塞那肽，一种批准的肠降血糖素模拟物。duros递送系统是由圆柱形钛合金储罐组成的火柴大小的装置。一旦插入皮肤下，来自细胞外液体的水就会在一端进入装置，通过半透膜直接扩散到盐渗透引擎中，该渗透引擎扩张以受控行进速度驱动活塞。这迫使药物制剂以缓慢且一致的方式通过装置另一端处的出口端或扩散调节剂而释放。”id图2(现有技术)中示出了duros的可植入装置的工作原理图。在图1所示的可植入装置中，包括三个特定的腔室，并且因此包括将这些腔室彼此隔开的四个障碍物。让我们从左至右地描述该装置。在装置的左端，设有一个半渗透塞，或者更具体地是渗透膜(i)。该膜将允许来自身体的流体流入装置。扩散机制是渗透，因为在第一室(ii)中，存在高浓度的盐溶液(当人体内的生理离子浓度为约150nm时，>1000nm)，这将导致液体被吸入植入物。当液体被吸入腔室中时，其体积增加，并且该压力将活塞(iii)推向右侧，所述活塞可由磁性材料制成并且位于第一和第二室之间。围绕活塞iii的圆筒优选地由非磁性材料制成，诸如非磁性金属或非磁性陶瓷材料。非磁性金属可以是钛和不锈钢与钴铬、钨和钽，或是许多用于心血管、骨科和许多其他医疗器械领域的金属，只要这些金属是非磁性的。随着活塞由渗透压向右推，中间室(iv)的体积减小。该腔室包含可流动混合物中的珠粒中的药物，该可流动混合物可以是乳剂，并且可互换地称为“乳剂”。珠粒的直径可以是10-100μm，并且具有由刺激响应性聚合物，优选为刺激响应性生物可降解聚合物的材料制成的壳，上述聚合物例如在题为“stimuli-responsivepolymerconjugatesandrelatedmethods”的美国专利公开20060127925，题为“multi-responsivetargetingdrugdeliverysystemsforcontrolled-release”的美国专利公开20060263221中，题为“sol-gelpolymercompositesandusesthereof”的美国专利公开20170119785中，题为“ph-responsivemucoadhesivepolymericencapsulatedmicroorganisms”的美国专利公公布20170165201，题为“methodsforlocalizeddrugdelivery”的美国专利公开20170135953，题为”suprametallogelsandusesthereof““美国专利公开20170073311，以及题为“synthesisanduseoftherapeuticmetalioncontainingpolymericparticles”的美国专利公开20170065721中公开，其通过引用整体并入本文，用以实现其相关部分的公开目的。刺激响应性聚合物可以是温度敏感聚合物，ph敏感聚合物，电或磁场敏感聚合物或光敏聚合物。刺激响应性聚合物的一个例子是聚(n-异丙基丙烯酰胺)。ph敏感聚合物可以在7.35和7.45之间的血液ph值下解离或溶解。例如，壳可以由聚合物交联剂保持在一起的聚合物制成。该聚合物可以是在约7.4的血液ph或36.5-37.5℃(97.7-99.5°f)的正常人体温度下解离或溶解的ph敏感或温度敏感聚合物。因此，可植入装置中这一腔室的ph值可以低于血液(低于6.5，优选低于5，例如，在1-3之间)或高于血液(高于8，优选高于10，例如，在11-14之间)，以防止任何药物分子通过植入物内的酸性或碱性可流动混合物(例如乳剂)中的珠粒离开。然而，一旦珠粒到达血流，药物则会随着珠粒在血液中离解或溶解而开始从珠粒中释放出来。珠粒的壳还可以含有用于癌症的肿瘤靶向抗体以及用于增强放射治疗的金颗粒。这些将在后续部分中更详细的讨论。当活塞向右推时，第二中间室中的一些含珠粒的乳剂流到最终室(vi)。该第三室可以包含用作流量控制机制的泡沫，例如可生物降解泡沫。乳剂会在达到与室vi的圆周接壤的100-500μm开口之前通过多孔泡沫。这些开口将含珠粒的乳剂从可植入装置释放到血流中。泡沫将用于防止血液进入装置并对其进行回填。除了仅仅作为装置和血液之间的阻塞之外，泡沫还可用于控制乳剂从装置到身体的流速。更具体地，泡沫将具有在被超声处理时能够变得更为多孔的性质。因此，当药物进入血流的流速小于期望时，可以使用超声处理以在泡沫中产生更多的孔隙率。通过泡沫产生更大孔隙率的另一种方法可以通过泡沫内的受控炸裂。因此，当泡沫分解时，乳剂更容易从中间室穿过并进入体内。结构疏松的(opencell)可生物降解泡沫可以是在热网状物之后形成的网状泡沫，如在题为“atleastpartialyresorbablerequullyelastomericmatrixelementsandmethodsofmakingsame”的美国专利8,801,801中公开的那些，该专利通过引用整体被并入本文，用以实现其相关部分的公开目的。在可生物降解的网状泡沫中，在将制成的泡沫体进行热网状化之前，修剪并去除在发泡过程中形成的边界表皮层。本文各实施例中的结构疏松的可生物降解泡沫通常在植入人或动物体内时抗破碎；从而结构疏松可生物降解泡沫即使在位于诸如人或动物体内之后基本保持其植入前的原始形状。优选的是能够控制药物释放的流速以实现多功能植入。更具体地，假设期望药物产品的恒定输出，但随着来自身体的液体由于渗透而从左侧进入第一腔室，活塞上的压力随时间降低。因此，药物离开可植入装置的速率也将随着时间减慢。为了解决这个问题，可植入装置可以在例如为不可渗透塞的最右侧壁(vii)之上或之内设有传感器，并且传感器将测量该点处血液中药物的浓度。当浓度低于期望阈值时，传感器将指示在植入体的超声仪(v)打开一定数量的秒数。该超声仪是第二室和第三室之间或是位于第三室内的屏障，如图1所示，并且当其进行超声处理时，泡沫将降解，使得含药乳剂更容易到达与血流接壤的开口。以这种方式，如果药物浓度在如图3所示的cmax和cmin的限度内，药物则以基本恒定的浓度释放。cmin和cmax的限度是人或动物体内药物的期望浓度的80％至125％(其可以在图3中的cmin和cmax的极限之间)。在本发明的上下文中选择这些cmin和cmax的限度，是因为如果测试样品(例如通用制剂)相对于参考物(例如创新品牌制剂)的血清中药物的峰值浓度的90％置信区间在血清中期望药物浓度的80％至125％之内，则美国fda认为两种产品是生物等效的。期望的浓度可以是随时间基本恒定的。期望的浓度可以在第一时间段内基本上是恒定的，并且在第二时间段内基本上为零，或反之亦然，或其任何组合。期望的浓度可以随时间增加或减少，或其任何组合。除了溶解或降解泡沫以增加泡沫的孔隙率并由此增加装置的流速之外，在某些情况下可能需要减少或甚至完全停止药物释放。这可以通过在可植入装置的顶部施加诸如电磁体的外部磁体来实现，从而可以无视渗透压而防止可由磁性材料制成的活塞移动。磁力的强度将大于流体压力的强度，从而使活塞停止。由于可植入装置将被插入到臂中或靠近胃部，所以这类磁体可以被施加在围绕装置的臂带或带上。这一功能将允许患者完全暂时停止药物释放。另外，在难以在内部超声处理生物可降解泡沫的情况下，可以从外部将超声仪布置在这样的臂带或带上。在这种情况下，用于药物浓缩的生物传感器可以向患者发送信号(可能是向电话发送的文本消息或向计算机发送的电子邮件)，指示患者必须施用超声仪。此外，作为用于乳剂受控释放的泡沫之外的代替或者附加，可植入装置可以包括如图4所示的含孔板作为超声仪的替代或补充(两者在图1中均以数字v表示)，其中所述孔的部分或全部填充有相变材料(pcm)。类似于泡沫状态的物理(超声处理)依赖性和乳剂状态的化学(ph)依赖性，pcm是温度依赖性的。因此，当传感器指示血流中没有足够药物时，患者可以通过经由外部带或臂带向可植入装置施加热量，以便熔化pcm并疏通孔。当这些孔被打开时，来自中间室的含珠乳剂将更容易流入第三室并最终离开装置。因此，这可以作为另一种速率控制机制。在另一个实施例中，即使在可植入装置已植入人体或动物的体内时，含有盐溶液的第一室和包括含珠乳剂的第二室可以例如使用含有盐溶液或含珠乳剂的注射器进行再填装，而不需要从体内移除可植入装置。这可以通过壳体中的一个或多个密封阀完成，其中阀位于第一和第二室上方的位置。密封阀可以是气动密封阀或狭缝阀，例如题为“implantabledrugdeliverydevices”的美国专利公开20140142556中公开的那些，该公布通过引用整体被并入本文，用以实现其相关部分的公开目的。在将可植入装置植入体内之后更新和/或增加第一室中盐溶液的渗透压的一种方法是从第一室提取出使用过的盐溶液，并用新鲜的盐溶液代替。类似地，在将可植入装置植入体内之后更新和/或增加第二室中药物浓度的一种方法是从第二室中提取出使用过的包括含药珠粒的乳剂，并用新鲜的包括含药珠粒的乳剂代替或是添加新鲜的包括含药珠粒的乳剂，而不从第二室中除去现有的乳剂。在另一个实施例中，包括含药珠粒的乳剂可以含有多种药物(药物鸡尾酒)。在这种情况下，不同的药物可以被包封在不同类型的珠粒中，不同类型的珠粒具有用于结合至身体的不同器官或组织的特定亲合力，例如通过连接到不同类型珠粒上的不同官能团。图5示出了具有位于泡沫塞内的图4的板的泡沫塞。该板还可用作电极(电极1)，其对电极(电极2)位于泡沫塞的一端附近。电极1和2的组合可以用于在图4的板中创建孔或通过电泳增强或减慢流速，电泳引起分散颗粒在空间均匀电场影响下相对于流体的运动。此外，作为施加外部热量的替代，可植入装置可以内部包含加热pcm板并溶解一些堵塞孔的电极。不同尺寸的孔可以用不同熔点的pcm堵塞，以确保控制流速的更大灵活性。microchips(微芯片)技术最初是由麻省理工学院的研究人员罗伯特·兰格(michaellange)和迈克尔·西马(michaelcima)和博士生约翰·桑蒂尼(johnsantini)于20世纪90年代创立的，后来授权给microchips。图6示出了microchips的无线可植入装置如何工作的图示(现有技术)。以下是langer和cima的美国专利，并且这些美国专利通过引用整体被并入本文，用以实现其相关部分的公开目的。8,403,907全文methodforwirelesslymonitoringimplantedmedicaldevice8,308,707全文methodandsystemfordrugdeliverytotheeye7,918,842全文medicaldevicewithcontrolledreservoiropening7,901,397全文methodforoperatingmicrochipreservoirdevice7,892,221全文methodofcontrolleddrugdeliveryfromimplantabledevice7,879,019全文methodofopeningreservoirofcontainmentdevice7,776,024全文methodofactuatingimplantedmedicaldevice7,354,597全文microscalelyophilizationanddryingmethodsforthestabilizationofmolecules7,226,442全文microchipreservoirdevicesusingwirelesstransmissionofpoweranddata7,070,592全文medicaldevicewitharrayofelectrode-containingreservoirs7,070,590全文microchipimplants6,976,982全文flexiblemicrochipdevicesforophthalmicandotherapplications6,808,522全文microchipdevicesfordeliveryofmoleculesandmethodsoffabricationthereof6,537,256全文microfabricateddevicesforthedeliveryofmoleculesintoacarrierfluid6,491,666全文microfabricateddevicesforthedeliveryofmoleculesintoacarrierfluid6,123,861全文fabricationofmicrochipimplants5,797,898全文microchipimplants5,514,378全文biocompatiblepolymermembranesandmethodsofpreparationofthreedimensionalmembranestructures与langer和cima的专利中公开相类似的技术也可用于通过产生电流并且燃烧或熔化密封孔的pcm膜来产生pcm的受控炸裂，从而露出孔。在孔内有pcm的板中的炸裂可以类似于microchips植入物中的炸裂，例如当需要时使用控制器适当间隔开的电极，基于来自传感器的反馈直接自动进行或是由外部人员使用遥控设备进行。此外，当存在可靠的测试剂量循环并且患者不希望做出实时调整时，可以将炸裂提前编程到可植入装置中。此外，与腔室vi的圆周接壤的一些开口也可以用相变材料(pcm)填充。如上所述，在打开图4的板v中的孔且这些孔填充有相变材料(pcm)的情况下，这些开口可以通过炸裂打开。除了附接到植入物的传感器之外，还可以设置插入体内别处，优选在目标部位附近的次级传感器。次级传感器可以是可生物降解传感器，例如由伊利诺伊大学厄巴纳大学和圣路易斯华盛顿大学的研究小组开发的，并于2016年1月18日发表在nature杂志上，随后在于2017年1月26日公开的题为“implantableandbioresorbablesensors”的美国专利公开20170020402中公开的传感器，该公布通过引用整体被并入本文，用以实现其相关部分的公开目的。此外，微珠或纳米珠可以具有两种或更多种类型——一旦离开可植入装置便快速崩解的珠粒，以及在离开可植入装置的更长时间(几天)之后且行进至目标部位才崩解的珠粒。快速崩解的珠粒的壳可以含有淀粉或纤维素。在一个实施例中，不需要包括第一室，也不需要具有渗透驱动的活塞。代替地，活塞可以使用位于植入该可植入装置的身体外部的设备中的电磁体而通过电磁力驱动。在这种情况下，外部设备可由控制活塞运动的电路来制造。该系统将基于来自附接到可植入装置的传感器或插入身体其他部位(优选靠近目标部位)的次级传感器的反馈，提供极为精确的乳剂流速。传感器可以发送指示何时推动、拉动或完全停止活塞的信号，以允许针对患者的预编程药物释放。本文各实施例的可植入装置可能需要能够生物相容并产生电能的能量源。能源可以是电池、光能源或自发电池。各实施例的可植入装置中的电池可以通过射频(rf)充电来进行外部充电。就珠粒的靶向特异性而言，特别是在癌症的情况下，重要的是将封装有药物的珠粒引导到肿瘤部位。因此，每个珠粒将在其表面上含有对应于肿瘤部位上的抗原的抗体。抗体将通过交联物连接到珠粒的壳上，并确保药物被吸引到肿瘤，而不仅仅是在血液中自由浮动。如果肿瘤部位是预先知晓的，还可以放置额外的传感器来测量药物浓度。该传感器可以与可植入装置上的传感器通信，从而在肿瘤未被恰当攻击的情况下要求更大的药物释放。传感器之间的相互作用将大大限定受控药物释放的条件。此外，这些珠粒可以具有连接到珠粒表面的金或铂(或任何其它惰性金属)，例如复合无机有机纳米簇(coin)，以极大地帮助接受放射治疗的患者。例如，题为“methodsfordeliveringanan-canceragenttoatumor”的美国专利公开20160129111公开了用于将抗癌剂递送至受试者肿瘤的方法，该公布通过引用整体被并入本文，用以实现其相关部分的公开目的。所述方法包括给予受试者(i)金颗粒和(ii)直接或间接结合到大分子和/或解开至大分子的至少一种抗癌剂；并将肿瘤暴露于光下足够的时间和波长，以使金颗粒实现表面等离子体共振并加热肿瘤。coin由金属，优选为例如金或铂的惰性金属和至少一种有机辐射活性化合物组成。例如，在美国专利7,790,286中公开了拉曼活性的coin，该专利通过引用整体被并入本文，用以实现其相关部分的公开目的。当纳米颗粒被激发时，金属簇和(多种)辐射活性化合物之间的相互作用增强了从辐射活性化合物获得的辐射信号。由于可以将极多种类的有机辐射活性化合物并入纳米团簇中，所以可以产生一组coin，其中该组内的每个成员具有该组特有的辐射增强。此外，coin还可用作珠粒高度并行检测的敏感报告体。此外，可以通过将数千个金或铂颗粒结合到单个纳米团簇中和/或将多个纳米团簇附着到单个珠粒来增强治疗的特异性。更具体地，一旦珠粒附着到肿瘤部位，金或铂颗粒就放大在肿瘤部位呈现的辐射，避免对个体常常是危险的过高的辐射水平的需要。因此，通过目标抗体，肿瘤部位的传感器和金/铂粒子技术的组合，可植入装置可以解决在肿瘤学护理中极难解决的治疗特异性的问题。在一个实施例中，纳米珠或微珠可以包括含有第一材料和第二材料的壳，其中所述第二材料包括可生物降解的材料；包含药学有效组合物的核，核被壳包围；其中第一材料分布在可生物降解材料中；其中第一材料被构造成在壳中创建孔；其中孔允许药学有效组合物通过孔释放到壳的外部。在一个实施例中，壳可以通过聚合二氧化硅官能化的单体以形成含二氧化硅的可生物降解聚合物壳来制备。在植入物中，药学有效组合物可以包含与人体或动物身体内的某一器官、对象或特定部位结合的靶向物质或分子。于是，例如，即使药物相同但可用于不同的癌症，然后使用靶向分子用于特定类型的癌症，例如乳腺癌，则药物将与该特定类型癌症的细胞相结合。另一方面，如果该药物用于卵巢癌，那么目标分子可以是与卵巢癌细胞结合的特定靶分子。靶向物质或分子可以是生物标志物。药学有效组合物的成分可以是防止药物有效组合物被宿主防御作为人或动物体内的白血球和巨噬细胞的物质。这样的成分仍然存在于血液中，但身体器官不能接受。这种成分的一个实例是聚乙二醇(peg)，例如具有200道尔顿分子量。在另一个实施例中，纳米珠或微珠的可生物降解的壳可以含有控释成分，其用作控制药物释放释放的控制释放传感器。例如，在给定的较长时间段内，期望在给定部位具有特定的药物浓度。该控制释放成分可以是比纳米珠或微珠的生物可降解壳的可剩余材料更快分解的材料，或是在纳米珠或微珠的生物可降解壳中的冲击出孔(孔隙)的材料。纳米珠或微珠的生物降解壳中的孔可以通过向含药珠粒提供例如像是超声波的声音、射频加热，辐射或微波的外部刺激而被冲击形成。外部刺激加热控释成分，从而在围绕控释成分的壳中冲击出一个或多个孔，其中控释成分可以是含有金属材料，其可以在该装置被植入人体或动物体内或附于人体或动物身体上之前或之后被构造成当壳暴露于外部刺激时在壳中形成孔。例如，可用于在壳中冲孔的控释成分可以是分子铁，如磁共振成像(mri)造影剂。根据控释成分的浓度，可以控制在壳中冲孔的孔数，这反过来控制从核向壳释放的药物量。存在两种类型的氧化铁mri造影剂：超顺磁性氧化铁(spio)和超小超顺磁性氧化铁(uspio)。这些造影剂由氧化铁纳米颗粒的悬浮胶体组成。fda批准的氧化铁mri造影剂是lumirem(也称为gastromark)。用于在壳中冲孔的其它控释成分可以是超顺磁铁铂颗粒(sipp)。sipp也可以用磷脂封装，以创建专门靶向人前列腺癌细胞的多功能sipp隐形免疫蛋白。另一种用于在壳中冲孔的其它控释成分是mn基纳米颗粒。锰离子(mn2+)通常用作动物研究中的造影剂，通常称为memri(锰增强mri)。例如，氧化石墨烯纳米片和石墨烯氧化物纳米带的mn2+碳纳米结构复合物也可以用作控释成分。作为从含有乳剂的泵室泵送乳剂的可选渗透泵的附加或者代替，可以使用形状记忆合金(例如，镍钛诺)弹簧，该弹簧连接到活塞并附接到该可植入装置内与活塞相对的钩。例如，钩可以附接到图4所示并在前讨论的板v，或者附接到图1中的第三室(iv)的右侧的壁的可植入装置的前端。该形状记忆合金弹簧可以使用外部加热来加热，例如射频加热。本领域技术人员将从下面的详细描述中显见本发明的优点，在详细描述中，通过简单示出用于执行本发明的最优实施方式来示出和描述本发明的优选实施例。如将认识到的，本发明能够具有其他和不同的实施例，并且其各个细节能够在各明显方面进行修改而不背离本发明。因此，该描述应被自然认为是说明性而不是限制性的。用途：使用这种装置用于在人或动物体内全身递送任何活性药物成分，以方便患者避免每日、每周或每月进行口服、皮下或静脉内给药。使用这种装置用于在人或动物体内全身递送任何生物治疗，作为患者克服每日、每周或每月进行口服、皮下或静脉内给药的便利手段。生物分子可以是肽、抗体或其片段，核酸分子，如修饰的rna，小干扰rna，反义dna分子或其片段。使用这种装置递送抗原以在人或动物体内引发疫苗应答。使用这种装置来提供任何治疗分子的局部组织递送，无论是小分子还是生物分子。使用这种装置单独或与其他治疗组合来提供胰岛素或其类似物的长期持续释放以治疗糖尿病或其它代谢病症。使用这种装置来单独地或与其他治疗组合来提供glp-1或其类似物的长期持续释放，以治疗糖尿病或其它代谢病症。为了长期释放任何治疗分子，将这种装置沉积在皮肤下，或脂肪组织或任何特定器官中，无论是小分子还是生物分子。具体使用这种装置来提供避孕激素雌激素或孕激素的组合的持续长期释放，或单独的孕酮的单次递送并且用作妇女的避孕辅助剂。具体使用这种装置用于任何小分子或生物治疗的眼内递送，作为为例如年龄相关性黄斑变性、干眼症的眼部疾病和各种其它眼睛疾病提供长期治疗效益的手段。放置这种装置并用于直接进入膀胱以长期输送任何小分子或生物治疗，以治疗膀胱并发症如尿失禁、酵母菌感染、膀胱癌和其他各种疾病。放置这种装置并用于将治疗性分子局部递送到雄性生殖器官，作为治疗诸如勃起功能障碍、早泄、睾丸癌以及与男性生殖系统有关的各种其他疾病的医学病症的手段。放置这种装置并用于将治疗分子局部递送到雌性生殖器官、子宫和卵巢，以治疗诸如子宫内膜异位症，子宫肌瘤，卵巢癌，子宫癌，多囊性卵巢综合征以及与女性生殖系统有关的各种其他疾病的医学病症。放置这种装置并用于将治疗性分子局部递送至心脏，以治疗例如心力衰竭、心肌缺血和各种其它心脏病症的心脏病。放置这种装置并用于将治疗性分子局部输送到脂肪组织中以治疗诸如代谢综合征、糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和各种其他疾病的病症。在本文的各实施例中，根据特定药物的给药需求，该装置可以随时间提供恒定的药物浓度或甚至增加的药物浓度或降低的药物浓度。该装置还可以在一定时间内提供恒定的浓度，随后一段时间不进行药物释放，随后再以与开始相同的浓度进行释放。这在避孕药物的情况下尤其有用；在当女性想要怀孕的短期时段内，该可植入装置可以停止药物的释放，并在其后再次继续释放。因此，本文的各实施例涉及高度受控的递送系统，通过该系统，可以提前编程或甚至实时地实现药物释放曲线的任何排列。通过引用并入在本申请中引用的所有专利、申请和公布都通过引用整体被并入本文，用以实现其相关部分的公开目的。当前第1页12当前第1页12