一种利伐沙班口腔速溶膜剂及其制备方法与流程

本发明涉及一种利伐沙班口腔速溶膜剂及其制备方法。
背景技术：
：利伐沙班是拜耳研发的一种口服抗凝血药物，用于静脉血栓和卒中的预防。该药于2008年9月在欧洲获批上市，并且是我国第一个批准上市的新型口服抗凝剂。作为一种选择性xa因子抑制剂，相对于传统抗凝血药物如华法林和肝素，利伐沙班给药方式为一天一次口服，无需用药监测，用量固定，患者的顺应性较好；疗效不劣于华法林；并且能够显著降低出血事件。利伐沙班在生物药剂学分类系统（bcs）中属于第ii类的药物（低溶解，高渗透），溶解度是其体外溶出和体内吸收的障碍，当前研究主要是通过将原料微粉后处理来改善溶解度，提高溶解速度和程度，达到良好的体外溶出，以提高药物生物利用度。目前市面上利伐沙班的剂型仅有口服片剂，商品名拜瑞妥。当前研究也主要集中于提高片剂生物利用度等。然而普通片剂难以下咽，尤其对于手术后卧床不起、老年人及吞咽困难患者，顺应性较差。口腔崩解片、舌下片、分散片虽然在一定程度上解决了上述问题，但此类制剂制备工艺复杂，同时为了加快崩解，在制备时加入了大量的崩解剂，使得这些剂型具有易于吸湿、脆碎性大、口感具有砂砾感等缺点，对生产、包装、贮存有较高要求。口腔速溶膜剂（oralfilms,ofs），作为一种新型的口服药物传递系统，结合了片剂的剂量准确及液体制剂的易于吞咽、起效快的优势，具有溶出速度快，药物生物利用度高等特点。药物在口腔中接触少量唾液即可在30秒内崩解、溶出，无需咀嚼也无需水送服，是一种新型快速释药制剂。为便于生产制备、运输及临床使用，该剂型均要求具有较好的机械性能，即强度和拉伸性能等；同时，因膜剂的厚度直接影响其含量均匀度，为保证其含量均一性，对该剂型的厚度均一性也有较高要求。在制备过程中通过采用不同的技术、添加不同的辅料可得到不同用途的产品，如速溶膜剂、缓释膜剂等。目前生产上常用的膜剂制备方法有溶剂浇铸法、热熔挤压法、固体分散挤压法、碾压法、半固体浇铸法及溶剂干燥法等。根据临床用药需求，从提高患者用药顺应性方面考虑，将利伐沙班制成口腔速溶膜剂，服药时无需用水，口腔中内快速崩解，无砂砾感，尤其适合手术后卧床不起、老年及吞咽困难患者；且其生产工艺简单，成本低，携带方便；具有极高的临床开发和使用价值。作为一个新的研究热点，欧美首先上市了口腔膜剂的药物，日本至今也有约7个品种的药物膜剂上市销售，我国目前未有口腔速溶膜剂药物上市，此项目的开展可填补此药物剂型的空白，增加我国制药工业技术水平，推动医药产业发展。本公司创新性的将聚乙烯醇类混合物用于防潮型的速释包衣材料，并作为制备膜剂的成膜材料，显示出良好性能。研究过程中拓展了此材料的应用范围并充分发挥其作为成膜材料的特有性能，在项目研究中发现此混合物制备的膜剂外观平整耐折性良好及载药量大，制备的膜剂单位剂量面积小易于运输和携带。技术实现要素：基于此，本发明提供了一种利伐沙班口腔速溶膜剂及其制备方法，该发明制备的膜剂厚度均匀，机械性能好，崩解溶出速率快，四种不同溶出介质中5min内溶出达到85%以上。该膜剂服用方便，无需水送服，能够提高手术后卧床不起、老年及吞咽困难患者用药顺应性。本发明采用如下实施方案：本发明的利伐沙班口腔速溶膜剂由利伐沙班、水溶性高分子聚合物和药学上可接受的添加剂组成。本发明的利伐沙班口腔速溶膜剂，利伐沙班重量为膜剂重量的1-40%，水溶性高分子聚合物重量为膜剂重量的20-90%。本发明的利伐沙班口腔速溶膜剂，利伐沙班的重量比，优选3-30%，水溶性高分子聚合物的重量比，优选40-80%。本发明的利伐沙班口腔速溶膜剂，所述的水溶性高分子聚合物选自聚乙烯醇、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物。本发明的利伐沙班口腔速溶膜剂，所述的药学上可接受的添加剂包含填充剂0-40%（w/w），增塑剂0-20%（w/w）；进一步地，可包含矫味剂0-10%（w/w），色素0-5%（w/w）。本发明的利伐沙班口腔速溶膜，所述的药学上可接受的添加剂的重量百分比，填充剂优选10-30%，增塑剂优选5-15%，矫味剂优选0.5-3%，色素优选0.01-3%。本发明的利伐沙班口腔速溶膜剂，所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、低取代羟丙纤维素的一种或几种，优选淀粉。本发明的利伐沙班口腔速溶膜剂，所述的增塑剂选自甘油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸酯、枸橼酸乙酯、三乙酸甘油酯、中链甘油三酸酯、蓖麻油的一种或几种，优选甘油。本发明的利伐沙班口腔速溶膜剂，所述的矫味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、阿司帕坦、安赛蜜、薄荷香精、樱桃香精、香橙香精、柠檬酸的一种或几种，优选三氯蔗糖。本发明的利伐沙班口腔速溶膜剂，所述的色素选自日落黄、胭脂红、氧化铁。进一步地，所述的利伐沙班需经过微粉化处理，粒径d90≤15μm，优选d90≤10μm。在上述实施和优选方案中，进一步地包含消泡剂和增稠剂。所述的消泡剂选自二甲基硅0-0.5%，增稠剂为聚乙烯醇吡咯烷酮0-10%，均为膜剂重量的百分比。本发明还提供了一种制备利伐沙班口腔速溶膜剂的方法，该方法包括以下步骤：（1）浆液配制：a.将水溶性高分子聚合物加入到水中，搅拌至溶解成澄清溶液；b.将药物及添加剂加入到步骤（a）所得溶液中，搅拌分散均匀并除去气泡，制得均匀药物浆液；（2）涂布干燥：将药物浆液均匀涂布在背衬材料上，60-90℃烘干得膜剂；（3）切割包装：将膜剂切割成单位剂量并从背衬材料上揭下后包装。在上述制备方法中，所述的水溶性高分子聚合物选自聚乙烯醇、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物。在上述的制备方法中，所述的药物浆液为水不溶性药物利伐沙班均匀分散的混悬溶液，采用连续搅拌、定时间断搅拌的一种，以保证均匀性。在上述的制备方法中，所述的添加剂包含填充剂、增塑剂、矫味剂、色素的一种或者几种，进一步可包含消泡剂和增稠剂。在上述的制备方法中，所述的除去气泡方法包含静置、抽真空、加入消泡剂的一种或者几种，优选抽真空方法。在上述的制备方法中，所述的的背衬材料为聚酯（pet）膜，厚度为150~220μm，可制备利伐沙班口腔速溶膜的厚度为60-120μm。。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：(1)本发明制备的利伐沙班口腔速溶膜剂，外观平整，厚度均一，连续涂布厚度差异≤±5μm；(2)本发明制备的利伐沙班口腔速溶膜剂，具有良好的拉伸性能，并且与背衬材料间剥离强度较小，保证了膜剂在生产、运输及存储过程中的完整性，降低生产和运输过程中可能产生质量问题的风险。(3)本发明利伐沙班口腔速溶膜剂的制备方法中，先将水溶性高分子聚合物溶解完全后再加入利伐沙班和添加剂，此配液方式可减少水溶性高分子聚合物配制浆液过程中产生的“鱼眼泡”，同时增加配液效率，缩短配液时间。(4)本发明利伐沙班口腔速溶膜剂及其制备方法，提供了其它水难溶性药物制备膜剂的方法，具有可拓展性。(5)本发明采用常规的工艺设备，可较好的实现工业化生产，产品质量均一稳定，较易获得质量可保证的产品。附图说明图1实施例3及比较例3在各时间点的累积溶出百分率（介质：水）；图2实施例3及比较例3在各时间点的累积溶出百分率（介质：ph=1.0）；图3实施例3及比较例3在各时间点的累积溶出百分率（介质：ph=4.5）；图4实施例3及比较例3在各时间点的累积溶出百分率（介质：ph=6.8）；图5实施例1制备方法图示。具体实施方式以下通过具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。实施例1处方：制备方法如图5所示：（1）浆液配制：称取80.0g聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物加入到400ml水中，搅拌2小时至溶解，得溶液；称取利伐沙班10.0g、甘油15.0g、聚乙烯吡咯烷酮-k906.7g、三氯蔗糖0.5g以及胭脂红0.1g加入到上述溶液中，搅拌，静置12h除气泡，制备成均匀的利伐沙班混悬浆液。（2）涂布干燥：安装背衬材料聚酯膜，开启mbcd1.3型连续涂布机（德国optimags），设置干燥温度为90±5℃，调节涂布厚度使干燥后的膜剂约为70μm。（3）切割包装：以10mg/片规格切割所得膜剂，并从聚酯膜上揭下，采用复合膜袋包装。实施例2处方：制备方法：（1）浆液配制：称取100.0g聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物加入到400ml水中，搅拌2小时至溶解，得溶液；称取利伐沙班50.0g、聚乙烯吡咯烷酮-k906.2g、甘油20.0g、薄荷香精2.0g加入到上述溶液中，搅拌，静置12h除气泡，制备成均匀的利伐沙班混悬浆液。（2）涂布干燥：安装背衬材料聚酯膜，开启mbcd1.3型连续涂布机（德国optimags），设置干燥温度为85±5℃，调节涂布厚度使干燥后的膜剂约为85μm。（3）切割包装：以10mg/片规格切割所得膜剂，并从聚酯膜上揭下，采用复合膜袋包装。实施例3处方：制备方法：（1）浆液配制：称取135.0g聚乙烯醇聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物加入到480ml水中，搅拌至溶解，得溶液；称取利伐沙班25.0g、聚乙烯吡咯烷酮-k9010.0g、甘油13.0.g、聚乙二醇60006.7g、阿司帕坦1.1g以及二甲基硅油0.7g加入到上述溶液中，搅拌，抽真空至0.07-0.09mpa，保压6-8h除气泡，制备成均匀的利伐沙班混悬浆液。（2）涂布干燥：安装背衬材料聚酯膜，开启mbcd1.3型连续涂布机（德国optimags），设置干燥温度为85±5℃，调节涂布厚度使干燥后的膜剂约为100μm。（3）切割包装：以10mg/片规格切割所得膜剂，并从聚酯膜上揭下，采用复合膜袋包装。实施例4处方：制备工艺同实施例1。实施例5处方：制备工艺同实施例1。实施例6处方：制备工艺同实施例1。结果显示，实施例1-6制备的利伐沙班口腔速溶膜剂，具有良好平整性，色泽均匀，无明显气泡。对比例1处方：制备方法：（1）浆液配制：称取淀粉14.4g加入到480ml水中，加热搅拌制备成淀粉浆；称取利伐沙班30.0g、99.0g羟丙甲纤维素、三氯蔗糖0.9g、胭脂红0.03g加入到上述溶液中，搅拌，抽真空至0.07-0.09mpa除气泡，制备成均匀的利伐沙班混悬浆液。（2）涂布干燥：安装188μm聚酯膜，开启mbcd1.3型连续涂布机（德国optimags），70±5℃干燥，调节涂布厚度使干燥后的膜剂为70μm。（3）切割包装：以10mg/片规格切割所得膜剂，并从聚酯膜上揭下，采用复合膜袋包装。对比例2处方：制备方法：（1）浆液配制：称取羟丙甲纤维素87.0g加入到350ml水中，搅拌至溶解；称取利伐沙班25.0g、羟丙纤维素16.0g、聚乙二醇6005.0g、三氯蔗糖0.6g、三氧化二铁黄色0.03g加入到上述溶液中，搅拌，静置12h除气泡，制备成均匀的利伐沙班混悬浆液。（2）涂布干燥：安装188μm聚酯膜，开启mbcd1.3型连续涂布机（德国optimags），70±5℃干燥，调节涂布厚度使干燥后的膜剂为70μm。（3）切割包装：以10mg/片规格切割所得膜剂，并从聚酯膜上揭下，采用复合膜袋包装。对比例3为方便与实施例进行对比研究，购买已上市利伐沙班片剂（生产厂家：拜耳制药，批次：bxg9601）作为对比例3。实施例7厚度差异测定实施例1-3中各取10片利伐沙班口腔速溶膜剂，采用厚度仪（精度0.001mm）测定，计算平均厚度。（单位：μm）次数12345678910平均实施例17068707170696869697069.4实施例28584838585848585838584.4实施例310010010098100101101100999999.8结果显示，本发明制备工艺可获得不同厚度的利伐沙班口腔速溶膜剂且具有优异的厚度均一性。实施例8机械性能测定取实施例1-3及对比例1-2中膜剂，参考ybb60322012《拉伸性能测定法》并结合本发明膜剂特点，采用xlw拉伸试验仪（济南兰光机电技术有限公司），测定方法如下：将各处方膜剂分割成长度10cm（除去两端的有效长度），宽度1cm的成条，两端夹在试验仪上，以50mm/min速度拉伸，测定拉伸长度，计算拉伸率（拉伸率=拉伸长度/初始长度×100%）。平行测定三次，结果如下。结果显示，相对于其他成膜材料，本发明使用的成膜材料制备的膜剂具有优异的机械性能，可保留膜剂在生产、运输及存储过程中的完整性，降低生产和运输过程中可能产生质量问题的风险。实施例9体外溶出曲线测定取实施例3制备的利伐沙班口腔速溶膜剂12片（10mg规格）及对比例3利伐沙班片剂12片，参照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录xc第二法）。实验条件为：醋酸盐缓冲液（ph=4.5，0.2%sds）、盐酸溶液（ph=1.0，0.2%sds）、水（0.2%sds）、磷酸盐缓冲液（ph=6.8，0.2%sds）900ml为溶出介质，转速为75rpm，分别于不同时间点取样，采用高效液相色谱法测定，得到不同点的溶出数据。溶出曲线如图1-4所示：相比市售的利伐沙班片剂（对比例3），本发明制备的利伐沙班口腔速溶膜剂溶出快，起效迅速。实施例10影响因素及稳定性考察1.影响因素试验取实施例3制备的利伐沙班口腔速溶膜剂及对比例3利伐沙班片剂分别在强光照射（5500lx±500lx）、高温（60℃±2℃）、高湿（相对湿度92.5%，25℃）的条件下放置，于5、10天取样检测关键指标，考察稳定性。检测方法参照利伐沙班片进口注册标准（jx20080077），具体研究结果如下表：2.稳定性研究取实施例1~3制备的利伐沙班口腔速溶膜剂及对比例3利伐沙班片剂分别放置在40℃、rh75%下进行加速稳定性研究，分别于0月、3月及6月取样检测关键指标，考察稳定性。具体研究结果如下表：由以上影响因素和加速稳定性试验结果显示，本发明制备的利伐沙班口腔速溶膜的各项关键质量指标均未出现明显变化，有良好的稳定性。当前第1页12