本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种迪拉马尼的plga纳米微球及其制备方法。
背景技术：
：：耐药、耐多药肺结核的治疗极其困难，主要是缺乏新药和敏感药。一个普通肺结核病人，治疗周期一般为6月，耐多药肺结核病人治疗周期长达18月～24个月，甚至36个月。治愈率低，普通肺结核病人治愈率多在90％以上，而耐多药肺结核病人最高的治愈率只有50～60％左右，所以良好药物治疗的原因就显得尤为重要。迪拉马尼(deltyba，delamanidtablets)，化学名称为(2r)-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基-2-[[4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]苯氧基]甲基]咪唑并[2,1-b]恶唑，作为新的抗结核病药物，能够抑制分枝菌酸的合成并在体内外均显示出对抗耐药行结合杆菌的活性，目前口服迪拉马尼片成为目前治疗耐药性病的一个比较好的选择，但是该药物副作用很大，且建议服用最少为6个月以上，服用周期较长，同时大量服用加速人体耐药性的产生。聚乳酸/羟基乙酸(plga)共聚物由乳酸和羟基乙酸聚合而成，在人体组织具有良好的生物耐受性，根据需要进行包覆药物的理化性质制备plga微球，可以制备出实心结构和多孔结构的微球，但是由于得到的分散相大小不可控，导致制备的微球通常尺寸较大、粒径不均匀，不利于控制和预测药物的释放行为，而且常规的溶剂挥发法的包封率仅在20～40％或更低的水平，载药量也较低，对给药量造成限制。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明提供了一种迪拉马尼的plga纳米微球，具体方案如下：一种迪拉马尼的plga纳米微球，包括水相体系和油相体系，所述油相体系中包含质量比为0.1-0.2:1的迪拉马尼和plga，所述plga中la与ga的质量比为30:70-50:50，所述plga的分子量为50000-80000，得到的微球，包封率可以达到91.7％以上，载药量在15.3％以上，体外释放30h达到65％以上。优选地，所述纳米微球的粒径为50-80nm，经过试验可知，该粒径内的迪拉马尼的plga纳米微球，治疗效果最佳。进一步地，所述迪拉马尼的plga纳米微球由如下方法制备而成：水相体系的配制，取水相包溶剂，配置成质量浓度为1％-3％的水溶液；油相体系的配制，取配方量的plga与迪拉马尼，分别依次溶解于二氯甲烷中，然后在冰水浴条件下，向所述二氯甲烷溶液中加入1mol/l的冰醋酸，溶解后得到油相，0-10℃下保存待用；乳液包封步骤，在1000rpm转速搅拌下，将油相体系滴加到水相体系中，滴加完毕后，将转速提高至5000-8000rpm，均质15-25min，然后将转速降低至1000rpm，搅拌10min后，补加原料总体积相同的等体积蒸馏水，继续搅拌4h；纳米微球成型步骤，待二氯甲烷挥发完全后，在0-10℃，以10000-15000rpm的速度离心10-15min，然后加入蒸馏水分散，冻干，即得所述纳米微球。得到的纳米微球，粒径均匀，100％在50-90nm之间，而50-80nm之间的微球量可以占微球总量的91.3％以上，有效提高药物的治疗效果，降低用药量。优选地，迪拉马尼在二氯甲烷中的质量浓度为3-6mg/ml，冰醋酸加入的量为二氯甲烷总量的0.07-0.12倍，在油相中加入一定量的冰醋酸，在不影响其他性能的前提下，具有提高药物体外释放量的技术效果。优选地，在乳液包封步骤中，所述水相和油相的体积比为25-35:1，得到较高的乳化效果，能形成均一稳定的乳液。优选地，所述水相包溶剂选自pva、壳聚糖或明胶中的一种或几种，进一步优选地，所述水相包溶剂为等质量比的pva与明胶的混合物，可以进一步提高纳米微球的载药量与包封率。进一步地，所述水相还包括重量份数比为2:1的甘露醇与丙酸钙的混合物，所述混合物在水相中的质量浓度为0.1％-0.3％，可以有效减少突施，让释放更为平稳缓慢，另吸收更为彻底，提高治疗效果，进一步降低用药量。另一方面，本发明还提供了一种一种迪拉马尼的plga纳米微球的制备方法，所述方法包括如下步骤：水相体系的配制，取水相包溶剂，配置成质量浓度为1％-3％的水溶液；油相体系的配制，取配方量的plga与迪拉马尼，分别依次溶解于二氯甲烷中，然后在冰水浴条件下，向所述二氯甲烷溶液中加入1mol/l的冰醋酸，溶解后得到油相，0-10℃下保存待用；乳液包封步骤，在1000rpm转速搅拌下，将油相体系滴加到水相体系中，滴加完毕后，将转速提高至5000-8000rpm，均质15-25min，然后将转速降低至1000rpm，搅拌10min后，补加原料总体积相同的等体积蒸馏水，继续搅拌4h；纳米微球成型步骤，待二氯甲烷挥发完全后，在0-10℃，以10000-15000rpm的速度离心10-15min，然后加入蒸馏水分散，冻干，即得所述纳米微球。优选地，所述水相包溶剂选自pva、壳聚糖或明胶中的一种或几种。优选地，在乳液包封步骤中，所述水相和油相的体积比为25-35:1。本发明所提供的迪拉马尼的plga纳米微球，通过选取合理的plga组成成分比，以及合理的分子量，与迪拉马尼相互配合，得到的纳米微球，具有较好的性能，包封率和载药量均较高，有效提高药物的治疗效果，降低用药量；在本发明所提供的制备方法制备的迪拉马尼的plga纳米微球，可以得到非常微小的纳米微球，且粒径均匀，50-80nm之间的微球量可以占微球总量的91.3％以上，通过实验可知道，该粒径的纳米微球治疗效果最佳。在制备方法的改进过程中，在油相中加入适量冰醋酸，对微球包封率、载药量与粒径分布影响不大的情况下，可以有效提高微球的体外释放量；而在水相中加入甘露醇与丙酸钙混合物，有效减少突释，另释放过程更为均匀平缓，进一步提高治疗效果，降低药物使用量，从而降低对患者的副作用。附图说明图1.不同实施例微球的累积体外释放量结果；图2.不同实施例微球的各时间点体外释放量结果。具体实施方式下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述，下列实施例仅用于解释本发明的
发明内容，不用于限定本发明的保护范围。实施例1一种迪拉马尼的plga纳米微球，包括水相体系和油相体系，所述油相体系中包含质量比为0.15:1的迪拉马尼和plga，plga中la与ga的质量比为50:70，所述plga的分子量为60000。实施例2一种迪拉马尼的plga纳米微球，包括水相体系和油相体系，所述油相体系中包含质量比为0.2:1的迪拉马尼和plga，plga中la与ga的质量比为50:50，所述plga的分子量为80000。实施例3一种迪拉马尼的plga纳米微球，包括水相体系和油相体系，所述油相体系中包含质量比为0.1:1的迪拉马尼和plga，plga中la与ga的质量比为30:70，所述plga的分子量为50000，制备方法如下：水相体系的配制，取等质量的壳聚糖和明胶，溶解在水中，按照比例配成原料总的质量浓度1％的水溶液；油相体系的配制，取配方量的plga与迪拉马尼，分别依次溶解于二氯甲烷中，迪拉马尼在二氯甲烷中的质量浓度为6mg/ml，溶解后得到油相，0-10℃下保存待用；乳液包封步骤，在1000rpm转速搅拌下，将油相体系滴加到水相体系中，滴加完毕后，将转速提高至5000rpm，均质25min，然后将转速降低至1000rpm，搅拌10min后，补加原料总体积相同的等体积蒸馏水，继续搅拌3h；纳米微球成型步骤，待二氯甲烷挥发完全后，在0-10℃，以10000rpm的速度离心10min，然后加入蒸馏水分散，冻干，即得所述纳米微球。实施例4一种迪拉马尼的plga纳米微球，包括水相体系和油相体系，所述油相体系中包含质量比为0.1:1的迪拉马尼和plga，plga中la与ga的质量比为40:70，所述plga的分子量为70000，制备方法如下：水相体系的配制，取等质量的明胶，溶解在水中，按照比例配成原料总的质量浓度为3％的水溶液；油相体系的配制，取配方量的plga与迪拉马尼，分别依次溶解于二氯甲烷(溶剂)中，迪拉马尼在二氯甲烷中的质量浓度为3mg/ml，然后在冰水浴条件下，向所述二氯甲烷溶液中加入溶剂体积0.1倍的1mol/l冰醋酸，溶解后得到油相，0-10℃下保存待用；乳液包封步骤，在1000rpm转速搅拌下，将油相体系滴加到水相体系中，滴加完毕后，将转速提高至8000rpm，均质15min，然后将转速降低至1000rpm，搅拌15min后，补加原料总体积相同的等体积蒸馏水，继续搅拌5h；纳米微球成型步骤，待二氯甲烷挥发完全后，在0-10℃，以15000rpm的速度离心15min，然后加入蒸馏水分散，冻干，即得所述纳米微球。实施例5至实施例9一种迪拉马尼的plga纳米微球，包括水相体系和油相体系，所述油相体系中包含质量比为0.15:1的迪拉马尼和plga，plga中la与ga的质量比为50:70，所述plga的分子量为60000，制备方法的技术特征见表1，表1中未提及的技术特征与实施例4相同。表1实施例5至实施例9制备方法技术特征对照实施例1-5与实施例10-11一种迪拉马尼的plga纳米微球，包括水相体系和油相体系，所述油相体系中包含质量比为0.15:1的迪拉马尼和plga，plga中la与ga的质量比及plga的分子量见表2。表2对照实施例1-5与实施例10-11的技术方案对照实施例6-11一种迪拉马尼的plga纳米微球，包括水相体系和油相体系，所述油相体系中包含质量比为0.15:1的迪拉马尼和plga，plga中la与ga的质量比为50:70，所述plga的分子量为60000，制备方法的技术特征见表3，表3中未提及的技术特征与实施例4相同：表3对照实施例6-11的部分技术特征试验：迪拉马尼的plga纳米微球的包封率、载药量、体外释药量和纳米微球粒径分布测试1.1、取实施例1、实施例10-11和对照例1-5所述的纳米微球，采用的制备方法与实施例3相同，采用常规试验方法，测定所得微球的包封率、载药量和微球粒径分布情况，结果见表4。表4纳米微球的包封率、载药量和微球粒径分布情况组别包封率(％)载药量(％)微球粒径分布50-80nm粒径比例(％)对照例153.110.950-150nm69.3实施例191.715.340-90nm91.3实施例1096.420.440-90nm95.8实施例1192.117.640-90nm92.7对照例263.712.560-180nm37.1对照例377.515.5150-300nm0对照例483.113.170-210nm14.8对照例568.99.7210-490nm0由上述结果可知，根据迪拉马尼的物理特性，优选la与ga的质量比为30:70-50:50之间，plga的分子量为50000-80000之间，得到的的迪拉马尼plga纳米微球，性能优良，包封率可高达91.7％以上，载药量在15.3％以上，得到的纳米微球粒径非常小，且均匀，50-80nm之间的微球量可以占微球总量的91.3％以上，有效提高药物的治疗效果，降低用药量。对照例1和对照例2与实施例1的区别在于la与ga的质量配比不同，对照例3-5与实施例1的区别在于，plga的分子量不同，上述试验结果可知，超出本发明所提供的优选范围，即使改动并不明显，也难以得到同时具有高包封率、高载药量和均匀纳米粒径的纳米微球，尤其是对照例3-5得到的纳米微球粒径较大，没有50-80nm之间的纳米微球，难以满足本发明需求，因为经过试验可知，50-80nm之间的迪拉马尼plga纳米微球的治疗效果最佳。1.2、取实施例7、实施例4与对照实施例6-11所得的纳米微球，测定所得微球的包封率、载药量、微球粒径分布情况，结果见表5，体外释药量情况，结果见图1和图2。表5纳米微球的包封率、载药量和微球粒径分布情况组别包封率(％)载药量(％)微球粒径分布50-80nm粒径比例(％)实施例793.516.340-90nm91.5对照例692.615.240-90nm92.2对照例791.913.840-90nm91.6对照例873.310.840-90nm85.7对照例991.113.540-90nm89.9对照例1091.812.240-90nm87.3对照例1192.58.740-90nm67.9由表5可知，从实施例7与对照例6-7相比可知，加入适量的冰醋酸，对微球包封率、载药量与粒径分布影响不大，但对照例8的冰醋酸加入量导致微球包封率明显下降，载药量与粒径分布也有一定影响。实施例7与对照例9-10相比较，水相加入合适的添加剂，对微球包封率与载药量及粒径分布影响不是特别大，但是丙酸钙的加入，在一定程度影响的微球的载药量与粒径分布情况。由图1和图2可看出，由于plga分子量较大，包封率、载药量性能较为优良，但是也影响了药物的体外释放量，在30天后，对照例6的体外释放量达到65％以上，在制备过程中，加入一定量的冰醋酸，在不影响其他性能的前提下，实施例4可以将30h体外释放量提高到93％以上，具有意想不到的技术效果。而实施例7中甘露醇与丙酸钙混合物的加入，有效减少突释，另释放过程更为均匀平缓，对照例9-11，却没有所述功能，具有意想不到的技术效果。当前第1页12当前第1页12