本发明属于麻醉药品，涉及一种超短效极化肌松药，特别是注射用药物冻干制剂。确切地说是一种氨基酸缓冲对、有机盐缓冲对、无机盐缓冲对等赋形剂为载体的氯化琥珀胆碱冻干制剂及其制备方法。
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：氯化琥珀胆碱(suxamethoniumchloride)属于去极化型肌松剂，是筒箭毒碱的合成代用品，它能迅速与烟碱样受体结合，产生稳定的除极作用，引起骨骼肌松弛；起效后，又迅速被血中假性胆碱酯酶水解，分解生成的中间代谢物琥珀酰单胆碱肌松作用很弱，进一步代谢成为无肌松作用的代谢物，随之被排出体外。肌松作用60～90s起效，维持10min左右，血浆半衰期为2～4min，重复静注或持续滴注可使作用延长。故氯化琥珀胆碱具有肌松作用起效快、持续时间短、易于控制的特点，非常适合用于气管插管及外科小手术[1-5]。目前，临床上尚无一种去极化肌松药能完全具备氯化琥珀胆碱的优点而去其不良反应。所以氯化琥珀胆碱一直使用至今，成为使用时间最长的肌松药，也是困难插管和紧急插管时，目前唯一被选用的肌松药。目前，研究结果证明，氯化琥珀胆碱在水溶液中极不稳定，特别是高温灭菌和水溶液药品制剂长时间保存时，氯化琥珀胆碱会水解生成氯化琥珀一胆碱，氯化胆碱、琥珀酸等一系列物质(如图1)，进而引起一系列的不良反应，对于降解产物，目前国外产品限度规定为7％，国内产品限度为10％，在实际的测定中，氯化琥珀胆碱降解更甚，放置12个月以上降解已超过10％。为了克服氯化琥珀胆碱的水解，国外采用非常低的溶液酸度(ph3.5)，除菌制备。产品需要2-8℃低温保存。我国的国产注射液采用丙二醇作为溶液，由于完全无水的丙二醇和较低酸度不能完全杜绝琥珀胆碱的水解，仅仅能够降低水解速度，同时以丙二醇为溶剂的氯化琥珀胆碱注射液的粘稠度非常高，制备过程的灌装精度不易控制。此外，目前在售的氯化琥珀胆碱注射液不良反应众多，比如：ph值过低或者丙二醇的水溶液可引起的局部(血管)刺激性、心动过缓、结性心律失常和心搏骤停等副作用。严重影响了该药物的临床使用安全性。有报道[7-8]指出氯化琥珀胆碱水解，还有可能进一步氯化琥珀胆碱注射液的ph，进而加重氯化琥珀胆碱的疼痛反应。本发明针对以上问题，提出新型氯化琥珀胆碱冻干制剂新配方。首先，该冻干制剂使药物以固体形式存在，避免了其在溶液状态时容易降解的特性，保证了主药的纯度；其次，采用氨基酸或寡肽、甘露醇、海藻糖等作为赋型剂，并调节ph值至3.5-5，溶媒以无机盐或者有机盐或其的缓冲对，包括醋酸盐、磷酸氢二盐、碳酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、氯化钠、葡萄糖的水溶液；也包括醋酸-醋酸盐缓冲液、磷酸二氢盐-磷酸氢二盐缓冲液、碳酸氢盐-碳酸盐缓冲液、枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液、酒石酸-酒石酸盐缓冲液、马来酸-马来酸盐缓冲液。一方面，冻干制剂使得氯化琥珀胆碱能更加稳定的存在，另一方面，特殊的溶媒能有效控制复溶溶液的酸度处于生理ph范围，减少药物对血管的刺激，还有，稳定的ph范围可使该制剂系统长期处于稳定状态，抑制了药物降解，保证主药含量进而使得用药安全。此外，合理的ph和去除丙二醇后，避免了注射疼痛和血管炎症。[1]李大成,吴锡文.氯化琥珀胆碱的临床应用[j].山东生物医学工程,2000,19(2):1.[2]李彦.琥珀胆碱的药代学和药效学[j].国际麻醉学与复苏杂志，1994(5):276-278.[3]pharmgkbsummary:succinylcholinepathway,pharmacokinetics/pharmacodynamics.pharmacogeneticsandgenomics,2015,25(12),622-630.[4]张倩,王俊科.国产氯化琥珀胆碱药效学和药代动力学研究[j].江苏医药,2006,32(6):588-589.[5]李扬,熊利泽,杨博,等.氯化琥珀胆碱在神经外科麻醉中的应用[j].中华神经外科疾病研究杂志,2005,4(4):353-356.[6]杨峰,维拉,钟唯一.国产氯化琥珀胆碱肌松效应及心血管影响[j].新疆医学,2007,37(6):69-70.[7]sallyc,palmonmd,aaront,etal.theeffectofneedlegaugeandlidocainephonpainduringintradermalinjection[j].anesthanalg,1998,86:379-381.[8]dhan,bkoo,schoi,etal.neutralizedrocuronium(ph7.4)beforeadministrationpreventsinjectionpaininawakepatients:arandomizedprospectivetrial[j].journalofclinicalanesthesia,2007,19(6):418-423.技术实现要素：本发明提供一种以氨基酸缓冲对为赋形剂的氯化琥珀胆碱冻干制剂及其制备方法，该配方与剂型的特点主要有两个：第一，可以明显提高药物制剂的稳定性，减少杂质的产生；第二，其使用的缓冲盐可使得制剂的ph值控制生理范围内，从而减少了氯化琥珀胆碱对血管的刺激和注射疼痛；第三，明显改善冻干制剂性状。本发明所提供的氯化琥珀胆碱冻干制剂，它在临床使用前以冻干制剂的形式保存，解决了水溶液快速降解的问题。本发明的目的在于提供一种氯化琥珀胆碱冻干组合制剂。该冻干组合制剂由冻干制剂和溶媒组成，冻干制剂和溶媒都是独立包装。其中，冻干制剂由氯化琥珀胆碱、冻干赋形剂组成，冻干制剂加入溶媒复溶后的药液ph值在5.5-7.0之间，其中，冻干赋形剂选自水溶性的氨基酸、寡肽、乳糖、蔗糖、甘露糖、麦芽糖、甘露醇、海藻糖、右旋糖酐中的一种或两种以上的混合物。其中，冻干制剂中氯化琥珀胆碱和冻干赋型剂的重量比范围为1.0:0.0～1.0:10.0，优选为1:1。其中，冻干制剂在制备过程中用弱酸、或弱酸性盐调节ph值，ph范围为3.5-5。其中，水溶性的氨基酸选自：弱酸性氨基酸、中性氨基酸、碱性氨基酸，或者由两种或两种以上的氨基酸自由键合形成的寡肽；冻干赋型剂可以是上述氨基酸及寡肽中的任一种、两种或者两种以上的混合物；其中，水溶性的氨基酸为中性氨基酸，选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和羟脯氨酸；或者为酸性氨基酸，选自天冬氨酸、谷氨酸；或者为碱性氨基酸，选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸。氨基酸、寡肽为人体存在物质，以其为赋形剂，可最大程度上保证制剂的稳定性和安全性。其中，本发明所提供的溶媒起到溶解和酸碱调节剂作用，溶媒选自：醋酸盐、磷酸氢二盐、碳酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、氯化钠、葡萄糖的水溶液，可以是其中之一、两种或两种以上的混合物；也可以是醋酸-醋酸盐缓冲液、磷酸二氢盐-磷酸氢二盐缓冲液、碳酸氢盐-碳酸盐缓冲液、枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液、酒石酸-酒石酸盐缓冲液、马来酸-马来酸盐缓冲液之一、两种或两种以上的混合物。其中，溶媒优选：磷酸氢二盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、氯化钠、葡萄糖的水溶液，可以是其中之一、两种或两种以上的混合物；也可以是磷酸二氢盐-磷酸氢二盐缓冲液、枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液、酒石酸-酒石酸盐缓冲液、马来酸-马来酸盐缓冲液，可以是其中之一、两种或两种以上的混合物。其中，溶媒或者赋形剂、可以是钠盐、钙盐、锌盐中一种或几种的混合物。其中，本发明调节ph值的酸、弱酸、弱酸性盐，可以是氨基酸、醋酸盐、磷酸氢二盐、碳酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、氯化钠、葡萄糖的水溶液，可以是其中之一、两种或两种以上的混合物；也可以是醋酸-醋酸盐缓冲液、磷酸二氢盐-磷酸氢二盐缓冲液、碳酸氢盐-碳酸盐缓冲液、枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液、酒石酸-酒石酸盐缓冲液、马来酸-马来酸盐缓冲液之一、两种或两种以上的混合物；本发明所提供的氯化琥珀胆碱冻干制剂，可配有相应溶媒，使得最终溶解后的药物的ph在5.5-7.0之间，该制剂为快速肌松需要，制剂溶解后在4h之内比较稳定，溶解后的药物在临床上会尽快使用，因此，该ph范围可满足临床需求；本发明的也可以直接采用氨基酸缓冲液、醋酸-醋酸盐缓冲液、磷酸二氢盐-磷酸氢二盐缓冲液、碳酸氢盐-碳酸盐缓冲液、枸橼酸-枸橼酸盐缓冲液、酒石酸-酒石酸盐缓冲液、马来酸-马来酸盐缓冲液等，直接将冻干原液的ph值调整在5.5-7.0之间，然后分装与冻干，该类冻干制剂的杂质含量略高于含弱酸性辅料的氯化琥珀胆碱冻干制剂，同时配备相应的以生理盐水或者葡萄糖水溶液溶媒，但是，该类制剂与水溶液相比较，杂质含量明显较低；进一步的，一种新型氯化琥珀胆碱冻干制剂，代表性处方为：更进一步的，代表性处方中罗列了各个物料在处方中的作用和用量，但也并非固定，其中除了氯化琥珀胆碱是必须的处方成分外，其它辅料如ph缓冲剂可加也可以不加或者部分加入。通过调整制剂配方，使得冻干制剂的ph(5.5～7.0)已接近血液ph水平，则无需在溶媒中加入ph调节剂，溶媒为等渗注射液即可，如注射用生理盐水或葡萄糖注射液等。或者例如冻干赋形剂中未用氨基酸，则专用溶媒中必加人ph缓冲成分，如无机/有机盐的缓冲液、无机/有机盐或弱碱性氨基酸。处方用量仅仅作为发明实施例，并非权利要求的控制用量。具体配方可以是：具体配方可以是：具体配方可以是：具体配方可以是：具体配方可以是：具体配方可以是：具体配方可以是：具体配方可以是：具体配方可以是：具体配方可以是：具体配方可以是：具体配方可以是：具体配方可以是：具体配方可以是：本发明的另一个目的在于提供冻干组合制剂的制备方法。制备通用方法1：将处方量氯化琥珀胆碱用适量的注射用水溶解完全，再加入处方量的冻干赋型剂，25℃以下混匀溶解，搅拌均匀，测得溶液的ph在3.5-5，无菌过滤、分装、冻干、压塞、轧盖、包装，2-8℃储存；溶媒，将处方量的辅料用注射用水溶解完全，过滤、分装、压塞、轧盖。对于制备方法1产品：最后配好的药液的ph为5～7，是通过调整冻干赋形剂以及相应溶媒中ph缓冲剂的处方用量来实现的；还有，如上工艺中的冻干步骤采用常规冷冻干燥技术。冻干工艺参数为：预冻温度为-21～-60℃，预冻时间为1～10小时；一次升华温度为-30～0℃，干燥时间为12～48小时；二次升华温度为0～30℃，时间为6～12小时。制备通用方法2：将处方量氯化琥珀胆碱用适量的注射用水溶解完全，再加入处方量的冻干赋型剂(缓冲剂)，25℃以下混匀溶解，搅拌均匀，测得溶液的ph在5-7，无菌过滤、分装、冻干、压塞、轧盖、包装，2-8℃储存；溶媒，生理盐水、注射用水、葡萄糖溶液，ph5-7的缓冲盐溶液。对于制备方法2产品：冻干工艺中原液的稳定性是重点。通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。实验1：氯化琥珀胆碱制剂的有关物质及含量的测定方法改进有关物质方面，目前国内氯化琥珀胆碱制剂有关物质采用tlc控制(chp，不得过10％)，国外仅日本药典(jp)对有关物质进行了控制(不得过7％)，采用的也是tlc的方法，其他主流国家均未对该类品种的有关物质做出规定。含量方面，氯化琥珀胆碱现有制剂的含量测定方法国内外也大不一致，其中usp38采用hplc的方法，bp2010(ep7.0)、jp15、chp2015等均采用容量法。鉴于hplc方法具有的高灵敏度和高精密度优势，我们结合原料usp38和ep7.0以及其他国家的药典方法，解决制剂辅料干扰，优选一套氯化琥珀胆碱冻干制剂的有关物质和含量的hplc测定法。色谱条件色谱柱：alltima88056c18(4.6mmx250mm，5um)；流动相：缓冲溶液：乙腈(950：50)脱气；流速：1.0ml·min-1；检测波长：214nm；柱温：25℃；记录至45min。在实验色谱条件下，主药氯化琥珀胆碱的保留时间为21.15min、氯化琥珀单胆碱的保留时间为11.16min，琥珀酸的保留时间为4.87min；原料药和杂质标准品在上述条件的色谱见图2。氯化琥珀胆碱中的各杂质分离度，三种可能的杂质与主药都能很好分离(见表2).表2氯化琥珀胆碱各杂质分离度实验2：冻干原液配制温度考察氯化琥珀胆碱中间体溶液会在一定温度条件下配制而成，那么需要考察温度对中间体溶液稳定性的影响，以确定配剂的温度和中间体溶液能够持续稳定的时间，也为工业化生产做数据积累。我们对不同温度下表3的冻干原液的稳定性进行了考察，分别在25℃、40℃、55℃温度条件下考察0h、2h、4h、6h、8h、24h的有关物质情况(表4)。表3：温度研究配方表4：温度对中间体溶液稳定性的影响试验结果显示：中间体溶液分别在25℃、40℃、55℃时，8h内有关物质含量逐步上升，其中，25℃较好，初步满足生产与临床要求，因此，在制备过程中，温度较低有利于生产。实验3：ph值范围的确定氯化琥珀胆碱对ph比较敏感，以表3配方为例，把配制好的中间体溶液用ph调节剂(0.1mol/ml的盐酸或者氢氧化钠溶液)，调节到不同的ph，依照工艺时间进行安排，对以此制成的冻干制剂的有关物质及含量情况进行考察，以确定中间体溶液的适宜ph范围。分别将中间体溶液的ph调节到3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5，考察制备出的氯化琥珀胆碱冻干制剂的有关物质的变化情况(表4)。表5：中间体溶液ph范围对冻干制剂有关物质及含量的影响考察指标(ph)3.03.54.04.55.05.56.06.5有关物质(％)0.800.420.310.380.400.430.440.50考察指标(ph)7.07.58.08.59.09.510.010.5有关物质(％)0.530.790.851.031.381.431.441.98试验结果显示，ph在3.5～7之间有关物质变化较小，在此基础上，随着ph值得增加或者减小，有关物质逐步增大，可为可为临床应用提供支持，溶液的ph为3.5～5.0之间有关物质变化基本无变化，可为冻干制剂工艺提供支持。实验4：冻干赋形剂与主药比例以及专用溶媒中缓冲对加入量的确定本发明，一种新型氯化琥珀胆碱冻干制剂，冻干赋形剂的加入量要依据中间体溶液的ph要求来确定。因为氯化琥珀胆碱水溶液呈酸性，本发明中选择的冻干赋形剂呈中性或偏酸性，依据酸碱中和理论，要使得ph符合实验2中所优选地(3.5～5.0)，那么要根据实验以确定加入赋形剂的量。我们以实施例1的处方工艺为例，分别加入主药0％，25％，50％，75％，100％，125％，150％的冻干赋形剂，通过测定中间体溶液的ph以确定加入量(表5)。表3：冻干赋形剂研究配方表5冻干赋形剂不同加入量对中间体溶液ph的影响实验结果表明：表3配方中的冻干赋形剂加入主药的100％量时，能获得较好的产品外观和符合要求的溶液ph。专用溶媒中缓冲剂加入量需要根据冻干制剂的ph来确定，因为最终药液的ph要求必须是6～7，故需通过实验来确定专用溶媒的合适ph。以仍以实施例1为例，在表5确定的结果基础上，通过加入缓冲剂分别将溶媒的ph调至7.0，7.5，8.0，8.5，9.0按照制备工艺制备成专用溶媒，制备好的冻干制剂用准有溶媒复溶，测定药液ph，若在5～7之间即符合要求，此时对应的溶媒中缓冲剂的加入量即为适宜加入量(表6)。表6溶媒配方表7专用溶媒的ph值确定从表6中可见，实施例1中的专用溶媒的ph需要调节至7.5～8.0之间为宜。本发明中其他实施例中的冻干赋形剂的加入量以及专用溶媒中缓冲剂的加入量也是依照表5和表6的方法进行确定。实验5：冻干工艺的研究为减少冻干周期，提高冻干效率，并兼顾主药的热稳定性，考察冻干工艺参数。取实施例1中任一制备的氯化琥珀胆碱中间体溶液，按如下方案进行冷冻干燥实验，制备成品，即氯化琥珀胆碱冻干粉：步骤1：预冻，使制品温度降至-20℃以下，保温一段时间，使得探针温度显示为-5℃以下(冻实)为止，记录保温时间(1～10小时为宜)，抽真空；步骤2：一次升华：设定温度为-30～0℃，当控温盘温度达到设定温度后，保温2～4h，逐步提高温度(每隔2h加1～2℃)，直至所有制品温度均过0℃，继续保温2～6h，一次升华结束，总共所需时间为12～48小时；步骤3：二次升华：设定温度为0～30℃，当控温盘温度曲线与制品温度曲线平行，且真空度无明显变化时，继续保温6～12小时，二次升华结束，冻干过程结束。实验6：冻干制剂与氯化琥珀胆碱注射液的稳定性比较为了证明本发明，一种新型氯化琥珀胆碱冻干制剂，较目前市售的氯化琥珀胆碱注射液具有显著的稳定性优势，于是我们设计如下实验：取本发明实施例1的市售包装氯化琥珀胆碱冻干粉样品若干份作为实验组，另取市售氯化琥珀胆碱注射液(西安汉丰药业有限责任公司生产)若干份作为对照组；由于市售注射液的效期为12个月且为冷藏保存，故本实验在温度40℃±2℃，湿度在70％±5％的条件下将实验组和对照组样品分别存放30天，考察其有关物质及含量的变化情况(表7)。表7本发明冻干制剂与市售氯化琥珀胆碱注射液的稳定性比较从表7中可以看出，市售氯化琥珀胆碱注射液40℃存放30天后，有关物质明显增大，达到8％以上，主药含量明显降低；而本发明中的冻干制剂40℃存放30天后，有关物质几乎无明显变化，含量也无明显变化。显而易见的，本发明中的冻干制剂稳定性大大高于市售本品注射液制剂。实验7：含不同赋形剂的氯化琥珀胆碱冻干制剂稳定性比较表8不同赋形剂组方实验方案，有关物质方法参考试验1，样品保存环境为40℃±2℃，湿度在70％±5％，测定的时间点为0d，5d，10d，20d，30d，60d，研究结果如下表所示：表9、不同赋形剂组方稳定性结果编号0d5d10d20d30d60d组方10.180.210.230.280.350.57组方20.200.250.270.300.340.52组方30.160.220.280.330.420.68组方40.180.180.220.260.310.44组方50.210.240.260.290.380.59组方60.220.240.270.320.390.58组方70.190.200.210.260.310.42组方80.180.200.260.320.400.63组方90.190.230.260.290.370.58组方100.210.250.270.290.340.52组方110.210.240.280.300.330.51组方120.170.250.290.320.390.64组方130.200.230.260.280.360.58结果显示：主药氯化琥珀胆碱和不同赋形剂之间相容性良好，在与试验6中氯化琥珀胆碱注射液中杂质相比较，杂质明显降低。上述13组赋形剂组方组间比较，其稳定性稍有差异，其中，加入赋形剂比不加入赋形剂稳定性好；氨基酸作为赋形剂，酸性氨基酸比中性或碱性氨基酸的组方稳定性好；甘露醇组方杂质增长最慢，为优选的组方。实验8：新型氯化琥珀胆碱冻干制剂与氯化琥珀胆碱水针制剂引起的刺激性比较8.1静脉给药血管和注射部位刺激实验采用新西兰兔研究了单次静脉注射给予本发明的新型氯化琥珀胆碱冻干制剂和市售氯化琥珀胆碱注射液对血管的刺激性。取健康的家兔8只，分为2组，每组4只，均雌雄各半，同体左右侧自身对照法。一组右耳静脉注射给予本发明实施例20的新型氯化琥珀胆碱冻干制剂(6.5mg·kg-1)溶媒实验例4中的组方，左耳给予同体积的氯化钠注射液；另一组右耳给予市售的氯化琥珀胆碱注射液(西安汉丰药业有限责任公司，批号：1503291)(6.5mg·kg-1)，左耳静脉给予同体积的氯化钠注射液。单次给药。给药时间约30s，记录给药时的家兔反应，给药结束1h后每组各处死2只动物，雌雄各半，从注射部位、耳缘静脉近心端两处分别剪取耳缘组织，肉眼观察注射部位刺激反应状况，10％中性福尔马林固定，常规组织切片进行组织病理学检查。试验期间动物一般状态良好，未出现死亡；每次给药时，冻干制剂组右耳注射时家兔较为平静，而注射液组右耳注射时家兔的反应稍明显，两组左耳注射时均较平静；给药结束后肉眼观察给药局部，冻干组右耳未见明显异常，而注射液组右耳略显红肿和充血，两组左耳均未见明显异常。组织病理学检查结果表明，冻干组右耳未见明显药物刺激性组织病理学改变，注射液组右耳有明显的药物刺激性组织病理学改变，两组左耳均未见明显药物刺激性组织病理学改变。结论本试验条件下，新西兰兔静脉注射给予本发明的新型氯化琥珀胆碱冻干制剂未见血管刺激性，而市售的氯化琥珀胆碱水针制剂具有一定的血管刺激性。8.2肌肉给药的刺激实验采用新西兰兔单次肌肉注射给予本发明的新型氯化琥珀胆碱冻干制剂和市售氯化琥珀胆碱注射液对给药部位肌肉的刺激性。方法取健康的家兔8只，分为2组，每组雌雄各半，同体左右侧自身对照法。动物先以电推剪剪毛，暴露左右两侧股四头肌，以无菌操作法在每只家兔右、左两侧脱毛。一组右侧肌肉注射给予本发明实施例20的新型氯化琥珀胆碱冻干制剂(6.5mg·kg-1)溶媒采用实验例4中的组方，左侧肌肉注射给予同体积的氯化钠注射液；另一组右侧肌肉注射给予市售氯化琥珀胆碱注射液(西安汉丰药业有限责任公司，批号：1503291)，左侧肌肉注射给予同体积的氯化钠注射液。单次给药。于给药后2h每组各处死2只动物，雌雄各半，解剖取出股四头肌，纵向切开，肉眼观察注射部位肌肉组织的刺激反应状况并进行相应的评分，10％中性福尔马林固定，常规组织切片进行组织病理学检查。结果试验期间动物一般状态良好，未出现异常死亡；给药前肉眼观察给药部位未见明显异常；给药后1h，冻干组右、左侧均未见异常，而注射液组右侧肌出现红肿、充血，左侧肌肉均未见异常。组织病理学检查结果表明：冻干组左右侧均未见药物刺激性组织病理学改变，而注射液组右侧则出现药物刺激性组织病理学的轻微改变，左侧未见药物刺激性组织病理学改变。结论本试验条件下，新西兰兔单次肌肉注射给予发明的新型氯化琥珀胆碱冻干制剂刺激性试验未见刺激性，而给予市售氯化琥珀胆碱水针剂具有一定的肌肉刺激性。附图说明图1、氯化琥珀胆碱的水解过程及产物图2、氯化琥珀胆碱及其可能杂质的标准品hplc图谱a、琥珀酸(succinicacid)b、主要杂质氯化琥珀单胆碱(succinyl-1-cholinechloride)c、氯化琥珀胆碱(succinylcholinechloride)d、hplc系统适应性分离度谱图具体实施方式为了更清楚的理解本发明，以下给出新型氯化琥珀胆碱冻干制剂的制备实施例对本发明作进一步的详细描述，但不构成对本发明的限制。实施例1：处方：制备工艺：精确称取氯化琥珀胆碱加入到处方量60％的注射用水中，溶解完全，再加入处方量的甘氨酸(冻干赋形剂)，25℃左右混匀溶解，补加注射用水至处方量，搅拌均匀，测得溶液的ph为4.51，无菌过滤、分装、冻干、压塞、轧盖、包装，室温储存；专用溶媒，将处方量的组氨酸用处方量的注射用水溶解完全，测得ph为8.06，加入氯化钠调节渗透压至等渗，过滤、分装、压塞、轧盖。其中，冻干参数及条件：冻干时预冻温度为-20～-60℃，预冻时间为1～10小时；一次升华温度为-30～0℃，干燥时间为12～48小时；二次升华温度为0～30℃，时间为6～18小时。实施例2处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph不变仍与实施例1相同，专用溶媒的ph调至7.58。复溶后的药液ph为6.73。实施例3处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph不变仍与实施例1相同，专用溶媒的ph调至8.12。复溶后的药液ph为6.85。实施例4处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph不变仍与实施例1相同，专用溶媒的ph调至7.32。复溶后的药液ph为6.76。实施例5处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph不变仍与实施例1相同，专用溶媒的ph调至7.43。复溶后的药液ph为6.68。实施例6处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph不变仍与实施例1相同，专用溶媒的ph调至7.56。复溶后的药液ph为6.59。实施例7处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.25，专用溶媒的ph调至7.58。实施例8处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.25，专用溶媒的ph调至7.32。实施例9处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.25，专用溶媒的ph调至7.56。实施例10处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.08，专用溶媒的ph调至8.06。实施例11处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.08，专用溶媒的ph调至7.58。实施例12处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.08，专用溶媒的ph调至7.32。实施例13处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.08，专用溶媒的ph调至7.56。实施例14处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.08，专用溶媒的ph调至8.12。实施例15处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.08，专用溶媒的ph调至8.06。实施例16处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.48，专用溶媒的ph调至7.58。实施例17处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.048，专用溶媒的ph调至7.32。实施例18处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.48，专用溶媒的ph调至7.56。实施例19处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.48，专用溶媒的ph调至8.12。实施例20处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.58，专用溶媒的ph调至8.06。实施例21处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.58，专用溶媒的ph调至7.58。实施例22处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.58，专用溶媒的ph调至7.32。实施例23处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.58，专用溶媒的ph调至7.56。实施例24处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.58，专用溶媒的ph调至8.12。实施例25处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.63，专用溶媒的ph调至8.06。实施例26处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.63，专用溶媒的ph调至7.58。实施例27处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.63，专用溶媒的ph调至7.32。实施例28处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.63，专用溶媒的ph调至7.56。实施例25处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.63，专用溶媒的ph调至8.06。实施例26处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.57，专用溶媒的ph调至7.58。实施例27处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.57，专用溶媒的ph调至7.32。实施例28处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为4.57，专用溶媒的ph调至7.56。实施例29处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为6.68，专用溶媒为注射用生理盐水。实施例30处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为6.68，专用溶媒为葡萄糖注射液。实施例31处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为6.65，专用溶媒为注射用生理盐水。实施例32处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为6.65，专用溶媒为葡萄糖注射液。实施例33处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为6.59，专用溶媒为注射用生理盐水。实施例34处方：制剂工艺同实施例1。其中，中间体溶液的ph为6.59，专用溶媒为注射用生理盐水。当前第1页12