本发明属于医药制备
技术领域：
，涉及到一种主治风寒感冒的解表清热中药组合物及其制备工艺与应用。
背景技术：
：风寒感冒是风寒之邪外袭、肺气失宣所致。症状可见：恶寒重、发热轻、无汗、头痛身痛、鼻塞流清涕、咳嗽吐稀白痰、口不渴或渴喜热饮、苔薄白。目前治疗风寒感冒的药物有许多种。西药、中药皆可，亦可采用食疗。预防措施为注意保暖，加强体育锻炼，提高免疫力。中医治疗治法应以辛温解表为主。由于中成药具有副作用小、疗效好的特点，因此越来越受到人们的青睐。感冒清热颗粒由荆芥穗、薄荷、防风、柴胡、紫苏叶、葛根等11味药材组成，具有疏风散寒、解表清热的作用，用于风寒感冒、头痛发热、恶寒身痛、鼻流清涕、咳嗽咽干。中国药典2015年版一部记载。感冒清热颗粒的制备方法为：将荆芥穗、薄荷、紫苏叶提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与其余防风等八味加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并；合并液浓缩成相对密度为1.32-1.35(50℃)的清膏，加蔗糖、糊精及乙醇适量，制成颗粒，干燥，加入上述挥发油，混匀即得。感冒清热颗粒在市场有较好的反响，但也还存在些问题。由于感冒清热颗粒中所含中药较多，成份复杂，加上一些有效成份如葛根素等本身也不是特别稳定。此外，由于实际生产工艺中，挥发油直接喷在颗粒剂上，使药物的口感较差，令患者难以下咽。因此，感冒清热颗粒的矫味及稳定性研究也一直是药学研究的焦点。在原有基础上，对感冒清热颗粒的组方及制剂进行改良，有着积极的意义。技术实现要素：针对上述问题，通过实验与研究，本发明提供了一种益于成分稳定的主治风寒感冒的解表清热中药组合物及其制备工艺与应用。本发明所述的一种主治风寒感冒的解表清热中药组合物，按原料质量份计算，包括荆芥穗200份、薄荷60份、防风100份、柴胡100份、紫苏叶60份、葛根100份、桔梗60份、苦杏仁80份、白芷60份、苦地丁200份、芦根160份、六神曲180份；六神曲用六神曲多糖，其余药味用其提取物；六神曲多糖的制备方法为：取六神曲，粉碎成60-80目，用8倍量的水煮1h，提取2次，过滤，得滤渣，滤渣用1%naco3于50℃搅拌2h，离心，上清液用盐酸调ph为2，静置后过滤，得滤渣，乙醇洗后减压干燥，得粗品，用5倍量水热溶，再经deae纤维素阴离子柱层析，先用0.05mol/l的nacl进行洗脱5倍量体积，弃去，再用0.1mol/l的nacl进行洗脱并收集第7-10倍量体积，减压干燥，6-10倍量水热溶，放冷后析出沉淀，分离沉淀，即得。本发明所述的主治风寒感冒的解表清热中药组合物的制备工艺，包括以下步骤：1）取荆芥穗、薄荷、紫苏叶，加8倍量水，提取挥发油，蒸馏出的挥发油水液另行收集，药渣备用；2）取六神曲，粉碎成60-80目，用8倍量的水煮1h，提取2次，过滤，得滤渣，滤渣用1%naco3于50℃搅拌2h，离心，上清液用盐酸调ph为2，静置后过滤，得滤渣，乙醇洗后减压干燥，得粗品，用5倍量水热溶，再经deae纤维素阴离子柱层析，先用0.05mol/l的nacl进行洗脱5倍量体积，弃去，再用0.1mol/l的nacl进行洗脱并收集第7-10倍量体积，减压干燥，6-10倍量水热溶，放冷后析出沉淀，分离沉淀，即得六神曲多糖，备用；3）将药渣与剩余药味加8倍量水煎煮二次，合并煎液，滤过，所得滤液与上述挥发油水液合并，得合并液；4）合并液浓缩成50℃时相对密度为1.32～1.35的清膏，加六神曲多糖拌匀。本发明所述的主治风寒感冒的解表清热中药组合物的糖浆剂，制备工艺包括以下步骤：取蔗糖，加水煮沸，滤过，与所述中药组合物合并，加入防腐剂，加水至规定量，混匀，分装，即得。本发明所述的主治风寒感冒的解表清热中药组合物的糖浆剂，所述防腐剂为山梨酸、天目地黄素和苯甲酸中的一种。本发明所述的主治风寒感冒的解表清热中药组合物的糖浆剂，所述蔗糖在制剂中的重量体积比大于45％。本发明所述的主治风寒感冒的解表清热中药组合物的糖浆剂，所述防腐剂在制剂中的百分含量小于0.3％。本发明所述的中药组合物的应用，用于治疗风寒感冒的药物的制备。与现有技术相比，本发明所述的主治风寒感冒的解表清热中药组合物在已有组方上添加了六神曲多糖，利用六神曲多糖含有较多的羧基，可以和金属离子进行络合，抑制其催化氧化作用；同时，在其糖浆剂的辅料当中引入了天目地黄素，抑制了微生微的生长，起到了防腐剂的作用。具体实施方式下面结合具体的实施例对本发明所述的主治风寒感冒的解表清热中药组合物及其制备工艺与应用做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。实施例1糖浆剂原料处方：荆芥穗200g、薄荷60g、防风100g、柴胡100g、紫苏叶60g、葛根100g、桔梗60g、苦杏仁80g、白芷60g、苦地丁200g、芦根160g、六神曲180g、蔗糖200g、山梨酸1g。中药组合物制备工艺：1）取荆芥穗、薄荷、紫苏叶，加8倍量水，提取挥发油，蒸馏出的挥发油水液另行收集，药渣备用；2）取六神曲，粉碎成60-80目，用8倍量的水煮1h，提取2次，过滤，得滤渣，滤渣用1%naco3于50℃搅拌2h，离心，上清液用盐酸调ph为2，静置后过滤，得滤渣，乙醇洗后减压干燥，得粗品，用5倍量水热溶，再经deae纤维素阴离子柱层析，先用0.05mol/l的nacl进行洗脱5倍量体积，弃去，再用0.1mol/l的nacl进行洗脱并收集第7-10倍量体积，减压干燥，6-10倍量水热溶，放冷后析出沉淀，分离沉淀，即得六神曲多糖，备用；3）将药渣与剩余药味加8倍量水煎煮二次，合并煎液，滤过，所得滤液与上述挥发油水液合并，得合并液；4）合并液浓缩成50℃时相对密度为1.32～1.35的清膏，加六神曲多糖拌匀。糖浆剂制备工艺：取蔗糖250g，加水煮沸，滤过，与所述中药组合物合并，加入山梨酸1g，加水至500ml，混匀，分装成两瓶，即得。实施例2糖浆剂原料处方：荆芥穗200g、薄荷60g、防风100g、柴胡100g、紫苏叶60g、葛根100g、桔梗60g、苦杏仁80g、白芷60g、苦地丁200g、芦根160g、六神曲180g、蔗糖200g、天目地黄素1g。中药组合物制备工艺：1）取荆芥穗、薄荷、紫苏叶，加8倍量水，提取挥发油，蒸馏出的挥发油水液另行收集，药渣备用；2）取六神曲，粉碎成60-80目，用8倍量的水煮1h，提取2次，过滤，得滤渣，滤渣用1%naco3于50℃搅拌2h，离心，上清液用盐酸调ph为2，静置后过滤，得滤渣，乙醇洗后减压干燥，得粗品，用5倍量水热溶，再经deae纤维素阴离子柱层析，先用0.05mol/l的nacl进行洗脱5倍量体积，弃去，再用0.1mol/l的nacl进行洗脱并收集第7-10倍量体积，减压干燥，6-10倍量水热溶，放冷后析出沉淀，分离沉淀，即得六神曲多糖，备用；3）将药渣与剩余药味加8倍量水煎煮二次，合并煎液，滤过，所得滤液与上述挥发油水液合并，得合并液；4）合并液浓缩成50℃时相对密度为1.32～1.35的清膏，加六神曲多糖拌匀。糖浆剂制备工艺：取蔗糖200g，加水煮沸，滤过，与所述中药组合物合并，加入天目地黄素1g，加水至500ml，混匀，分装成两瓶，即得。对照组1糖浆剂原料处方：荆芥穗200g、薄荷60g、防风100g、柴胡100g、紫苏叶60g、葛根100g、桔梗60g、苦杏仁80g、白芷60g、苦地丁200g、芦根160g、蔗糖300g、山梨酸1g。中药组合物制备工艺：1）取荆芥穗、薄荷、紫苏叶，加8倍量水，提取挥发油，蒸馏出的挥发油水液另行收集，药渣备用；3）将药渣与剩余药味加8倍量水煎煮二次，合并煎液，滤过，所得滤液与上述挥发油水液合并，得合并液；4）合并液浓缩成50℃时相对密度为1.32～1.35的清膏。糖浆剂制备工艺：取蔗糖300g，加水煮沸，滤过，与所述中药组合物合并，加入山梨酸1g，加水至500ml，混匀，分装成两瓶，即得。六神曲多糖的结构分析在硼砂-氢氧化钠缓冲液（ph10）中，六神曲多糖在乙酸纤维膜上电流时均由负极向正极移动，甲苯胺兰溶液染色，电泳图呈单一色带。经葡聚糖凝胶g-100柱层析，洗脱曲线也呈单一峰，以不同分子量的葡聚糖为参比，绘制标准曲线，通过柱内水体积及柱外水体积，计算分子量为11200-11800u。取六神曲多糖进行酸水解，tlc显示有三种单糖，经氢谱及对照品对照，鉴定为d-葡萄糖、l-鼠李糖和d-葡萄糖醛酸，衍生化后气相色谱测得三者摩尔比约为9:1:3。通过甲基化分析，所有d-葡萄糖3位oh均未被甲基化，部分d-葡萄糖6位也未被甲基化，说明d-葡萄糖是以1→3连接存于主链，并有的在6位连接支链；l-鼠李糖和d-葡萄糖醛酸全甲基化，说明是以单糖形式直接连于d-葡萄糖6位。通过高分辨氢谱，糖端基碳原子的氢原子化学移动除鼠李糖外均大于5ppm，说明d-葡萄糖之间及其与d-葡萄糖醛酸之间的连接均为β构型，d-葡萄糖、l-鼠李糖之间为连接为α构型。各单糖的连接顺序及重复单元在进一步研究当中。用毛细管粘度计测得：浓度1mg/l六神曲多糖30℃时的特性粘度为70.8cp。六神曲多糖的药理研究1、对小鼠亚急性衰老模型的影响：取小鼠70只，称重，随机分为7组，每组10只，雌雄各半，分为正常对照组、模型对照组、阳性对照组、六神曲多糖组（高、中、低剂量）、六神曲组。除正常对照组外，其余小鼠均每日皮下注射5%d-半乳糖0.5ml/只，连续6周，造成小鼠亚急性衰老模型，并于造模同时开始灌胃给药，六神曲多糖组灌服相应药物，药物浓度分别为12mg/ml、6mg/ml、3mg/ml，给药体积均为0.1ml/10g，六神曲组灌服相应药物，药物浓度为0.45g/ml，给药体积均为0.3ml/10g，阳性对照组灌胃给予维生素e200mg/kg，正常对照及模型组灌胃等容量蒸馏水，连续给药6周。末次灌胃给药后24h，采血分离血清，测定小鼠血清中sod活力及mda水平。结果见表1。表1d-半乳糖致亚急性衰老小鼠血清中sod及mda水平的影响（`x±s)组别nsod（u/ml）mda（nmol/ml）正常对照组10463.97±8.425.81±0.33模型对照组9352.2±6.12**9.67±0.49**阳性对照组10461.36±4.14##6.11±0.35##高剂量组10462.09±9.135.97±0.43中剂量组9459.19±7.97#6.31±0.49#低剂量组10417.56±6.87##7.56±0.70##六神曲组10373.79±4.71##9.11±0.38##*:与正常组相比；#：与模型组相比；*or#：p<0.05;**or##：p<0.01.稳定性实验取实施例1-2及对照组1制备的糖浆剂，分别置于温度40℃±2℃、湿度75%±5%的条件下放置6个月，分别于1、3、6月进行取样，检测含量。含量测定方法：照高效液相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0512）测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（11:89）为流动相；检测波长为250nm。理论板数按葛根素峰计算应不低于4500。对照品溶液的制备取葛根素对照品适量，精密称定，加30%乙醇制成每1ml含16μg的溶液，即得。供试品溶液的制备取约20g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入30%乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理（功率250w，频率33khz）20分钟，放冷，再称定重量，用30%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。计算本品每瓶（装量250g）含葛根以葛根素c21h20o9的量（mg）。结果见表2。表2实施例1-2及对照组1所得糖浆剂中葛根素含量稳定性试验结果表明：实施例1-2制备的糖浆剂在温度40℃±2℃、湿度75%±5%的条件下放置6个月，葛根素的含量基本没有变化，而对照组1制备糖浆剂葛根素的含量下降明显，提示实施例1-2的处方中稳定剂六神曲多糖，能够使糖浆剂有效成分基本稳定。微生物限度检查照非无菌产品微生物限度检查(《中国药典》2015年版四部通则)：微生物计数法（通则1105)和控制菌检查法（通则1106)及非无菌药品微生物限度标准（通则1107)检查。要求：需氧菌总数应不得过104cfu/g；霉菌和酵母菌总数应不得过102cfu/g；不得检出大肠埃希菌（lg)；不得检出沙门菌（10g）；耐胆盐革兰阴性菌应不得过102cfu（1g）。结果见表3。表3实施例1-2及对照组1的微生物限度测定结果组别需氧菌总数(cfu/g)霉菌和酵母菌数总数(cfu/g)大肠埃希菌和沙门菌(个/g)耐胆盐革兰阴性菌(个/g)实施例153749017实施例23412108对照组156164023口感比较取相同量实施例1、实施例2所制备的糖浆剂以及市售的感冒清热颗粒，分别给10位受试者试尝。结果显示：实施例1-2的糖浆剂味微甜，无苦味。但市售感冒清热颗粒在用水化开口服后，先是微甜，之后口中会残留苦味。当前第1页12