本发明属于制药领域，具体涉及一种利培酮口服液及其制备方法。
背景技术：
本品为苯丙异噁唑衍生物，是新一代的抗精神病药。与5-ht2受体和多巴胺d2受体有很高的亲和力。本品也能与α1受体结合，与h1受体和α2受体亲和力较低，不与胆碱能受体结合。本品是强有力的d2受体拮抗药，可以改善精神分裂症的阳性症状；但它引起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。对中枢系统的5-ht和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。本品口服吸收迅速、完全，其吸收不受食物影响，用药1小时后即达血药峰浓度，消除半衰期约为3小时，大多数患者在1天内达到稳态。在体内部分代谢为9-羟利培酮，具有药理活性，其消除半衰期为24小时。本品大部分从肾脏排泄。老年患者和肾功能不全患者清除速度较慢。
利培酮1993年首次在美国上市，原研为janssenpharms，原研上市的剂型主要有普通片、口服溶液、口崩片、注射剂。
商品名为“维思通”的利培酮口服溶液是由强生公司的子公司—比利时杨森制药有限公司研制开发。2002年，维思通由强生旗下的西安杨森公司引入中国，在华销售的“维思通”分为片剂和口服溶液
两种剂型。国家食品药品监督管理局官方网站数据资料显示，口服溶液剂由比利时杨森制药公司（janssenpharmaceutican.v）生产，进口注册证号h20020514、h20120031、h20120032均已过期，现有的为国药准字j20120018，其上市规格有30ml:30mg、100ml:100mg。目前，国内多家企业已获得利培酮胶囊及片剂等口服固体制剂的生产批文，而液体制剂方面，国内唯一常州四药制药有限公司的利培酮口服溶液获准上市（国药准字h20065005）。
利培酮化学式为：3-[2-[4-（6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4h-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮，分子式c23h27fn402，分子量为410，化学结构式如下：
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种口服溶液及其制备方法。主要用于特殊人群，例如：老年人、小孩、吞咽困难以及在某些特殊环境下的患者等，特别是不愿主动用药或者不配合用药的患者。
实现上述目的，本发明技术方案如下：加热纯化水至60-80℃，然后向其中加入防腐剂、ph缓冲剂、甜味剂，搅拌至溶解；待上述溶液冷却后加入利培酮原料药，加热（25-40℃）并搅拌至溶解；使用配制好的氢氧化钠溶液进行ph调节至2.0-4.0，最后加入处方量矫味剂进行调味，并定容。
所述的矫味剂包括但不限于：甜橙香精、橙味香精、草莓香精、蓝莓香精中的一种。
所述的甜味剂包括但不限于：蔗糖、三氯蔗糖、果糖、乳糖中的一种或多种。
所述的防腐剂包括但不限于：羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠中的一种或多种。
所述的ph缓冲剂包括但不限于：dl-酒石酸、酒石酸。
所述的利培酮口服溶液，其工艺特征在于，所述制剂由以下步骤组成：
1、将一定量纯化水进行加热处理，加热至75℃。
2、1mol/l氢氧化钠溶液配制：将称量好的氢氧化钠加入到定量纯化水中，搅拌溶解制成1mol/l氢氧化钠溶液，备用。
3、从步骤1中转移出部分纯化水，其中一部分用于清洗容器；剩余部分纯化水用于溶解物料及定容。
4、称取定量纯化水将处方量防腐剂充分润湿及混匀。
5、将处方量防腐剂、ph缓冲剂、甜味剂加入到含有热水的容器中，保持加热将温度维持在70-80℃，并进行搅拌使上述物料完全溶解。
6、完全溶解后，将上述溶液进行冷却处理，使其温度降至20-30℃。
7、向冷却后溶液中加入处方量的利培酮，搅拌20-30min使其溶解。
8、调节ph值：称取配制好的1mol/l氢氧化钠溶液，在搅拌下调节调节ph值至2.5-4.0。
9、最后加入处方量矫味剂，定容至刻度，继续循环搅拌20-30min，分装。
本发明原料药理化性质明确，吸收迅速，生物利用度高，同时口服溶液剂可为患者带来多一种剂型选择，由于利培酮为治疗有精神行为异常症状患者的药物，制备成口服溶液剂便于服用，从而增加患者的用药依从性。
实施例
下面结合实例对本发明进行详细说明，结合实例具体说明本发明，但并不局限于下述的实施例。
实施例1
处方组成：
制备工艺：
1、将一定量纯化水进行加热处理，加热至75℃。
2、1mol/l氢氧化钠溶液配制：将称量好的氢氧化钠加入到定量纯化水中，搅拌溶解制成1mol/l氢氧化钠溶液。
3、从步骤1中转移出部分纯化水，其中一部分用于清洗容器；剩余部分纯化水用于溶解物料及定容。
4、称取定量纯化水将处方量苯甲酸充分溶解，记录实验现象。
5、称取处方量苯甲酸、酒石酸、三氯蔗糖依次加入到含有热水的烧杯中，同时保持加热将温度维持在70-80℃，并进行搅拌使上述物料完全溶解，通过目测判断溶解情况。
6、完全溶解后，将上述溶液进行冷却处理，使其温度降至20-30℃。
7、向冷却后溶液中加入处方量的利培酮原料药，搅拌20-30min使其溶解。
8、调节ph值：称取配制好的1mol/l氢氧化钠溶液，在搅拌下调节调节ph值至2.5-4.0。
10、最后加入处方量蓝莓香精，定容至刻度，继续循环搅拌20-30min，分装。
实施例2
处方组成：
制备工艺：
1、将一定量纯化水进行加热处理，加热至75℃。
2、1mol/l氢氧化钠溶液配制：将称量好的氢氧化钠加入到定量纯化水中，搅拌溶解制成1mol/l氢氧化钠溶液。
3、从步骤1中转移出部分纯化水，其中一部分用于清洗容器剩余部分纯化水用于溶解物料及定容。
4、称取定量纯化水将处方量羟苯甲酯及羟苯丙酯充分润湿，记录实验现象。
5、称取处方量羟苯甲酯、羟苯丙酯、dl-酒石酸、三氯蔗糖依次加入到含有热水的烧杯中，同时保持加热将温度维持在70-80℃，并进行搅拌使上述物料完全溶解，通过目测判断溶解情况。
6、完全溶解后，将上述溶液进行冷却处理，使其温度降至20-30℃。
7、向冷却后溶液中加入处方量的利培酮原料药，搅拌20-30min使其溶解。
8、调节ph值：称取配制好的1mol/l氢氧化钠溶液，在搅拌下调节调节ph值至2.5-4.0。
9、最后加入处方量草莓香精，定容至刻度，继续循环搅拌20-30min，按检测要求进行送检。
实施例3
处方组成：
制备工艺：
1、将一定量纯化水进行加热处理，加热至75℃。
2、1mol/l氢氧化钠溶液配制：将称量好的氢氧化钠加入到定量纯化水中，搅拌溶解制成1mol/l氢氧化钠溶液。
3、从步骤1中转移出部分纯化水，其中一部分用于清洗容器剩余部分纯化水用于溶解物料及定容。
4、称取定量纯化水将处方量羟苯乙酯充分润湿，记录实验现象。
5、称取处方量羟苯乙酯、dl-酒石酸、三氯蔗糖依次加入到含有热水的烧杯中，同时保持加热将温度维持在70-80℃，并进行搅拌使上述物料完全溶解，通过目测判断溶解情况。
6、完全溶解后，将上述溶液进行冷却处理，使其温度降至20-30℃。
7、向冷却后溶液中加入处方量的利培酮原料药，搅拌20-30min使其溶解。
8、调节ph值：称取配制好的1mol/l氢氧化钠溶液，在搅拌下调节调节ph值至2.5-4.0。
9、最后加入处方量蓝莓香精，定容至刻度，继续循环搅拌20-30min，按检测要求进行送检。
实施例4
处方组成：
制备工艺：
1、将一定量纯化水进行加热处理，加热至75℃。
2、1mol/l氢氧化钠溶液配制：将称量好的氢氧化钠加入到定量纯化水中，搅拌溶解制成1mol/l氢氧化钠溶液。
3、从步骤1中转移出部分纯化水，其中一部分用于清洗容器剩余部分纯化水用于溶解物料及定容。
4、称取定量纯化水将处方量苯甲酸钠充分润湿，记录实验现象。
5、称取处方量苯甲酸钠、酒石酸、三氯蔗糖依次加入到含有热水的烧杯中，同时保持加热将温度维持在70-80℃，并进行搅拌使上述物料完全溶解，通过目测判断溶解情况。
6、完全溶解后，将上述溶液进行冷却处理，使其温度降至20-30℃。
7、向冷却后溶液中加入处方量的利培酮原料药，搅拌20-30min使其溶解。
8、调节ph值：称取配制好的1mol/l氢氧化钠溶液，在搅拌下调节调节ph值至2.5-4.0。
9、最后加入处方量柠檬香精，定容至刻度，继续循环搅拌
20-30min，分装。
按照实施例1-2所述利培酮口服液体制剂的影响因素实验。
按照2015版《中国药典》四部指导原则9001原料药与药物制剂稳定性指导原则对实施例1-4所述利培酮口服液体制剂进行影响因素实验。进行高温60℃（10天）、低温-40℃（3循环12天）、冻融-40℃（3循环12天）、光照实验（10天），取1-2样品于各条件进行影响因素样品放样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表1。
结果表明：实施例1与实施例2处方采用本发明提供的处方及工艺，均可制得稳定的口服溶液。
实施例1、2所述的利培酮口服液体制剂的加速实验。
按照2015版《中国药典》四部指导原则9001原料药与药物制剂稳定性指导原则对实施例1、2所述的口服液体制剂进行加速实验。各取三批实施例1、2，按拟市售包材包装，在温度40℃±2℃，相对湿度为60%±5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月进行取样，按重点考察项目进行检测。加速试验结果见表2和3。
实施例1、2经加速6个月的稳定性试验，与0月相比，各项检查均无明显变化，说明实施例1、2所述利培酮口服液体制剂稳定性良好，工艺稳定。