本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及噻唑类化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
背景技术：
：癌症是全球发病和死亡的主要原因。肿瘤的化学药物治疗是最重要的治疗策略之一。肿瘤的发生和转移，都是细胞凋亡失控导致，而细胞凋亡涉及一系列蛋白的激活、表达和调控，bcl-2蛋白家族是细胞凋亡蛋白家族中最重要的调控蛋白。puma是bcl-2蛋白家族中一种重要的促凋亡蛋白，可以竞争性结合抗凋亡蛋白，释放出bax等，通过后者二聚化引发凋亡。肿瘤治疗的传统放化疗中，会直接导致puma上升，其促凋亡功能强大，在多种凋亡途径中，都发挥举足轻重的作用。技术实现要素：由此，本发明提供下述式ⅰ噻唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。优选地，所述肿瘤包括鼻咽癌、白血病、肾透明细胞癌、高转移肺癌、胶质母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、胃腺癌、宫颈癌、结直肠腺癌、舌鳞癌、burkitt淋巴瘤、前列腺癌、食管癌、卵巢透明细胞癌、肾癌、胆囊癌、高转移肝癌、子宫内膜腺癌、肝癌、小肠癌、人脑胶质瘤、纤维肉瘤、t淋巴细胞白血病、胃癌、口腔表皮样癌、肺腺癌、乳腺癌、b淋巴细胞瘤、结肠癌、子宫颈鳞癌、肝腹水腺癌、皮肤黑色素瘤、甲状腺鳞癌、横纹肌肉瘤、神经胶质细胞瘤、喉表皮样癌、膀胱移行细胞癌、涎腺腺样囊性癌和肺腺癌。更优选地，所述肿瘤为结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或肝癌。所述式ⅰ噻唑类化合物或其药学上可接受的盐的定义如下。其中：a为c5～c10芳基、或者含有1～3个选自n、o和s中的杂原子的5～10元杂芳基；具体地，a可以为：优选地，a为c5～c6芳基、或者含有1～2个选自n、o和s中的杂原子的5～6元杂芳基；更优选地，a为苯基或哒嗪基。e为含有0～2个选自n、o和s中的杂原子的5～6元饱和或不饱和脂肪环、-c3～c6烷基-、-nh-c1～c3烷基-、-o-c1～c3烷基-、-c1～c3烷基-nh-c1～c3烷基-、-c1～c3烷基-o-c1～c3烷基-、-nh-c1～c3烷基-nh-、-o-c1～c3烷基-o-；具体地，e可以为：优选地，e为含有0～2个选自n、o和s中的杂原子的5～6元饱和脂肪环；更优选地，e为哌嗪基或者哌啶基。y为o、s、nh或ch2；优选地，y为o。r1为h、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、-oh、-nh2、或者1～3个r3取代的c5～c6芳基或含有1～2个选自n和o中的杂原子的5～6元杂芳基；r3为h、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、-oh、-nh2；具体地，r1可以为：h、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素(氟、氯、溴、碘)、-oh、-nh2、r2为h、-oh、-nh2、-sh、-cooh、-conh2、-so2nh2、-so3h、-ch(oh)-ch2-oh。n为1～5的整数；具体地，n可以为1、2、3、4或5。所述“芳基”指的是不含有杂原子的芳香性基团；所述“杂芳基”指的是含有杂原子的芳香性基团；所述“杂环基”指的是含有杂原子的非芳香性基团；所述“烷基”包括直链或支链烷基。本发明的上述描述中，a、e、y、r1、r2和n中的任一个的一般、具体、优选、更优选范围可以和其他任一个的一般、具体、优选、更优选范围进行任意的组合。优选地，式ⅰ噻唑类化合物或其药学上可接受的盐为下述式ⅱ噻唑类化合物或其药学上可接受的盐：其中，a、e、r1、r2和n的定义如上。在一个实施方案中，式ⅰ噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或者式ⅱ噻唑类化合物或其药学上可接受的盐为以下化合物1～12或其药学上可接受的盐：在一个实施方案中，式ⅰ噻唑类化合物或其药学上可接受的盐或者式ⅱ噻唑类化合物或其药学上可接受的盐为以下化合物或其药学上可接受的盐：本发明式ⅰ噻唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤：在容器中加入化合物21、醇(例如，甲醇)和酸(例如，冰醋酸)，在n2保护下，加入化合物22和化合物23，油浴回流，反应完成后冰浴析出固体，抽滤，洗涤，硅胶柱层析纯化，即得；其中，a、e、r1、r2、r3和n的定义如上。本发明的式ⅰ噻唑类化合物或其药学上可接受的盐记载于专利文献申请号cn201610242882.1中。该专利文献的全部内容通过引入的方式并入到本申请中。此外，本发明提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有上述的式ⅰ噻唑类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。本发明的式ⅰ噻唑类化合物或其药学上可接受的盐能够促进肿瘤细胞凋亡，而阻断正常细胞凋亡，可产生很好的促进肿瘤细胞凋亡的治疗作用和抑制正常细胞凋亡的防护作用。本发明为一类小分子化合物在肿瘤化疗药物中的应用提供了新颖的思路和有力的证据，有望成为高效低毒稳定的临床肿瘤治疗药物。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。实验实施例1化合物1～12对肿瘤细胞的活性抑制试验取冻存a2780(人卵巢癌细胞)、mcf-7(人乳腺癌细胞)、a549(人肺癌细胞)、smmc-7721(人肝癌细胞)、hela(人宫颈癌细胞)、hct-116(人结肠癌细胞)的细胞系，分别加入2ml的rpmi1640和dmem高糖完全培养基，1000rpm，离心3min，弃去上清，然后再加入3ml对应的完全培养基，37℃，5％co2培养。待细胞生长至对数生长期时，调整细胞密度为5×104cells/ml，分别接种至96孔细胞培养板，每孔150μl，每个浓度梯度3个复孔，于不同时间点进行mtt检测，37℃，5％co2培养至60％密度。将化合物1～12分别用完全培养基稀释至200μm，100μm，50μm，25μm，12.5μm，6.25μm；按照实验分组给药处理。培养24h后在每孔加入15μl的mtt，37℃，5％co2培养箱内培养避光孵育3-4h。吸净孔内的液体，加入200μl的dmso，室温于摇床震荡10min。酶标仪492nm波长测出同一时间点od值，用测得的od值进行细胞增殖影响的分析。表1化合物1～12对肿瘤细胞活性抑制的ic50(μm)化合物a2780mcf-7a549smmc-7721helahct116124.624.843.711.538.925.6247.644.293.944.172.378.5333.148375.320.733212.540.0646.137.997.695.476.3550.26640.172161.650626.492387.865.211.66.2876273.876.970.6258631991.55889.999.55.6418.31056.290.524.629.586.259.41115.235.30.8954.453.487.41239967122844.361.3125由上表可见，化合物1～12在mtt上对肿瘤细胞有良好的抑制作用。其中，化合物4在人卵巢癌细胞a2780具有最好的效果。化合物11对人肺癌细胞a549具有很好的抑制活性。这些化合物对所选择的肿瘤细胞显示出了强弱不等的作用，ic50普遍小于100μm。实验实施例2化合物1～12对pad-puma感染dld-1细胞的凋亡活性实验本实验进一步验证本发明化合物对pad-puma感染的dld-1细胞的凋亡活性，使用caspase-glo3/7方法检测。dld-1细胞在co2孵箱中以37℃、5％co2的条件培养，使细胞密度维持在20％左右，培养24h后用pad-puma感染。病毒的moi为10，用量为0.01μl。感染24h后，将化合物配制成10mm的dmso溶液，按预设定浓度添加本发明化合物。继续培养24h后，加入25μl的caspase-glo3/7试剂，300～500rpm下旋转30s以混匀培养板内试剂。同条件下继续培养2h，使用化学发光法进行检测。通过本发明化合物1～12对pad-puma感染的dld-1细胞的凋亡抑制作用实验，获得ic50值，结果如表2所示。表2化合物1～12对pad-puma感染dld-1细胞的凋亡抑制活性ic50化合物ic50化合物ic50157.42μm737.89μm238.93μm8158.6μm325.98μm911.7mm443.89μm107.14mm512.87μm112.97mm61.89mm12387.4μm以上的puma过表达细胞实验及酶水平亲和力活性研究说明，本发明化合物具有强大的靶向puma蛋白的抗细胞凋亡作用，揭示可以将其应用于对puma蛋白相关的细胞过度凋亡，针对肿瘤放化疗后对正常细胞的损伤，产生有效的防护。当前第1页12