用于保护生物活性剂的基质和层组合物的制作方法

文档序号:13863053阅读:240来源:国知局
本申请是申请日为2013年7月11日,申请号为201380047090.3(pct/us2013/050051),发明名称为“用于保护生物活性剂的基质和层组合物”的发明专利申请的分案申请。发明领域本发明涉及基质和层组合物。基质和层组合物可用于生物活性剂的递送和保护。发明背景对人和动物饮食补充必需氨基酸和/或其它生物活性剂改善健康和性能。生物活性剂对降解可能是敏感的,但还需要具有特定的释放曲线。将生物活性剂组合在特定的基质组合物中或将生物活性剂与包含聚合物的层包衣组合物组合是递送具有所需释放曲线的受保护生物活性剂的一种方法。提供氨基酸和/或生物活性剂给反刍动物尤其是挑战性的,因为在生物活性剂可被动物吸收和利用前,瘤胃中的微生物可能消化和降解目的生物活性剂。多年来,已采取各种保护方法,但结果不一。因此,需要的是一种改进的用于保护生物活性剂的手段。特别是,提供ph-依赖性释放的组合物在生物活性剂的递送中提供优势。发明概述在本公开的一个方面,提供包含在芯上形成的层的组合物。所述芯包含生物活性剂而所述层包含含有式(i)重复单元的第一聚合物:其中,r2、r4和r5独立地选自氢、烃基和取代的烃基;r6选自氢、烃基和取代的烃基;r7是任选存在的,当存在时其选自氢、烃基和取代的烃基;z选自硫、砜、亚砜和硒;n是≥1的整数;和m是>1的整数。在本公开的另一方面,提供一种凝聚组合物,其包含大量的包埋在基质中的生物活性剂。所述基质包含含有式(i)重复单元的第一聚合物:其中,r2、r4和r5独立地选自氢、烃基和取代的烃基;r6选自氢、烃基和取代的烃基;r7是任选存在的,当存在时其选自氢、烃基和取代的烃基;z选自硫、砜、亚砜和硒;n是≥1的整数;和m是>1的整数。本公开的其它重述在下文更详细地提供。参考彩色图本专利或申请文件含有至少一个用彩色绘制的图。附有彩色图的本专利或专利申请的拷贝将应请求和支付必要的费用由官方(office)提供。附图说明图1记载2-羟基-4-甲基硫代丁酸(hmtba)从各种包衣颗粒制剂的ph依赖性释放,这描述于表1和2中。显示了在ph2.5或6.5随时间而变化的释放。图1a显示从原型1的释放。图1b表示从原型2的释放。图1c显示从原型3和4的释放。图1d表示从原型5的释放。图1e显示从原型6和7的释放。图2说明包衣颗粒(其组成在表1和2中描述)的原位降解。图2a表示瘤胃中随时间而变化的剩余干物质百分比。图2b表示每个样品在24小时时的剩余干物质百分比。图3显示hmtba在ph2.5和6.5下从凝聚的基质制剂的体外释放。图4表示hmtba从指定制剂随ph和时间而变化的体外释放。样品在ph6.5孵育0-16小时的时间,在ph2.5孵育16小时-18小时和在ph6.5孵育18小时-40小时。图5记载在体外模拟袋试验中从包衣颗粒的释放。包衣颗粒的组成详述于表6中。显示了随ph变化而释放的hmtba的百分比。图6表示详述于表6中的包衣颗粒在ph2.5的体外释放动力学。显示了随时间推移释放的hmtba的百分比。图7显示详述于表7中的包衣颗粒和参照制剂的物理弹性。对在指定次数的重物撞击后释放的hmtba或d,l-甲硫氨酸的百分比作图。图8表示在原位模拟袋试验中从详述于表7中的包衣颗粒和参照制剂的释放。对随ph变化而释放的hmtba或d,l-甲硫氨酸的百分比作图。图9显示在ph2.5下详述于表7中的包衣颗粒和参照制剂的体外释放动力学。显示了hmtba或d,l-甲硫氨酸随时间推移释放的百分比。发明详述i.包含在芯上形成的层的组合物本公开提供包含在芯上形成的层的组合物。如本文更详细描述的,所述层包含具有式(i)重复单元的第一聚合物而所述芯包含生物活性剂。(a).层组合物的层包含第一聚合物。第一聚合物包含式(i)的重复单元:其中,r2、r4和r5独立地选自氢、烃基和取代的烃基;r6选自氢、烃基和取代的烃基;r7是任选存在的,当存在时其选自氢、烃基和取代的烃基;z选自硫、砜、亚砜和硒;n是≥1的整数;和m是>1的整数。在一些实施方案中,r2可选自烃基、取代的烃基和氢。在一些实施方案中,r2可以是低级链烷基,包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。在另一实施方案中,r2可以是苯基、苄基,或取代的苯基或苄基。在优选的实施方案中,r2可以是氢。r4和r5独立地选自氢、烃基和取代的烃基。-(cr4r5)n-可构成烃基链,其可以是线性或分支的,其中n表示链中连接的碳原子数。在各实施方案中,n可等于或大于1。在一些实施方案中,n可在1至20的范围内,烃基链包含1至20个连接的碳原子。在一个实施方案中,n可在1至5的范围内。在还有的另一个实施方案中,n可等于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19,或20。r4和r5可以是整个链上的氢,在其它方面,选择的r4和r5可以是烃基或取代的烃基。式(i)也含有杂原子z基团。在一些实施方案中,z可以是硒、硫、亚砜或砜基团。硒或硫原子可以荷电和/或在分子内以各种氧化态存在。在z携带电荷时,组合物可进一步包含反离子,包括,但不限于锂、钠、钾、钙、镁等。式(i)中的r6可选自氢、烃基和取代的烃基。当r6是烃基时,它可以是任何烷基链,但优选地是低级链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基,或己基。低级烷基可另外是分支的或环状的。非限制性实例包括异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基等。在另一实施方案中,r6可以是苯基、苄基,或取代的苯基或苄基。在一个示例性实施方案中,r6可以是甲基。r7可任选地存在于包含式(i)的重复单元中。当r7存在时,其选自烃基、取代的烃基和氢。当r7是烃基时,它可以是任何烷基,但优选地是低级链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基,或己基。低级烷基可另外是分支的或环状的,非限制性实例包括异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基等。在另一实施方案中,r7可以是苯基、苄基,或取代的苯基或苄基。在进一步的实施方案中,r7可以是氢。第一聚合物的分子量在不同的实施方案中可以并将变化。变量m表示聚合物中的重复单元的数目。一般地,m大于1。在一个实施方案中,m大于2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19,或20。在其它实施方案中,m可以大于20。在特定的实施方案中,m的范围为2至10。在一些实施方案中,第一聚合物的分子量可以是至少500da,或至少600da,或至少700da,或至少800da,或至少900da,或至少1,000da,或至少1,100da,或至少1,200da,或至少1,300da,或至少1,400da,或至少1,500da,或至少1,600da,或至少1,700da,或至少1,800da,或至少1,900da,或至少2,000da。在另一方面,聚合物的分子量范围可在800da至约10,000da,或约2,000da至约5,000da,或约2,000da至约10,000da。在进一步的实施方案中,聚合物的分子量可大于约10,000da。聚合物的混合物的重量可表征为其重均分子量。在某些方面,聚合物的重均分子量可以是至少500da,或至少600da,或至少700da,或至少800da,或至少900da,或至少1,000da,或至少1,100da,或至少1,200da,或至少1,300da,或至少1,400da,或至少1,500da,或至少1,600da,或至少1,700da,或至少1,800da,或至少1,900da,或至少2,000da。在其它方面,重均分子量可以是约2,000da,约3,000da,约4,000da,或约5,000da。分子量可通过凝胶渗透色谱法或本领域已知的其它方法测定。在某些实施方案中,第一聚合物也可由单体百分比表征。单体百分比是为单体的聚合物组成的百分比。在某些方面,单体百分比少于20%。在其它方面,单体百分比少于15%。更优选地,单体百分比少于10%。在各个方面,单体百分比少于9%、少于8%、少于7%、少于6%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%,或少于1%。在一个优选的实施方案中,第一聚合物包含含有式(ii)的重复单元:其中,r2、r6、r7、z、n和m如对式(i)所定义。在另一个备选的实施方案中,第一聚合物包含含有式(iia)的重复单元:其中,r6、r7和m如对式(i)所定义和z选自硫、砜、亚砜和硒。在另一个示例性实施方案中,第一聚合物包含含有式(iii)的重复单元:其中,m如对式(i)所定义。在本发明的某些方面,第一聚合物可具有手性中心。特别是,在式(i)、(ii)或(iii)化合物中的羰基单元的α碳可以是手性的并可具有r或s构型。在一些实施方案中,在该位置的构型可以是r。在其它实施方案中,在该位置的构型可以是s。在各个方面,重复单元可以全部为r,全部为s,或包含r和s重复单元的组合,例如,重复单元的构型可以嵌段或无规交替。包含第一聚合物的层可包含至少一种额外试剂。额外试剂可选自聚合物,包括结晶和半-结晶聚合物。合适聚合物的实例,不受限制,为以下的聚合物:丙烯酸酯、氨基丙烯酸酯、亚烷基琥珀酸酯、亚烷基草酸酯、酰胺、氨基酸、酸酐、芳基化物(arylate)、碳酸酯、纤维素(包括,但不限于,羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和乙基纤维素)、己内酯、氰基丙烯酸酯、二氢吡喃、二氧杂环己烷、二氧杂环己酮、醚醚酮、乙二醇、富马酸酯、羟基烷酸酯、羟基-酯、酰亚胺、缩酮、丙交酯、甲基丙烯酸酯、甲基烯烃、原酸酯、膦嗪(phosphazines)、苯乙烯、对苯二甲酸酯、三亚甲基碳酸酯、尿烷、乙酸乙烯酯、乙烯酮、乙烯基卤化物、衍生物、异构体,及其混合物。额外试剂也可以是蜡,包括天然和合成蜡;脂肪酸,包括c12-c30脂肪酸和脂肪酸酯,包括甘油一酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯。非限制性实例包括芥花籽油、椰子油、玉米油、棉籽油、月桂酸、亚油酸、油酸、棕榈油、棕榈酸、豆油、大豆油、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、葵花籽油、植物油,及其组合。油可以是氢化的、非-氢化的,或部分氢化的。额外试剂可以是流动剂,包括碳酸盐和滑石粉及其组合。碳酸盐可选自碳酸铜、碳酸锌、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸钠,及其组合。在一个实施方案中,额外试剂是ph-敏感性聚合物并可选自天然和改性的聚合物(如壳聚糖),包括与单体的共混物。额外试剂可以是氨基型聚合物。氨基型聚合物包括,但不限于,吡啶、吡啶衍生物、氨基丙烯酸酯型单体,如二烷基氨基丙烯酸乙酯、苯乙烯、苯乙烯衍生物(如聚-2-乙烯基吡啶-苯乙烯共聚物)、丙烯腈、丙烯酸的丙烯酸酯型单体、乙烯基酯、乙酸乙烯酯和乙烯基取代的含氮稠合的杂环(如乙烯基咔唑、乙烯基喹诺酮和n-乙烯基吡咯)。在一个优选的实施方案中,额外试剂是聚-2-乙烯基吡啶-苯乙烯共聚物。在一个备选的实施方案中,层组合物不含乙基纤维素。在一些实施方案中,第一聚合物包含100%的层。在其它实施方案中,第一聚合物为约5%至约50%重量的层和额外试剂包含约50%至约95%重量的层。在各个实施方案中,额外试剂包含约50%、60%、70%、80%,或90%的层。在层中提供两种或更多种额外试剂的实施方案中,每种试剂可以不受限制的任何比例提供。层的总重量百分比可以并将变化。在一些实施方案中,层的范围在约1%至约50%重量的总组合物。更优选地,层的范围在约5%至约15%重量,或约8%至约12%重量。在一些实施方案中,层的总重量百分比少于约1%、少于约2%、少于约3%、少于约4%、少于约5%、少于约6%、少于约7%、少于约8%、少于约9%、少于约10%、少于约11%、少于约12%、少于约13%、少于约14%或少于约15%重量。(b).芯组合物还包含含有生物活性剂的芯。在一些实施方案中,所述芯含有一种生物活性剂。在其它实施方案中,所述芯含有超过一种生物活性剂。当超过一种生物活性剂存在于芯中时,它们可以任何比例提供。例如,当存在两种生物活性剂时,它们可以约99:1、95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45,或50:50重量百分比的比例存在,或以所列比例之间的任何比例存在。当存在超过两种生物活性剂时,它们可类似地以不受限制的任何比例存在。生物活性剂可以约20%至约90%的总组合物的重量存在于芯组合物中。在一些实施方案中,生物活性剂为约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约80%、约90%,或约99%重量的总组合物。在一个优选的实施方案中,生物活性剂以约80%至约90%,或85%至约95%,或约95%至约99%重量的总组合物的量存在。i.生物活性剂生物活性剂可选自任何生物学相关分子。生物活性剂的非限制性实例包括维生素、矿物质(如,有机的或无机的)、抗氧化剂、有机酸、多不饱和脂肪酸(“pufa”)、精油、药用活性剂、氨基酸或氨基酸类似物、酶、益生元(prebiotics)、益生菌(probiotics)、草药和色素。合适的维生素包括维生素c、维生素a、维生素e、维生素b12、维生素k、核黄素、烟酸、维生素d、维生素b6、叶酸、吡哆醇、硫胺素、泛酸和生物素。维生素的形式可包括维生素的盐、维生素的衍生物、具有维生素的相同或类似活性的化合物和维生素的代谢物。合适的有机痕量矿物质可包括包含金属离子和氨基酸配体的金属螯合物。或者,有机的痕量矿物质可以是包含金属离子和氨基酸阴离子的金属盐。金属离子可选自锌离子、铜离子、锰离子、铁离子、铬离子、钴离子、镁离子、钙离子,及其组合。氨基酸可选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸,或它们的羟基类似物。在某些实施方案中,铜和锌离子优选地是二价的,即每个离子携带2+的电荷。螯合物分子中氨基酸与金属离子的摩尔比一般可以在1:1至3:1或更高而变化。典型地,金属螯合物可包含1:1、2:1和3:1物类的混合物。优选地,螯合物分子中氨基酸与金属离子的摩尔比一般可以在1.5:1至2.5:1之间变化。在水性介质中,这些物类的相对比例通过适用的稳定常数确定。当配体的数目等于金属离子上的电荷时,所述电荷通常是平衡的,因为氨基酸的羧基部分呈去质子化形式。例如,在其中金属阳离子携带2+电荷和氨基酸与金属的比例是2:1的螯合物种类中,应理解羟基或氨基各自通过配位共价键结合至金属离子。当配体的数目超过金属离子上的电荷时,如,在二价金属离子的3:1螯合物中,电荷过量的氨基酸典型地可保持在质子化状态以平衡电荷。在其它方面,当金属离子上的正电荷超过氨基酸的数目时,电荷可通过存在另一阴离子,例如,氯离子、溴离子、碘离子、碳酸氢根、硫酸氢根、磷酸二氢根及其组合来平衡。二价阴离子也可存在。在示例性实施方案中,金属螯合物包含2-羟基-4-甲基硫代丁酸(hmtba)。矿物质可以是无机痕量矿物质。合适的无机痕量矿物质包括,例如,金属硫酸盐、金属氧化物、金属氢氧化物、金属氯氧化物、金属碳酸盐和金属卤化物。作为非限制性实例,无机痕量矿物质可以是硫酸铜、氧化铜、氯化铜,或碳酸铜。或者,无机痕量矿物质可以是硫酸锰、氯化锰,或一氧化锰。在另一个实施方案中,无机痕量矿物质可以是硫酸锌、氧化锌、氯化锌,或碳酸锌。在另外的实施方案中,无机痕量矿物质可以是亚硒酸钠或硒酸钠。合适的抗氧化剂包括,但不限于,抗坏血酸及其盐、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、阿诺克索默(anoxomer)、正-乙酰基半胱氨酸、异硫氰酸苄酯、间-氨基苯甲酸、邻-氨基苯甲酸、对-氨基苯甲酸(paba)、丁羟茴醚(bha)、丁羟甲苯(bht)、咖啡酸、炭萨黄素(canthaxantin)、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、β-胡萝卜素、β-脱辅基-胡萝卜素酸、鼠尾草酚、香芹酚、儿茶酚、没食子酸十六烷基酯、绿原酸、柠檬酸及其盐、丁香提取物、咖啡豆提取物、对香豆酸、3,4-二羟基苯甲酸、n,n’-二苯基-对苯二胺(dppd)、硫代二丙酸双月桂酯、硫代二丙酸双硬脂酰酯、2,6-二叔丁基苯酚、没食子酸月桂酯、依地酸、鞣花酸、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠,七叶亭(esculetin),七叶灵(esculin)、6-乙氧基-1,2-二氢-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧喹(ethoxyquin))、没食子酸乙酯、乙基麦芽酚、乙二胺四乙酸(edta)、桉树提取物、丁香酚、阿魏酸、类黄酮(如,儿茶酚、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子酸儿茶素(epigallocatechin)(egc)、表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)、多酚表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、黄酮(如,芹菜素、白杨素、木犀草素)、黄酮醇(如,橡精、杨梅酮、daemfero)、黄烷酮、秦皮素、富马酸,没食子酸,龙胆提取物、葡萄糖酸、甘氨酸、愈创木脂、橙皮素、α-羟基苄基次膦酸、羟基肉桂酸、羟基戊二酸、氢醌、n-羟基琥珀酸、羟基酪醇(hydroxytryrosol)、羟基脲、米糠提取物、乳酸及其盐、卵磷脂、卵磷脂柠檬酸盐;r-α-硫辛酸、叶黄素、番茄红素、苹果酸、麦芽酚、5-甲氧色胺、没食子酸甲酯、柠檬酸甘油一酯;柠檬酸一异丙基酯;桑色素(morin)、β-萘黄酮、去甲二氢愈创木酸(ndga)、没食子酸辛酯、草酸、柠檬酸棕榈酰酯、吩噻嗪、磷脂酰胆碱、磷酸、磷酸盐、植酸、phytylubichromel、甘椒提取物、没食子酸丙酯、多磷酸盐、槲皮素、反式-白藜芦醇、迷迭香提取物、迷迭香酸、鼠尾草提取物、芝麻酚、水飞蓟素、芥子酸、琥珀酸、柠檬酸硬脂酰酯、丁香酸、酒石酸、麝香草酚、生育酚(即,α-、β-、γ-和δ-生育酚)、生育三烯酚(即α-、β-、γ-和δ-生育三烯酚)、酪醇、香草酸、2,6-二叔丁基-4-羟基甲基苯酚(即ionox100)、2,4-(三-3’,5’-二叔丁基-4’-羟基苄基)-均三甲苯(即ionox330)、2,4,5-三羟基丁酰苯、泛醌、叔丁基对苯二酚(tbhq)、硫代二丙酸、三羟基丁酰苯、色胺、酪胺、尿酸、维生素k和衍生物、维生素q10、小麦胚芽油、玉米黄质,或其组合。由羧酸组成的多种有机酸是合适的。在一个实施方案中,有机酸可含有约1至约25个碳原子。在另一个实施方案中,有机酸可具有约3至约22个碳原子。在进一步的实施方案中,有机酸可含有约3至约12个碳原子。在还有的另一个实施方案中,有机酸可含有约8至约12个碳原子。在还有的另一个实施方案中,有机酸可含有约2至约6个碳原子。合适的有机酸,作为非限制性实例,包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、柠檬酸、富马酸、山梨酸、硼酸、琥珀酸、己二酸、乙醇酸、肉桂醛和戊二酸。包含羧酸的有机酸的盐也适合于某些实施方案。代表性的合适盐包括有机酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜和锌盐。在一个实施方案中,有机酸是甲酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在另一个实施方案中,有机酸是乙酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在还有的另一个实施方案中,有机酸是丙酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在一个另外的实施方案中,有机酸是丁酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在进一步的实施方案中,有机酸是苯甲酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在还有的另一个实施方案中,有机酸是乳酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在还有的另一个实施方案中,有机酸是苹果酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在还有的另一个实施方案中,有机酸是酒石酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在进一步的实施方案中,有机酸是扁桃酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在还有的另一个实施方案中,有机酸是柠檬酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在一个另外的实施方案中,有机酸是富马酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在一个另外的实施方案中,有机酸是山梨酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在另一个实施方案中,有机酸是硼酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在还有的另一个实施方案中,有机酸是琥珀酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在另一个实施方案中,有机酸是己二酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在还有的另一个实施方案中,有机酸是乙醇酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。在一个另外的实施方案中,有机酸是戊二酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜,或锌盐。或者,有机酸可由取代的羧酸组成。取代的羧酸一般具有与以上对羧酸所详述的那些相同的特征,但烃基链已被修饰以使其为分支的,为环结构的部分,或含有一些其它的取代。在一个实施方案中,取代的羧酸可含有一个或多个另外的羧基。饱和的二羧酸包括丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸而不饱和的二羧酸包括马来酸和富马酸。在另一个实施方案中,取代的羧酸可含有一个或多个羟基。在α碳(即,与羧基碳相邻的碳)上具有羟基的取代的羧酸,通常称为α-羟基羧酸。合适的α-羟基羧酸的实例包括乙醇酸、乳酸、苹果酸和酒石酸。在一个备选的实施方案中,取代的羧酸可含有一个或多个羰基。在还有的另一个实施方案中,取代的羧酸可含有在α碳上的氨基,即为α-氨基酸。在一个实施方案中,α-氨基酸可以是20个标准氨基酸或其衍生物之一。在另一个实施方案中,α-氨基酸可以是必需α-氨基酸,其选自精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。包含取代的羧酸的有机酸的盐也适合于某些实施方案。代表性的合适盐包括包含取代的羧酸的有机酸的铵、镁、钙、锂、钠、钾、硒、铁、铜和锌盐。合适的pufa包括具有至少18个碳原子和至少2个碳-碳双键的长链脂肪酸,一般呈顺式-构型。在示例性实施方案中,pufa是ω脂肪酸。pufa可以是ω-3脂肪酸,其中第一个双键出现在自碳链的甲基端的第三个碳-碳键(即与羧酸基团相对)。ω-3脂肪酸的合适实例包括全顺式7,10,13-十六碳三烯酸;全顺式-9,12,15-十八碳三烯酸(α-亚麻酸,ala);全顺式-6,9,12,15,-十八碳四烯酸(硬脂四烯酸);全顺式-8,11,14,17-二十碳四烯酸(二十碳四烯酸);全顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(二十碳五烯酸,epa);全顺式-7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸(鱼泡酸,dpa);全顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(二十二碳六烯酸,dha);全顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸;和全顺式-6,9,12,15,18,21-二十四碳六烯酸(鲱酸)。在一个备选的实施方案中,pufa可以是ω-6脂肪酸,其中第一个双键出现在自碳链的甲基端的第六个碳-碳键处。ω-6脂肪酸的实例包括全顺式-9,12-十八碳二烯酸(亚油酸);全顺式-6,9,12-十八碳三烯酸(γ-亚麻酸,gla);全顺式-11,14-二十碳二烯酸(二十碳二烯酸);全顺式-8,11,14-二十碳三烯酸(双高-γ-亚麻酸,dgla);全顺式-5,8,11,14-二十碳四烯酸(花生四烯酸、aa);全顺式-13,16-二十二碳二烯酸(二十二碳二烯酸);全顺式-7,10,13,16-二十二碳四烯酸(肾上腺酸);和全顺式-4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸(二十二碳五烯酸)。在还一个备选的实施方案中,pufa可以是ω-9脂肪酸,其中第一个双键出现在自碳链的甲基端的第九个碳-碳键上,或是共轭脂肪酸,其中至少一对双键只由一个单键分开。ω-9脂肪酸的合适实例包括顺式-9-十八碳烯酸(油酸);顺式-11-二十碳烯酸(二十碳烯酸);全顺式-5,8,11-二十碳三烯酸(米德酸);顺式-13-二十二碳单烯酸(芥酸)和顺式-15-二十四碳单烯酸(神经酸)。共轭脂肪酸的实例包括9z,11e-十八碳-9,11-二烯酸(瘤胃酸);10e,12z-十八碳-9,11-二烯酸;8e,10e,12z-十八碳三烯酸(α-金盏酸(calendicacid);8e,10e,12e-十八碳三烯酸(ß-金盏酸);8e,10z,12e-十八碳三烯酸(兰花酸);9e,11e,13z-十八碳-9,11,13-三烯酸(α-桐酸);9e,11e,13e-十八碳-9,11,13-三烯酸(ß-桐酸);9z,11z,13e-十八碳-9,11,13-三烯酸(梓油酸)和9e,11z,13e-十八碳-9,11,13-三烯酸(石榴酸)。合适的精油包括,但不限于,薄荷油、肉桂叶油、柠檬草油、丁香油,蓖麻油,冬青油、甜橙、薄荷油、雪松油(ceaderwoodoil)、醛c16、α-松油醇、戊基肉桂醛、水杨酸戊酯、茴香醛、苯甲醇、乙酸苄酯,樟脑、辣椒素、肉桂醛、肉桂醇、香芹酚、香芹醇、柠檬醛、香茅醛、香茅醇、对伞花烃、邻苯二甲酸二乙酯、水杨酸二甲酯、一缩二丙二醇、桉油精(桉叶素)、丁香酚,异丁香酚,佳乐麝香(galaxolide),香叶醇,愈创木酚、紫罗兰酮、山苍籽油(listeacubea)、薄荷脑、水杨酸薄荷酯、邻氨基苯甲酸甲酯、甲基紫罗兰酮、水杨酸甲酯、a-水芹烯、薄荷油、紫苏醛、1-或2-苯基乙基醇、1-或2-苯基乙基丙酸酯、胡椒醛、乙酸胡椒基酯、胡椒醇,d-胡薄荷酮、松油烯-4-醇,乙酸松油酯、4-叔丁基环己基乙酸酯、百里香油、百里酚、反式茴香脑代谢物、香兰素、乙基香兰素、类似的组合物,及其组合。益生菌和益生元可包括有助于建立免疫保护性瘤胃或肠道微生物群的酵母和细菌以及小的寡糖。作为非限制性实例,源自酵母的益生菌和益生元包括酵母细胞壁衍生的成分如β-葡聚糖、阿拉伯木聚糖、异麦芽糖、琼寡糖、低聚乳果糖、环糊精、乳糖、低聚果糖、昆布庚糖、乳果糖、β-低聚半乳糖、低聚甘露糖、棉子糖、水苏糖、低聚果糖、葡萄糖基蔗糖、蔗糖热低聚糖、异麦芽酮糖(isomalturose)、焦糖、菊粉和低聚木糖。在示例性实施方案中,酵母-衍生的物质可以是β-葡聚糖和/或低聚甘露糖。酵母细胞壁衍生的成分的来源包括二孢酵母(saccharomycesbisporus)、布拉酵母(saccharomycesboulardii)、酿酒酵母(saccharomycescerevisiae)、复膜孢酵母(saccharomycescapsularis)、德尔布酵母(saccharomycesdelbrueckii)、发酵酵母(saccharomycesfermentati)、saccharomyceslugwigii、小椭圆酵母(saccharomycesmicroellipsoides)、巴斯德酵母酵母(saccharomycespastorianus)、罗氏酵母(saccharomycesrosei)、白色假丝酵母、阴沟假丝酵母(candidacloaceae)、热带假丝酵母、产朊假丝酵母(candidautilis)、白地霉(geotrichumcandidum)、美洲汉森酵母(hansenulaamericana)、异常汉逊酵母(hansenulaanomala)、温奇汉森酵母(hansenulawingei)和米曲霉(aspergillusoryzae)。益生菌和益生元也可包括细菌细胞壁衍生的物质如肽聚糖和从具有高肽聚糖含量的革兰氏阳性菌衍生的其它成分。示例性革兰氏阳性菌包括嗜酸乳杆菌(lactobacillusacidophilus)、嗜热双歧杆菌(bifedobactthermophilum)、长双歧杆菌(bifedobatlonghum)、粪链球菌(streptococcusfaecium)、短小芽孢杆菌(bacilluspumilus)、枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)、地衣芽孢杆菌(bacilluslicheniformis)、嗜酸乳杆菌(lactobacillusacidophilus)、干酪乳杆菌(lactobacilluscasei)、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、两歧双歧杆菌(bifidobacteriumbifidium)、产丙酸丙酸杆菌(propionibacteriumacidipropionici)、费氏丙酸杆菌(propionibacteriiumfreudenreichii)和假长双歧杆菌(bifidobacteriumpseudolongum)。生物活性剂可以是氨基酸或氨基酸类似物。非-限制性合适的氨基酸为丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸,或其它已知的氨基酸。氨基酸类似物包括α-羟基类似物,以及侧链保护的类似物或n-衍生的氨基酸(包括2-羟基-4-甲基硫代丁酸或其相应的盐)。在一个实施方案中,生物活性剂是2-羟基-4-甲基硫代丁酸的钙盐。生物活性剂也可以是酶。如本文所用的,变体被理解为包括在术语酶中。酶的合适的非限制性实例包括淀粉酶、糖酶、纤维素酶、酯酶、半乳糖酶(galactonase)、半乳糖苷酶、葡聚糖酶、半纤维素酶、水解酶、脂肪酶、氧化还原酶、果胶酶、肽酶、磷酸酶、磷脂酶、植酸酶、蛋白酶、转移酶、木聚糖酶,及其组合。如本文所用的合适的草药和草药衍生物,指草药提取物和从植物和植物部分,如叶、花和根(不受限制)衍生的物质。非-限制性示例性草药和草药衍生物包括龙芽草、苜蓿草、芦荟、苋菜、当归、茴芹、伏牛花、罗勒、香叶多香果、蜂花粉(beepollen)、桦树、拳参、黑莓、黑升麻、黑胡桃、有福蓟、蓝升麻、蓝花马鞭草、佩兰、琉璃苣、南非香叶木、沙棘(buckthorn)、夏枯草、牛蒡属、辣椒、辣椒粉、香菜、鼠李皮(cascarasagrada)、猫薄荷、芹菜、矢车菊、甘菊、灌木丛、繁缕、菊苣、金鸡纳皮、丁香、款冬、聚合草、玉米穗丝、茅草、荚迷皮(crampbark)、香荚蒾(culver'sroot)、矢车菊(cyani)、矢车菊(cornflower)、达米阿那、蒲公英、爪钩草、当归、紫锥菊、土木香、麻黄、桉树、月见草、小米草、假麒麟、茴香、胡芦巴、玄参、亚麻籽、大蒜、龙胆草、生姜、人参、金印草、积雪草、树胶草、山楂、蛇麻草、苦薄荷、辣根、马尾、何首乌、八仙花属、牛膝草、冰岛苔、爱尔兰藓、加州希蒙得木、桧、海草、兜兰、柠檬草、甘草、北美半边莲、曼德拉草、金盏花、牛至、药属葵、槲寄生、毛蕊花、芥末、没药、荨麻、燕麦杆粉、俄勒冈葡萄、番木瓜、欧芹、西番莲、桃、薄荷、胡椒薄荷、长春花属、车前草、块根马利筋(pleurisyroot)、美洲商陆、美洲花椒、欧车前、苦木、泽兰、红三叶、红树莓、雷德蒙粘土、大黄、玫瑰果、迷迭香、芸香、红花、藏红花、鼠尾草、金丝桃(st.john’swort)、菝葜、檫木、锯叶棕、美黄芩、美远志、番泻树、荠菜、红榆、荷兰薄荷、甘松、孪果藤(squawvine)、草乌柏、草莓、伊贝树(taheebo)、百里香、熊果、缬草、紫罗兰、豆瓣菜、白橡木树皮、白松树皮、野樱桃、野莴苣、山药、柳树、冬青、北美金缕梅、水苏、苦艾、西洋蓍草、酸模、散塔草、丝兰及其组合。合适的非限制性色素包括珊瑚红素(actinioerythrin)、茜素、虾青素(alloxanthin)、β-脱辅基-2'-胡萝卜素醛、脱辅基-2-番茄红素醛、脱辅基-6'-番茄红素醛、虾红素、虾青素、玄参红酸醛、菌红素(aacterioruberin)、aixin、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、β-胡萝卜素酮、角黄素、辣椒黄素、辣椒玉红素、桔黄素(citranaxanthin)、柠黄质、藏红花酸、藏红花酸半醛、藏花素、甲壳黄素、隐辣椒质、α-隐黄质、β-隐黄质、cryptomonaxanthin、梳黄质、癸异戊二烯黄素、去氢金盏花红素(dehydroadonirubin)、硅甲藻黄素、1,4-二氨基-2,3-二氢蒽醌、1,4-二羟基蒽醌、2,2'-双酮螺菌黄素、花菱草类黄素(eschscholtzxanthin)、花菱草类黄素酮、屈曲黄素、foliachrome、岩藻黄质、尬赞黄素(gazaniaxanthin)、六氢番茄红素、hopkinsiaxanthin、羟基球形烯酮、异岩藻黄质(isofucoxanthin)、绿藻黄素(loroxanthin)、叶黄素、黄黄素、番茄红素、十氢番茄红素(lycopersene)、番茄黄素、桑酮、玉米黄质、新色素(neochrome)、新叶黄素、壬异戊二烯黄素、oh-绿菌烯、奥氏酮、颤藻黄素(oscillaxanthin)、paracentrone、扇贝醇酮(pectenolone)、梳黄质、多甲藻素、草分枝杆菌叶黄素、芬尼酮(phoeniconone)、芬尼黄酮(phoenicopterone)、芬尼黄质、酸浆果红素、六氢番茄红素、pyrrhoxanthininol、醌、视紫红质、玫红品(rhodopinal)、紫红醇、紫菌红醇、紫松果黄素、玉红黄素酮、腐菌黄素、半-α-胡萝卜酮、半-β-胡萝卜酮、sintaxanthin、管藻黄素、管藻素、球形烯、福橘黄素、红酵母红素、红酵母红素甲酯、圆酵母红素醛、红酵母烯(torulene)、1,2,4-三羟基蒽醌、臭橘黄素、金莲花色素(trollichrome)、无隔藻黄素、紫黄素、wamingone、叶黄素、玉米黄质、α-玉米胡萝卜素及其组合。合适的非限制性药学上可接受的试剂包括酸/碱-不稳定的药物、ph依赖性药物、或为弱酸或弱碱的药物。酸-不稳定的药物的实例包括他汀类(如、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)、抗生素(如、青霉素g、氨苄青霉素、链霉素、红霉素、克拉霉素和阿奇霉素)、核苷类似物[如、双脱氧肌苷(ddi或去羟肌苷)、双脱氧腺苷(dda)、双脱氧胞苷(ddc)]、水杨酸酯(例如、阿司匹林)、地高辛、安非他酮、胰液素、咪达唑仑、和美沙酮。仅在酸性ph下可溶的药物包括硝苯地平、依莫必利、尼卡地平、氨磺洛尔、那可丁、普罗帕酮、奎宁、双嘧达莫、交沙霉素、地来洛尔、拉贝洛尔、依尼前列素、和甲硝哒唑。为弱酸的药物包括苯巴比妥、苯妥英、齐多夫定(azt)、水杨酸酯(如、阿司匹林)、丙酸化合物(如、布洛芬)、吲哚衍生物(如、吲哚美辛)、芬那酸酯(fenamate)化合物(如、甲氯芬那酸)、吡咯链烷酸化合物(如、托美丁)、头孢菌素(如、先锋霉素、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢匹林、头孢孟多、和头孢西丁)、6-氟喹喏酮、和前列腺素。为弱碱的药物包括肾上腺素能剂(如、麻黄碱、去氧麻黄碱、苯肾上腺素、肾上腺素、沙丁胺醇、和特布他林)、胆碱能剂(如、毒扁豆碱、新斯的明)、解痉剂(如、阿托品、乙胺太林、和罂粟碱)、箭毒样药物(如、氯异吲哚铵(chlorisondamine))、镇静剂和肌肉松弛剂(如、氟奋乃静、硫利达嗪、三氟拉嗪、氯丙嗪、和三氟丙嗪)、抗抑郁药(如、阿米替林和去甲替林)、抗组胺药(如、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、吡苄明、奋乃静、氯苯那敏(chlorprophenazine)、和氯苯吡胺)、心脏活性剂(如、维拉帕米、地尔硫、gallapomil、桂利嗪、普萘洛尔、美托洛尔和纳多洛尔)、抗疟药(如、氯喹)、镇痛药(如、丙氧芬和哌替啶)、抗真菌剂(如、酮康唑和伊曲康唑)、抗菌剂(如、头孢泊肟、普塞、和依诺沙星)、咖啡因、茶碱、和吗啡。在另一个实施方案中、药物可以是双膦酸盐或另一个用来治疗骨质疏松症的药物。双膦酸盐的非限制性实例包括阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、帕米膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、依替膦酸盐、氯膦酸盐、和替鲁膦酸盐(tiludronate)。其它合适的药物包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂(serms)、和甲状旁腺激素(pth)药物。在还有的另一个实施方案中、药物可以是抗菌剂。合适的抗生素包括氨基糖苷类(如、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星(netilmicin)、链霉素、和妥布霉素)、carbecephems(如、氯碳头孢)、碳青霉烯类(如,certapenem、亚胺培南、和美罗培南)、头孢菌素(如、头孢羟氨苄头孢唑啉、头孢氨苄、头孢克罗、头孢孟多、头孢氨苄、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、和头孢曲松)、大环内酯类(如、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、和醋竹桃霉素(troleandomycin))、单酰胺菌素、青霉素类(如、阿莫西林、氨苄西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素g、青霉素v、哌拉西林、替卡西林)、多肽(如、杆菌肽、粘菌素、和多粘菌素b)、喹诺酮(如、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、和曲伐沙星)、磺酰胺类(如、磺胺米隆、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑)、和四环素类(如、地美环素、多西环素、二甲胺四环素、和土霉素)。在一个备选的实施方案中,药物可以是抗病毒蛋白酶抑制剂(如、安普那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦/利托那韦、利托那韦、沙奎那韦、和奈非那韦)。在还有的另一个实施方案中、药物可以是心血管药物。合适的心血管药物的实例包括强心药(如、洋地黄类药物(地高辛)、泛癸利酮、和多巴胺)、血管扩张剂(如、硝酸甘油、卡托普利、双肼屈嗪、地尔硫、和硝酸异山梨酯)、抗高血压药(如、α-甲基多巴、氯噻酮、利血平、昔洛舍平、瑞西那明、哌唑嗪、酚妥拉明、非洛地平、普萘洛尔、吲哚洛尔、拉贝洛尔、可乐定、卡托普利、依那普利、和赖诺普利(lisonopril))、β受体阻滞剂(如、左布诺洛尔、吲哚洛尔、马来酸噻吗洛尔、比索洛尔、卡维地洛、和布他沙明)、α受体阻滞剂(如、多沙唑嗪、哌唑嗪、酚苄明、酚妥拉明、坦索罗辛、阿夫唑嗪、和特拉唑嗪)、钙通道阻滞剂(如、氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、乐卡地平、维拉帕米、加洛帕米、和地尔硫)、和抗凝血剂(如、双嘧达莫)。生物活性剂可以呈任何形式,包括固体、凝胶、乳剂,或其任何组合。如本文所用的,固体可包括颗粒、粉末,或晶体。在这样的情况下,生物活性剂芯可在约0.001毫米-10毫米的大小范围内。在一些实施方案中,生物活性剂为约0.1毫米-5毫米。在一个优选的实施方案中,生物活性剂为约0.1毫米-3毫米。(c).组合物包含在芯上形成的层的组合物可呈多种构型。芯可呈现为任何形状包括杆状、球状、柱状等。一般地,包含第一聚合物的层在所述芯上形成,例如完全包围所述芯。在一些实施方案中,芯可与包含第一聚合物的层直接接触,而在其它实施方案中,一个或多个另外的层在所述芯和包含第一聚合物的层之间形成。在备选的实施方案中,一个或多个另外的层在包含第一聚合物的层上形成。在一些实施方案中,组合物包含基本上为疏水的另外的层。疏水层可包含疏水剂。疏水剂一般地为具有90°以上接触角的那些。在一些实施方案中,疏水层包含蜡、聚合物,或脂肪酸,包括c12-c30脂肪酸,或脂肪酸酯,包括甘油一酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯。在一些实施方案中,疏水层选自芥花籽油、椰子油、玉米油、棉籽油、月桂酸、亚油酸、油酸、棕榈油、棕榈酸、豆油、大豆油、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、葵花籽油、植物油,或任何这些物质的氢化形式,及其组合。在一些实施方案中,组合物包含另外的基本上为亲水的层。亲水层包含水溶性分子并在水中溶解。在优选的实施方案中,亲水层选自羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素,及其组合。在一个实施方案中,另外的层是如在章节(vi)中描述的非-反应性蜡和碳酸盐的混合物。另外的层可以围绕所述芯或层的多种厚度提供。包含另外的层的物质的量可在组合物(芯和层)的约1%至约75%总重量的范围内。在其它实施方案中,包含另外的层的物质的量可在组合物的约1%至约50%总重量的范围内。在各个实施方案中,包含层的物质的量为组合物总重量的约1%至约10%、约5%至约15%、约10%至约20%、约15%至约25%、约20%至约30%、约25%至约35%、约30%至约40%、约35%至约45%,或约40%至约50%。在特定的实施方案中,另外的层为组合物总重量的约5%、约10%、约15%,或约20%。在药物和营养制剂中各种常用的赋形剂可与上述任何生物活性剂一起使用。合适的赋形剂的非限制性实例包括选自非-泡腾崩解剂、着色剂、风味改良剂、口腔分散剂、稳定剂、防腐剂、稀释剂、压实剂、润滑剂、填料、粘合剂、味道掩蔽剂、泡腾崩解剂的试剂、和任何这些试剂的组合。在一些实施方案中,另外的层可进一步包含具有式(i)重复单元的聚合物。在一个实施方案中,赋形剂可以是崩解剂或超崩解剂(superdisintegrant)。合适的崩解剂包括,但不限于,淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)、其预胶凝和改性的淀粉、微晶纤维素(包括,但不限于乙基纤维素、甲基纤维素或其组合)、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠和树胶(如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐树胶、果胶和黄蓍胶)。合适的超崩解剂的非限制性实例包括交聚维酮(crospovidine)、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠,低取代的羟丙基纤维素和碳酸氢钠。在一个优选的实施方案中,组合物可包含羧甲基纤维素钠作为超崩解剂。(d).性质包含含有第一聚合物的层的组合物可具有改进的物理特性,包括ph转变特性、生物活性剂的改进的释放曲线和改进的机械性质。包含第一聚合物的层可具有ph转变作用,其中组合物在水溶液中,在大致中性ph下是稳定的,但在低ph下水解。例如,包含第一聚合物的层在约6.0、约6.5、约7.0和约7.5的ph下是稳定的。包含第一聚合物的组合物在ph低于约ph5.0的水溶液中水解。组合物的水解导致生物活性剂自包含第一个层的组合物中释放。因此,组合物可用来实现生物活性剂的特定的释放曲线。在大致中性ph下,组合物特征可为生物活性剂的最小释放。在一个实施方案中,最小释放曲线可显示与在图1、2、3、4、6、8,或9中显示的ph6.5释放曲线基本类似的释放曲线。在另一实施方案中,在大致中性ph下,释放特征为从组合物释放少于20%的总生物活性剂。在还有的其它实施方案中,最小释放特征为组合物中释放少于19%、少于18%、少于17%、少于16%、少于15%、少于14%、少于13%、少于12%、少于11%、少于10%、少于9%、少于8%、少于7%、少于6%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%,或少于1%的总生物活性剂。在低于5.0的ph下,组合物可具有对于生物活性剂基本上恒定的、第一级、s形,或延迟的释放曲线。一般地,在低于5.0的ph下的释放速率高于在大致中性条件下的释放速率。在一些实施方案中,组合物具有在图1、2、3、6、8,或9中显示的在ph2.5下释放曲线基本类似的释放曲线。在一个优选的实施方案中,在低于5.0的ph下的释放是基本恒定的。基本恒定的释放指生物活性剂的释放在一个时间段内是恒定的,例如,在不同的实施方案中变化低于1%、低于0.5%,或0.25%。组合物在低于5.0的ph下,在1-24小时的时间段内可显示恒定的释放速率。在一些实施方案中,释放速率在约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时,约22小时,约23小时,或约24小时的时间段内是恒定的。取决于时间段和ph,生物活性剂的释放可在从低于1%每小时至超过30%每小时的范围内。基于所述层中第一聚合物的量可调整释放曲线。所述层中第一聚合物的较高百分比对应于每小时释放的生物活性剂的较高百分比,而第一聚合物的较低的量对应于每小时较低百分比释放。在还有的另一个实施方案中,释放曲线可显示在低于5.0的ph下的初始的高释放速率。在这样的实施方案中,在5.0或更低的ph下的释放速率在最先的1-5小时内,在5.0或更低的ph下可以是较大的。在一些实施方案中,生物活性剂的这种初始时期的快速释放之后是恒定的释放期。本发明的组合物具有改进的耐久性,可塑性和机械性质。这样的性质对于可能经受咀嚼(即在提供组合物给动物的情况下)或在工业处理如混合和输送设备的机械应力的情况下的组合物是有利的。组合物对抗机械力的弹性可通过在实施例8中描述的撞击试验测量。在一些实施方案中,当经受25次撞击时,本发明的组合物释放低于10%的总生物活性剂。在其它实施方案中,当经受25次撞击时,本发明的组合物释放低于9%,或低于8%或低于7%,或低于6%或低于5%,或低于4%,或低于3%,或低于2%或低于1%的生物活性剂。ii.基质组合物本公开也提供一种包含大量包埋在基质中的生物活性剂的凝聚组合物。基质包含含有式(i)重复单元的第一聚合物。(a).凝聚组合物凝聚组合物包含大量包埋在基质中的生物活性剂。基质包含含有式(i)重复单元的第一聚合物。第一聚合物描述于章节(i)(a)中。用于基质的合适的生物活性剂描述于章节(i)(b)(i)中。凝聚组合物包含大量包埋在基质中的生物活性剂。由基质和生物活性剂形成的凝聚组合物可以呈现为任何形状,包括杆状、球状、柱状等。此外,凝聚组合物可为特定的需要而成形。例如,凝聚组合物可成形为盖上柱体的开口端。生物活性剂可以约20%至约90%的总组合物的重量存在于凝聚组合物中。在一些实施方案中,生物活性剂为总组合物的约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约65%、约70%、约80%、约90%,或约99%重量。在优选的实施方案中,生物活性剂以总组合物的约80%至约90%,或85%至约95%,或约95%至约99%重量的量存在。生物活性剂可以多种方式包埋于基质中,这取决于凝聚组合物的形状和预定的用途。在一些实施方案中,生物活性剂被均匀地分散于基质组合物中,意指生物活性剂以在整个基质中大致相同的浓度提供。在其它实施方案中,生物活性剂可或多或少地浓缩在基质的某些部分中。当一种或多种生物活性剂在基质中时,它们可以大致均匀地分散,或有序地存在于基质中。例如,在其中存在一种以上的生物活性剂的实施方案中,生物活性剂可在组合物中侧向分离。在其它实施方案中,生物活性剂可在基质的内部部分比在基质的外表面更加高度浓缩。凝聚组合物可在基质中包含至少一种额外试剂。额外试剂可选自聚合物,包括结晶和半-结晶聚合物。合适的聚合物的实例,不受限制,为以下的聚合物:丙烯酸酯、氨基丙烯酸酯、亚烷基琥珀酸酯、亚烷基草酸酯、酰胺、氨基酸、酸酐、芳基化物、碳酸酯、纤维素(包括,但不限于乙基纤维素、甲基纤维素或其组合)、己内酯、氰基丙烯酸酯、二氢吡喃、二氧杂环己烷、二氧杂环己酮、醚醚酮、乙二醇、富马酸酯、羟基烷酸酯、羟基-酯、酰亚胺、缩酮、丙交酯、甲基丙烯酸酯、甲基烯烃、原酸酯、膦嗪、苯乙烯、对苯二甲酸酯、三亚甲基碳酸酯、尿烷、乙酸乙烯基酯、乙烯酮、乙烯基卤化物、衍生物、异构体,及其混合物。在一些实施方案中,额外试剂可选自聚丙烯酰胺、聚苯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯乙酸酯。额外试剂也可以是蜡,包括天然和合成蜡,脂肪酸,包括c12-c30脂肪酸和脂肪酸酯包括甘油一酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸酯和氢化的脂肪酸酯,非限制性实例包括芥花籽油、椰子油、玉米油、棉籽油、月桂酸、亚油酸、油酸、棕榈油、棕榈酸、豆油、大豆油、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、葵花籽油、植物油,及其组合。油可以是氢化的、非-氢化的或部分氢化的。额外试剂也可以是流动剂例如碳酸盐、滑石粉、硬脂酸镁等。碳酸盐可选自碳酸铜、碳酸锌、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸钠,及其组合。额外试剂也可以是碳酸氢盐,包括碳酸氢钾或另一种碱金属碳酸氢盐。在一个优选的实施方案中,额外试剂是选自羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和乙基纤维素的纤维素聚合物。额外试剂可以是上文所列化合物的盐,包括碱金属盐如钙、镁、钾、钠、锂等。在一个实施方案中,额外试剂是ph-敏感性聚合物并可选自天然和改性的聚合物(如壳聚糖),包括与单体的共混物。额外试剂可以是氨基型聚合物。氨基型聚合物包括,但不限于,吡啶、吡啶衍生物、氨基丙烯酸酯型单体,如二烷基氨基乙基丙烯酸酯、苯乙烯、苯乙烯衍生物(如聚-2-乙烯基吡啶-苯乙烯共聚物)、丙烯腈、丙烯酸的丙烯酸酯型单体、乙烯基酯、乙酸乙烯基酯和乙烯基取代的含氮稠合的杂环(如乙烯基咔唑、乙烯基喹诺酮和n-乙烯基吡咯)。在一个优选的实施方案中,额外试剂是聚-2-乙烯基吡啶-苯乙烯共聚物。在一个备选的实施方案中,凝聚组合物不含乙基纤维素。在一些实施方案中,第一聚合物为基质的约5%至约50%重量,而额外试剂占基质的约50%-约95%重量。在各个实施方案中,额外试剂占基质的约50%、约60%、约70%、约80%,或约90%。在各实施方案中,当两种或更多种额外试剂与第一聚合物一起存在于基质中时,额外试剂可以不受限制的任何比例存在。(b).任选的层在一些实施方案中,基质组合物可用至少一个层包衣。层可以是如在章节(i)中所述,或基本上为亲水或基本上为疏水的。如专业人员将要理解的,不同的层可以合并并层压在凝聚组合物上。在一些实施方案中,层是基本疏水的。疏水层可包含疏水剂。疏水剂通常为具有90°以上接触角的那些。在一些实施方案中,疏水层包含蜡、聚合物、脂肪酸(包括c12-c30脂肪酸),或脂肪酸酯,包括甘油一酸酯,甘油二酸酯和甘油三酸酯。非限制性实例包括芥花籽油、椰子油、玉米油、棉籽油、月桂酸、亚油酸、油酸、棕榈油、棕榈酸、豆油、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、葵花籽油、植物油,及其组合。油可以是氢化的、非-氢化的,或部分氢化的。在各个实施方案中,层是基本上亲水的。亲水层,与疏水层相反,包含亲水成分。在优选的实施方案中,亲水层选自羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素,及其组合。在药物和营养制剂中各种常用的赋形剂可与上述任何此类试剂一起使用。合适赋形剂的非限制性实例包括选自非-泡腾崩解剂、着色剂、风味改良剂、口腔分散剂、稳定剂、防腐剂、稀释剂、压实剂、润滑剂、填料、粘合剂、味道掩蔽剂、泡腾崩解剂的试剂、和任何这些试剂的组合。包含第一聚合物的基质也可具有ph转变作用,其中组合物在水溶液中,在大致中性ph下是稳定的,但在较低ph下水解。例如,包含第一聚合物的基质在约6.0、约6.5、约7.0和约7.5的ph水平下是稳定的。但包含第一聚合物的基质在ph低于约ph5.0的水溶液中水解。组合物的水解导致生物活性剂自包含第一层的组合物中释放。因此,组合物可用来实现生物活性剂的特定的释放曲线。在大致中性ph下,组合物特征可为生物活性剂的最小释放。在一个实施方案中,最小释放可显示与在图1、2、3、4、6、8,或9中显示的ph6.5释放曲线基本类似的释放曲线。在另一实施方案中,在大致中性ph下,释放特征为从组合物释放少于20%的总生物活性剂。在还有的其它实施方案中,最小释放特征为组合物中释放少于19%、少于18%、少于17%、少于16%、少于15%、少于14%、少于13%、少于12%、少于11%、少于10%、少于9%、少于8%、少于7%、少于6%、少于5%、少于4%、少于3%、少于2%,或少于1%的总生物活性剂。在低于5.0的ph下,组合物可具有基本上恒定的、第一级、s形,或延迟的释放曲线。一般地,在低于5.0的ph下的释放速率高于在大致中性条件下的释放速率。在一些实施方案中,组合物具有与在图1、2、3、5、6、8,或9中显示的ph2.5释放曲线基本类似的释放曲线。在一个优选的实施方案中,在低于5.0的ph下的释放是基本恒定的。基本恒定的释放指生物活性剂的释放在一个时间段内是恒定的。组合物在低于5.0的ph下,在1-24小时的时间段内可显示恒定的释放速率。在一些实施方案中,释放速率在约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时,约22小时,约23小时,或约24小时的时间段内是恒定的。取决于时间段和ph,生物活性剂的释放可在从低于1%每小时至超过30%每小时的范围内。在一个实施方案中,组合物具有在ph2.5下每小时约10%的生物活性剂的恒定释放速率。在还有的另一个实施方案中,释放曲线可显示在低于5.0的ph下的初始的高释放速率。在这样的实施方案中,在5.0或更低的ph下的释放速率在最先的1-5小时内,在5.0或更低的ph下可以是较大的。在一些实施方案中,生物活性剂的这种初始时期的快速释放之后是恒定的释放期。本发明的组合物具有改进的耐久性,可塑性和机械性质。这样的性质对于可能经受咀嚼(即在提供组合物给动物的过程中)或在工业处理如混合和输送设备的机械应力的情况下的组合物是有利的。组合物对抗机械力的弹性可通过在实施例8中描述的撞击试验测量。在一些实施方案中,当经受25次重物撞击时,本发明的组合物释放低于10%的总生物活性剂。在其它实施方案中,当经受25次重物撞击时,本发明的组合物释放低于9%,或低于8%或低于7%,或低于6%或低于5%,或低于4%,或低于3%,或低于2%或低于1%的生物活性剂。iii.食物组合物本公开的进一步方面提供一种食物组合物,其包含(i)营养源和(ii)包含如在以上章节(i)和(ii)中所述的至少一种生物活性剂和具有式(i)重复单元的聚合物的组合物。营养源可以是碳水化合物源、蛋白源、脂肪源,或其组合。在某些方面,营养源由层或基质组合物提供。食物组合物可配制为液体、干粒料、粉末,或乳剂。多种碳水化合物源可作为营养源包括在食物组合物中。碳水化合物源可具有植物、微生物,或动物来源。碳水化合物的合适植物源的实例包括,但不限于,谷类如小麦、燕麦、稻米、黑麦等;豆荚科如大豆、豌豆、豆类等;玉米;草;马铃薯;蔬菜植物;植物果实。碳水化合物可以是单糖如戊糖、葡萄糖,半乳糖等;二糖如蔗糖、乳糖、麦芽糖等;低聚糖如低聚果糖、低聚半乳糖、低聚甘露糖等;或多糖如淀粉、糖原、纤维素、阿拉伯木聚糖、果胶、树胶、甲壳素等。大量的蛋白源可包括在食物组合物中。蛋白源可源自植物。提供好的蛋白源的合适植物的非限制性实例包括苋属植物、竹芋、大麦、荞麦、油菜、木薯、鹰嘴豆(garbanzo)、豆荚科、小扁豆、羽扇豆、玉米、小米(millet)、燕麦、豌豆、马铃薯、稻米、黑麦、高粱、大豆、向日葵、木薯、黑小麦、小麦、海草和藻类。或者,蛋白源可源自动物。例如,动物蛋白源可源自乳制品、鸟蛋,或源自陆生动物或水生动物的肌肉、器官、结缔组织,或骨骼。多种脂肪源适合用作食物组合物中的营养源。脂肪源可具有植物、动物,或微生物来源。植物衍生的脂肪的非限制性实例包括植物油(例如,芥花籽油、玉米油、棉籽油、棕榈油、花生油、红花油、大豆油和葵花籽油)和油籽(如,芥花籽、棉籽、亚麻籽(flaxseeds)、亚麻籽(linseeds)、尼日尔籽(nigerseeds)、芝麻籽、大豆和葵花籽)、酒糟,或藻类。动物源脂肪包括,但不限于,鱼油(如,鲱油、凤尾鱼油、金枪鱼油、鳕鱼肝油、青鱼油、湖鲑鱼油、鲭鱼油、鲑鱼油和沙丁鱼油),高脂肪鱼粉(如,鲱鱼粉、凤尾鱼粉、青鱼粉、鳕鱼粉、鲑鱼粉、鲔鱼粉和白鱼粉)和动物脂肪(如,家禽脂肪、牛油、黄油、猪油和鲸脂)。存在于食物组合物的营养剂的量可以并将根据存在于食物组合物中的成分和其预定的用途而变化。一般来说,存在于食物组合物中的营养源的量可在食物组合物的约1%至约99%重量范围内。在各个实施方案中,存在于食物组合物中的营养源的量可在食物组合物的约1%至约3%,约3%至约10%,约10%至约30%,或约30%至约99%重量范围内。类似地,存在于食物组合物中的在章节(i)或(ii)中详述的组合物的量可以并将变化。在某些实施方案中,存在于食物组合物中的包含至少一种生物活性剂和具有式(i)重复单元的聚合物的组合物的量可在食物组合物的约1%至约3%,约3%至约10%,约10%至约30%,或约30%至约99%重量范围内。在某些方面,营养是通过包含式(i)的第一聚合物的水解产物提供的。在一些实施方案中,聚合物不能作为营养剂被利用,直至其自第一聚合物被水解。在一个优选的实施方案中,营养剂是甲硫氨酸源,优选2-羟基-4-甲基硫代丁酸。iv.提供生物活性剂给受试者的方法本公开的还一个方面包括提供给受试者至少一种生物活性剂的方法。该方法包括给予受试者包含生物活性剂的组合物,其中包含生物活性剂的组合物在上文章节(i)-(iii)中描述。包含生物活性剂的组合物可通过各种途径例如,口服、经粘膜、局部,或胃肠外给予。优选给药途径是口服。组合物可作为颗粒,作为固体剂型(如,片剂、小胶囊、胶囊等),作为液体,或作为粉末或微粒给予受试者。组合物可一周一次,一周数次,一天一次,或一天两次或更多次给予。组合物可给予多种受试者。合适的受试者包括人、食用动物、陪伴动物、研究动物和动物园动物。食用动物的非限制性实例包括反刍动物(如,肉牛、奶牛、绵羊、山羊和野牛)和单胃动物(如,猪和禽类如鸡、鸭、鸸鹋、游乐鸡(gamehens)、鹅、珍珠鸡/母鸡、鹌鹑、鸵鸟和火鸡)。另外的单胃动物种类包括水生物种(如,鱼类和甲壳类包括,但不限于,鲑鱼、虾、鲤鱼、罗非鱼和贝类)。合适的陪伴动物包括,但不限于,猫、狗、马、兔、啮齿类动物(如,小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、豚鼠),刺猬和雪貂。研究动物的实例包括啮齿动物、猫、狗、兔、猪和非-人灵长类动物。合适的动物园动物的非限制性实例包括非-人灵长类动物、狮、虎、熊、象、长颈鹿等。在一个优选的实施方案中,受试者是反刍动物。反刍动物的非限制性实例包括牛、绵羊、山羊、野牛、鹿、驼鹿、麋鹿、驯鹿、北美驯鹿(caribou)、骆驼、长颈鹿、羚羊和美洲驼。具有包含式(i)的重复单元的层或基质组合物在水溶液中,在大致中性ph下是稳定的。例如,组合物在约6.0、约6.5、约7.0和约7.5的ph水平下是稳定的。包含生物活性剂的组合物在ph低于约ph5.0的水溶液中水解。层或基质组合物的水解释放生物活性剂。因此,在低于约5.0的ph水平下,组合物经历水解并释放生物活性剂。因此,在其中受试者是反刍动物的实施方案中,组合物保持稳定并在其中组合物在受试者的瘤胃期间不降解。在进入皱胃时,其中ph是低的,组合物水解并释放生物活性剂。因此,组合物可用于瘤胃旁路,因为生物活性剂被未水解的基质组合物保护并选择性地在皱胃的低ph环境中释放。v.制备基质和层组合物的方法用来形成层和基质组合物的方法可以并优选将变化。作为非限制性实例,第一聚合物、生物活性剂和任何额外试剂的所需量可合并。在各个方面,所述试剂可在水或有机溶剂,如甲醇或乙醇的存在下合并。混合物可被进一步加工,然后成形为如在章节(i)和(ii)中所述的合适的递送形式。在一些实施方案中,各成分在成形前被挤出、造粒、共混,或通过热熔工艺处理。基质组合物可以任何方式包括手工或通过压制或冲模成形。本发明的层可通过本领域通常已知的方法,如通过干粉分层,手工应用,或者是通过流化床工艺,例如使用溶剂或热熔法在芯上形成。有关用于制备和应用在内芯上的外层的材料、设备和方法的详细信息可参见药物剂型:片剂(pharmaceuticaldosageforms:tablets),编辑.liebermanetal.(newyork:marceldekker,inc.,1989)和anseletal.,药物剂型和药物递送系统(pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystemssystems,第6版.(media,pa.:williams&wilkins,1995)。vi.包含式(v)化合物的层组合物在还一个方面,本公开提供包含式(v)化合物的层组合物。包含层的组合物在芯上形成,所述芯包含生物活性剂而层包含非-反应性脂肪酸酯和碳酸盐。芯可以是如在章节(i)(b)中所述的任何芯。合适的生物活性剂包括在章节(i)(b)(i)中所述的那些。层包含具有式(v)的重复单元的聚合物:其中,r2是ch3;r3选自氢、烃基和取代的烃基;n是0;和m是>1的整数。r3可选自氢、烃基和取代的烃基。在一个实施方案中,r3是具有1-6个碳(hydrocarbons)的烷基。在一个优选的实施方案中,r3是氢。在不同的实施方案中,分子量可以并将变化。分子量可在1,000da和约200,000da之间的范围。在各个实施方案中,聚合物的分子量是约2,000、10,000、20,000da、30,000da、40,000da、50,000da、60,000da、70,000da、80,000da、90,000kda、100,000da,或这些值的任何两个之间的数字。聚合物的混合物的重量可以其质量-平均分子量表征。在某些方面,聚合物的质量-平均分子量可以是至少500kda。在其它方面,质量平均分子量范围介于约1,000da至约100,000da。在本发明的某些方面,式(v)可具有手性中心。特别是,在式(i)、(ii)或(iii)化合物中的羰基单元的α碳可以是手性的并可具有r或s构型。在一些实施方案中,在该位置的构型可以是r。在其它实施方案中,在该位置的构型可以是s。在各个方面,重复单元可以全部为r,全部为s,或包含r和s重复单元的组合,例如,重复单元的构型可嵌段或无规交替。层可进一步包含另一聚合物。合适的聚合物可包括结晶和半-结晶聚合物。合适的聚合物的实例,不受限制,为以下的聚合物:丙烯酸酯、氨基丙烯酸酯、亚烷基琥珀酸酯、亚烷基草酸酯、酰胺、氨基酸、酸酐、芳基化物、碳酸酯、纤维素(包括,但不限于,羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和乙基纤维素)、己内酯、氰基丙烯酸酯、二氢吡喃、二氧杂环己烷、二氧杂环己酮、醚醚酮、乙二醇、富马酸酯、羟基烷酸酯、羟基-酯、酰亚胺、缩酮、丙交酯、甲基丙烯酸酯、甲基烯烃、原酸酯、膦嗪、苯乙烯、对苯二甲酸酯、三亚甲基碳酸酯、尿烷、乙酸乙烯基酯、乙烯酮、乙烯基卤化物、衍生物、异构体,及其混合物。在一个优选的实施方案中,额外试剂是包含如在章节(i)(a)中所述的式(i)的重复单元的聚合物。在特别优选的实施方案中,聚合物是式(iii)化合物。包含具有式(v)重复单元的聚合物的层在水溶液中,在大致中性ph下是稳定的。例如,所述层在约6.0、约6.5、约7.0和约7.5的ph水平下是稳定的。所述层在ph低于约ph5.0的水溶液中水解。所述层水解释放生物活性剂。因此,在约ph1.0至约ph4.5的ph水平下,所述层经历水解并释放生物活性剂。因此,在其中受试者是反刍动物的实施方案中,所述层保持稳定并在其中组合物在受试者的瘤胃期间不降解。在进入皱胃时,其中ph是低的,所述层水解并释放生物活性剂。在一个优选的实施方案中,生物活性剂是2-羟基-4-甲基硫代丁酸(hmtba)。vii.包含式(v)化合物的凝聚组合物在另一个方面,本公开提供一种包含大量包埋在基质中的生物活性剂的凝聚组合物。基质包含式(v)化合物与生物活性剂。用于基质的合适的生物活性剂描述于章节(i)(a)(i)中。包含式(v)的组合物描述于章节(vi)中。凝聚组合物包含大量包埋在基质中的生物活性剂。由基质和生物活性剂形成的凝聚组合物可以呈现为任何形状,包括杆状、球状、柱状等。此外,凝聚组合物可为特定的需要而成形。例如,凝聚组合物可成形为盖上柱体的开口端。生物活性剂可以约20%-80%的总组合物的重量存在于凝聚组合物中。在一些实施方案中,生物活性剂占总组合物的约10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%,或80%。在优选的实施方案中,生物活性剂以总凝聚组合物的约50至约66%的量存在。凝聚组合物可进一步包含另一聚合物。合适的聚合物可包括结晶和半-结晶聚合物。合适的聚合物的实例,不受限制,为以下的聚合物:丙烯酸酯、氨基丙烯酸酯、亚烷基琥珀酸酯、亚烷基草酸酯、酰胺、氨基酸、酸酐、芳基化物、碳酸酯、纤维素(包括,但不限于,羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和乙基纤维素)、己内酯、氰基丙烯酸酯、二氢吡喃、二氧杂环己烷、二氧杂环己酮、醚醚酮、乙二醇、富马酸酯、羟基烷酸酯、羟基-酯、酰亚胺、缩酮、丙交酯、甲基丙烯酸酯、甲基烯烃、原酸酯、膦嗪、苯乙烯、对苯二甲酸酯、三亚甲基碳酸酯、尿烷、乙酸乙烯基酯、乙烯酮、乙烯基卤化物、衍生物、异构体,及其混合物.在一个优选的实施方案中,聚合物是如在章节(i)(a)中所述的包含式(i)的重复单元的化合物。在特别优选的实施方案中,聚合物包含式(iii)的重复单元。基质在水溶液中,在大致中性ph下是稳定的。例如,基质在约6.0、约6.5、约7.0和约7.5的ph水平下是稳定的。基质在ph低于约ph5.0的水溶液中水解。基质水解释放生物活性剂。因此,在其中受试者是反刍动物的实施方案中,凝聚组合物保持稳定并在其中组合物在受试者的瘤胃期间不降解。在进入皱胃时,其中ph是低的,基质水解并释放生物活性剂。在一个优选的实施方案中,生物活性剂是2-羟基-4-甲基硫代丁酸(hmtba)。viii.包含非-反应性蜡和碳酸盐的层组合物在另一个方面,本发明提供一种包含在芯上形成的层的组合物,所述芯包含生物活性剂而层包含非-反应性脂肪酸酯和碳酸盐。芯可以是如在章节(i)(b)中所述的任何芯。合适的生物活性剂包括在章节(i)(b)(i)中所述的那些。所述层组合物可以是非-反应性蜡和碳酸盐的混合物。非-反应性蜡是不与碳酸盐明显相互作用且不形成羧酸盐或脂肪酸盐的蜡。在一些实施方案中,非-反应性脂肪不具有游离羧酸基团。非-反应性蜡可选自脂肪酸酯,包括脂肪酸甘油酯包括甘油一酯,甘油二酯和甘油三酯。在一个优选的实施方案中,非-反应性蜡是硬脂酸甘油酯。在另一个实施方案中,蜡是氢化的大豆油或植物油或石蜡。碳酸盐可选自碳酸铜、碳酸锌、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸钠,及其组合。碳酸盐在所述层中的量可以并将变化。碳酸盐的量可在层总重量的约1%至约60%,或更优选地在约15%至约50%的范围内。在另一个实施方案中,非-反应性蜡是硬脂酸甘油酯而碳酸盐是碳酸锌。不受任何理论的束缚,认为非-反应性蜡保持碳酸盐的溶解性,因此在一些实施方案中,碳酸盐可溶出蜡基质并在结构中形成小孔。非-反应性蜡的存在也保护碳酸盐,以致其可与层外部的酸反应以产生co2,这促进层的进一步破裂。结果是多孔组合物。在一些实施方案中,碳酸盐以约20%、30%、40%、50%或60%或更高的重量:重量比存在于蜡中。在一些优选的实施方案中,碳酸盐占层总重量的约20%至约50%。所述层可另外地包含碳酸氢盐。合适的碳酸氢盐包括碱金属碳酸盐,包括碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸锂等。当存在碳酸氢盐时,它可以层的约1%至约10%的比率存在。在一些优选的实施方案中,碳酸氢钾为层总重量的约2%。所述层可另外地包含崩解剂或超崩解剂。合适的崩解剂包括,但不限于,淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)、其预胶凝和改性的淀粉、微晶纤维素、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠和树胶(如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐树胶、果胶和黄蓍胶)。合适的超崩解剂的非限制性实例包括交聚维酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素和碳酸氢钠。在一个优选的实施方案中,组合物可包含羧甲基纤维素钠作为超崩解剂。崩解剂,当存在时,可以层总重量的约2%至约20%的范围提供。在一些实施方案中,组合物还包含反应性蜡或非-反应性和反应性蜡如植物油、棉籽油,或芥花籽油的混合物。包含非-反应性蜡和碳酸盐的层在水溶液中,在大致中性ph下是稳定的。例如,所述层在约6.0、约6.5、约7.0和约7.5的ph水平下是稳定的。所述层在ph低于约ph5.0的水溶液中水解。所述层的水解促进生物活性剂的释放。因此,在其中受试者是反刍动物的实施方案中,所述层保持稳定并在其中组合物在受试者的瘤胃期间不降解。在进入皱胃时,其中ph是低的,所述层水解并释放生物活性剂。除了层组合物外,碳酸盐和蜡也可形成如在章节(ii)中描述的凝聚组合物。本文描述的碳酸盐和蜡可包含大量生物活性剂包埋于其中的基质。定义当引入本文描述的实施方案的要素时,冠词"一"、"一个"、"该"和"所述"意欲指存在一个或多个要素。术语"包含"、"包括"和"具有"意欲为包容性的并意指除了所列要素外还可存在其它要素。本文描述的化合物具有不对称中心。含有不对称取代的原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式被分离。一种结构的所有手性、非对映的、外消旋形式和所有几何异构形式都是预期的,除非具体指明特定的立体化学或异构形式。术语“酰基”,如本文单独或作为另一个基团的一部分所用的,表示通过从有机羧酸基团cooh除去羟基形成的部分,如rc(o)–,其中r是r1、r1o-、r1r2n-,或r1s-,r1是烃基、杂取代的烃基,或杂环基和r2是氢、烃基,或取代的烃基。术语"酰氧基",如本文单独或作为另一个基团的一部分所用的,表示通过氧键(o)键合的上述酰基,如rc(o)o–,其中r如关于术语“酰基”所定义。本文使用的术语“烯丙基”,不仅指含有简单烯丙基(ch2=ch–ch2–)的化合物,而且也指含有取代的烯丙基或形成环系统的部分的烯丙基的化合物。本文使用的术语“烷基”描述优选地为在主链上含有1-8个碳原子和至多20个碳原子的低级烷基的基团。它们可以是直链或支链或环状的并包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。本文使用的术语“烯基”描述优选地为在主链上含有2-8个碳原子和至多20个碳原子的低级烯基的基团。它们可以是直链或支链或环状的并包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。本文使用的术语“烷氧化物”或“烷氧基”是醇的共轭碱。醇可以是直链、支链、环状的,并包括芳氧基化合物。本文使用的术语“炔基”描述优选地为在主链上含有2-8个碳原子和至多20个碳原子的低级炔基的基团。它们可以是直链或支链并包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。术语“芳族的”,如本文单独或作为另一个基团的一部分所用的,表示任选取代的同素环或杂环共轭平面环或包含离域电子的环系统。这些芳族基团优选地为在环部分含有5-14个原子的单环(如,呋喃或苯)、双环,或三环基团。术语“芳族的”涵盖下文定义的“芳基”基团。术语"芳基"或"ar",如本文单独或作为另一个基团的一部分所用的,表示任选取代的同素环芳族基团,优选地在环部分含有6-10个碳的单环或双环基团,如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基、取代的联苯基,或取代的萘基。本文使用的术语“结晶聚合物”指具有特征性的或规则的三维堆积的聚合物。术语“富集”意指高于统计分布的量,假如所有的手性中心具有为α或β的相等概率的话。术语“碳环基”或“碳环的”,如本文单独或作为另一个基团的一部分所用的,表示任选取代的、芳族的或非-芳族的、同素环或环系统,其中环中的所有原子均为碳,优选在每个环上含5或6个碳原子。示例性取代基包括以下基团中的一个或多个:烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨基甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮基、缩酮、磷、硝基和硫代。本文使用的术语“环氧基”或“环氧化物”意指环状醚。环结构一般在环中包含2-5个碳原子。术语"卤素"或"卤代",如本文单独或作为另一个基团的一部分所用的,指氯、溴、氟和碘。术语“杂原子”指除碳和氢之外的原子。术语"杂芳族的",如本文单独或作为另一个基团的一部分所用的,表示在至少一个环上具有至少一个杂原子和优选地在每个环中具有5或6个原子的任选取代的芳族基团。杂芳族基团优选地在环中具有1或2个氧原子和/或1-4个氮原子,并通过碳键合于分子的其余部分。示例性基团包括呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括以下基团中的一个或多个:烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨基甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮基、缩酮、磷、硝基和硫代。术语"杂环"或"杂环的",如本文单独或作为另一个基团的一部分所用的,表示任选取代的、完全饱和的或不饱和的、单环或双环芳族或非-芳族基团,其在至少一个环具有至少一个杂原子和在每个环上优选具有5或6个原子。杂环基团优选地在环中具有1或2个氧原子和/或1-4个氮原子,并通过碳或杂原子键合于分子的其余部分。示例性杂环基包括上述杂芳基。示例性取代基包括以下基团中的一个或多个:烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨基甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮基、缩酮、磷、硝基和硫代。本文使用的术语"烃"和“烃基”描述仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分也包括被其它脂族或环烃基团,如烷芳基、烯芳基和炔芳基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分。除非另外指明,否则这些部分优选地包含1-20个碳原子。本文使用的术语“聚合物”,指由重复单元构成的分子。聚合物可指均聚物,即包含单一重复单元的分子,或共聚物,即含有一种以上的重复单元的分子。共聚物可以是无规的或嵌段的。聚合物与低聚物可互换使用。本文使用的术语“保护基团”表示能够保护特定部分的基团,其中保护基团可以在采用保护的反应后除去,而不干扰分子的其余部分。多种保护基团及其合成可参见t.w.greene和p.g.m.wuts,johnwiley&sons的“有机合成中的保护基团(protectivegroupsinorganicsynthesis)”,1999。本文使用的术语“半-结晶聚合物”指具有为如上所述的“结晶”的区域和为无定形的区域,三维结构没有规则堆积的聚合物。本文使用的“取代的烃基”部分为用至少一个非碳原子取代的烃基部分,包括其中碳链原子用杂原子如氮、氧、硅、磷、硼,或卤素原子取代的部分和其中碳链包含另外的取代基的部分。这些取代基包括烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、缩醛、氨基甲酰基、碳环、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮基、缩酮、磷、硝基和硫代。本文使用的术语“蜡”可(不受限制)确定为一种油、脂肪酸,或脂肪酸酯。本文使用的术语“蜡”指在室温下为固体的组合物和在室温下为液体的组合物两者。已详细地描述了本发明,显而易见的是,在不背离所附权利要求书限定的本发明范围的情况下,修饰和变化是可能的。实施例包括以下实施例以说明要求保护的用于递送生物活性剂的组合物和方法,但不对其限制。实施例1:包衣颗粒的制备和体外释放对甲硫氨酸源包衣以保护它免于被细菌降解,但允许在皱胃中充分吸收。为此,对钙盐hmtba(mha®;novusinternational)的颗粒用包含hmtba低聚物的第一包衣料和包含疏水材料的第二包衣料进行包衣。第一包衣料手动使用混合器(纯材料)或者经由流化床包衣方法(即wurster包衣)施用。对于手动方法,将hmtba低聚物(o)与聚合物,如乙基纤维素(ec)混合并与甲硫氨酸源共混。对于wurster方法,使hmtba低聚物与聚合物混合或溶解于极性有机溶剂中,并喷洒到甲硫氨酸源上。在任一种方法中,可加入流动剂,如滑石粉(t)、硬脂酸钙(cast),或caco3以减少粘性。典型地,hmtba低聚物具有低含量的单体(如,4%单体)。表1详述了每种颗粒原型的第一包衣料的参数。第二包衣料通过热熔或流化床包衣方法应用于低聚物-包衣颗粒。第二包衣料的疏水材料包含硬脂酸(sa)和氢化大豆油(如,dritexs(ds))。在一些情况下,第二包衣料也含有hmtba低聚物、ec和/或caco3。表2详述了每种颗粒原型的第二包衣料的参数。在包衣颗粒在ph6.5的缓冲溶液中孵育16小时(以模仿典型的瘤胃运输时间)后,测量在不同ph水平下hmtba的体外释放。对于释放研究,将包衣颗粒加入到ph2.5或ph6.5的缓冲溶液中。将溶液振摇24小时。在0、2、4、6、8和24小时移出样品并经hplc分析。原型1.对mha®颗粒用包含hmtba低聚物(总量的17%)和滑石粉(总量的11%)的第一包衣料手动包衣。低聚物-包衣颗粒用1:1的硬脂酸和氢化大豆油的混合物经流化床包衣至25%的包衣水平。hmtba和hmtba低聚物的最终载荷为57%。差异释放曲线示于图1a中。在ph2.5比在ph6.5有显著更多的释放。在24小时后,在ph2.5下,约75%的总hmtba被释放,但在ph6.5下,少于20%的hmtba被释放。原型2.mha®颗粒用包含乙基纤维素和低聚物的薄膜的第一包衣料包衣。经流化床包衣应用薄膜;即,将30%低聚物(6.7%单体)和70%ec溶于1:1丙酮:乙醇中并喷洒到mha®颗粒上。包衣步骤包括喷洒12.2%固体(即o+ec)至22%的包衣水平。对于第二包衣料,使用硬脂酸、氢化大豆油、hmtba低聚物和乙基纤维素(4:4:1:1)的热熔包衣以对低聚物-包衣颗粒进行包衣至20%蜡包衣水平。hmtba(芯和包衣)的最终载荷是54%。释放曲线示于图1b中;颗粒显示出ph依赖性释放(即在ph2.5释放,但不在ph6.5释放)。释放的量是低的,因为这些颗粒在低ph下具有高度的保护。原型3和4.mha®颗粒用包含低聚物和乙基纤维素的薄膜的第一包衣料包衣。通过流化床包衣施加包衣;即,使30%o和70%ec溶于1:1丙酮:乙醇中并将颗粒包衣至对于原型3的5%水平或对于原型4的10%的包衣水平。然后对各低聚物-包衣颗粒群用包含氢化的大豆油和硬脂酸的2:1混合物的第二包衣料进行包衣至25%的包衣水平。hmtba(芯和包衣)的最终载荷对于原型3和4分别是61%和59%。如在图1c中所示,原型3在ph2.5比原型4具有更好的释放(即分别为85%vs.约45%)。两种原型在ph6.5都没有显著的释放。原型5.芯mha®颗粒用包含低聚物(总量的12.3%)和caco3(总量的17.5%)的第一包衣料手动包衣。对于第二包衣料,低聚物-包衣颗粒用氢化大豆油和含有caco3(10%的包衣料)的硬脂酸的2:1混合物经流化床包衣至15%的包衣水平。hmtba(芯和包衣)的总载荷是50%。如在图1d中所示,在ph2.5比在ph6.5的释放更大(如,在24小时分别为85%vs.15%)。此外,在第一个6小时期间,在ph2.5有高的释放速率,然后降低至较低的速率。原型6和7.mha®颗粒用包含hmtba低聚物(总量的12.3%)和11%硬脂酸ca(总量的11%)的第一包衣料手动包衣。对于第二包衣料,低聚物-包衣颗粒用氢化的大豆油和含有caco3(10%的包衣料)的硬脂酸的2:1混合物经流化床包衣至对于原型6的10%水平或对于原型7的25%的包衣水平。hmtba(芯和包衣)的总载荷对于这些原型的每一种分别是68%和55%。原型6和7在ph2.5具有类似的释放曲线(且两者在ph6.5具有非常有限的释放)(见图1e)。实施例2:包衣颗粒的原位降解性瘤胃稳定性是产品将甲硫氨酸活性提供给组织以进行蛋白合成的必要条件。当甲硫氨酸源经物理方式被保护时,>90%的逸出值(escapevalue)对于瘤胃保护的甲硫氨酸源提供显著的甲硫氨酸活性被认为是足够的。评价实施例1中制备的7种原型包衣mha®颗粒的原位降解性特性。采用瘤胃插管阉牛(rumencannulatedsteer)以评估原型以及参照制剂(即用氨基-型聚合物包衣的甲硫氨酸颗粒)的瘤胃降解的速率和程度。对3头瘤胃插管阉牛[bw=606±4kg]喂给基于切碎的苜蓿干草和磨碎的玉米的普通饮食,随意进食额外分配的麦秸进行实验7天。在实验的第2和5天对阉牛称重并每天记录提供的和拒绝的饲料。实验期间实现的干物质摄入量为9.53kg或1.57%体重。对3头阉牛的每一只的8次处理品(即原型1-7和参照制剂对照)按一式三份孵育48、24、6和0(在瘤胃中15分钟以估测溶解性)小时。预称重原位袋(孔径~50μm;5cm×10cm)并将1g样品加入到每袋中并用拉链带(zip-tie)密封,大致产生推荐的10mg成分/cm2袋表面积。使各袋悬浮在网格洗衣袋(meshlaundrybag)中,以相反的顺序插入,同时撤回,在冷水中洗手直至洗手水是清澈的,并于55℃干燥。称重具有处理品的干燥袋并计算损失的干物质%。采用sas的混合程序分析数据,其中包括与阉牛、孵育时间、处理及处理和时间之间相互作用有关的变量来源。认为p<0.05是显著性差异。对于原型保护的mha®颗粒和参照制剂的降解曲线示于图2a。测试的所有处理品在瘤胃中48小时后具有>90%的剩余干物质。被保护程度不同的产品,即某些原型具有相对恒定的释放速率(如,原型#6)而某些原型在瘤胃中具有极低的释放水平(如,原型#4和#7)。对颗粒相的瘤胃消化物(digesta)而言,在瘤胃中的典型滞留时间在12和20小时之间。图2b显示不同的原型和参照制剂在瘤胃中孵育24h后剩余干物质的百分比。在瘤胃中的滞留时间由许多因素确定,包括:比重,粒度,降解的易感性和牛的摄入量。该实验的结果与对降解的易感性相关,采用这种度量,所有的原型被认为对瘤胃降解是相当耐受的。抗性的排序示于表3(基于24小时的数据,其中1最耐受)。实施例3:凝聚组合物的制备设计以下实施例以确定凝聚的基质组合物是否将提供ph依赖性释放。用乙基纤维素和hmtba低聚物(使用15%固体,以30%低聚物)对mha®粉末制粒。粉末被包衣至23%-50%的hmtba总载荷。颗粒状的混合物用氢化的大豆油和硬脂酸的1:1混合物经流化床包衣至25%包衣水平。如在以上实施例1中详述的、在ph2.5或ph6.5,在ph6.5下16小时后测量hmtba的释放。如在图3中所示,凝聚组合物在ph2.5缓冲液中显示出释放。实施例4:包含金属碳酸盐的包衣颗粒为确定包含金属碳酸盐的疏水性包衣是否将提供ph依赖性释放,制备以下包衣颗粒。通过混合器,用hmtba低聚物(即7.5%或12.4%低聚物,具有60-70%的总hmtba载荷)包覆mha®颗粒,然后将颗粒用硬脂酸和含有30-40%碳酸锌或碳酸钙和2-10%交联羧甲基纤维素的氢化大豆油的1:1混合物外包衣至15、20,或25%的包衣水平,制备"混合器o/zn蜡"颗粒。通过混合器,用hmtba低聚物(即7.5%或12.4%低聚物,具有60-70%的总hmtba载荷)包覆mha®颗粒,然后将其用硬脂酸和含有10-60%低聚物(和任选地,甲基纤维素或交联羧甲基纤维素)的氢化大豆油的1:1混合物外包衣至15、20,或25%的包衣水平,制备"混合器o/oligo蜡"颗粒。通过用硬脂酸和含有30-40%碳酸锌或碳酸钙和2-10%交联羧甲基纤维素的氢化大豆油的1:1混合物包覆mha®颗粒至15、20,或25%的包衣水平,制备"mha®/zn蜡"颗粒。为测量体外释放,将样品在ph6.5孵育0-16小时(即瘤胃阶段)时间,在ph2.5孵育16小时-18小时(即皱胃阶段)和在ph6.5孵育18小时-40小时(即小肠阶段)。在预定的时间从每个样品移出等分试样并经hplc分析。当ph降低时,氨基酸从所有制剂的释放急剧增加(见图4)。一些制剂(例如,混合器o/zn蜡和混合器o/oligo蜡)在ph6.5显示出慢的释放速率。实施例5:包含蜡外包衣的包衣颗粒mha®颗粒用低聚物(如在以上实施例1和3中详述的)包衣并用两种"蜡"包衣的任何一种进行外包衣。两种包衣为"zn蜡"包衣或"低聚物蜡"包衣,它们在以下表4和5中分别加以详述。通过流化床包衣施加包衣至15-25%的包衣水平。zn蜡包衣的蜡包含硬脂酸甘油酯(即甘油和硬脂酸的酯;硬脂酸甘油酯可源自棕榈油和其它油)、氢化的植物油(如,豆油、芥花籽油、棉籽油、玉米油等),或其组合。涂覆的低聚物蜡的蜡包含硬脂酸甘油酯、氢化植物油、硬脂酸,或其组合。实施例6:模拟的从包衣颗粒的原位释放制备一系列的包衣的mha®颗粒,其中包衣包含hmtba低聚物、硬脂酸、聚-2-乙烯基吡啶-苯乙烯共聚物(pvps;mw~130-220k)和任选的乙基纤维素而包衣水平在10至15%变化。表6示出了各种制剂。表6中所列的hmtba从某些制剂中释放的量使用重量分析体外袋试验测定。该试验是以上在实施例2中所述的瘤胃袋试验的模拟。对于体外袋试验,将包衣颗粒放入尼龙袋中,然后用拉链带将袋密封。制备4个独立的袋,用于待测试的每种制剂。测量含有包衣颗粒的每个袋的初始重量。将各袋置于填充有模拟瘤胃液体的容器中,所述模拟瘤胃液体被缓冲至不同的ph水平。关闭容器(具有袋)并置于40℃孵育烘箱内,并持续振摇18小时的时间段。18小时后,从各容器移出样品并采用hplc方法测量hmtba的量。图5显示在这18小时期间,hmtba在各种ph水平下释放的百分比。所有的制剂显示hmtba在ph6.5和5.5下的有限释放,但在ph2.5下良好释放。实施例7:体外释放的时间进程在ph2.5下检测hmtba从表6中所列制剂的释放。将制剂置于ph2.5的溶液中,于40℃(即反刍动物的体温)孵育并在3小时时间段内以有规律的间隔移出样品。hmtba的量采用hplc测定法测定。图6表示释放的动力学。所有的制剂在最初15分钟期间具有低释放速率,然后释放速率增加。实施例8:包衣颗粒的物理弹性包衣颗粒承受咀嚼或机械处理的能力采用撞击试验测试。为此,给24”碳钢管安装端盖和具有与管内径大致相同的外径的95克不锈钢圆柱体重物。管底部被封端,将试验制剂样品置于封端的管底,重物放在制剂的上部,并对该管的上端封端。倒转管以使重物返回到管的顶端。然后使管回到开始的位置,而重物落到管底并碰撞测试制剂。这被计数为1次撞击。重复该过程一定的次数(或重物撞击)。在预定数目的重物撞击完成后,移去端盖并收集测试制剂,包括所有的细粉或粉末。将回收的测试制剂与ph5.5的溶液混合并于40℃孵育2小时。移出样品并经hplc分析以确定释放到溶液中的活性剂的量。经测试的包衣颗粒组合物详述于表7。参照制剂是用氨基-型聚合物包衣的甲硫氨酸颗粒。结果示于图7。3种试验制剂甚至在25次重物撞击后仍保留超过50%的活性剂(即hmtba),而参照制剂在10次重物撞击后损失约50%的活性剂(即d,l-甲硫氨酸)。实施例9:比较的模拟原位释放和释放的动力学使以上在实施例8中描述的3种试验制剂和参照制剂经受基本如上在实施例6中所述的体外袋试验。图8显示所有的制剂在ph2.5下呈现释放。检测以上在实施例8中描述的3种试验制剂和基本如上在实施例7中所述的参照制剂的释放动力学。结果示于图9。3种试验制剂在较早的时间点(即30分钟、1小时和2小时)具有比参照制剂更高的释放速率。当前第1页12当前第1页12
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