本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗肿瘤放疗所致放射性皮炎的透皮给药制剂。
背景技术：
肿瘤是迄今为止人类尚难以彻底治愈的少数疾病之一。目前肿瘤是全球各国主要的致死性疾病，患者5年生存率较低，昂贵且副作用较大的放射疗法即放疗以及化学药物疗法即化疗，虽然对肿瘤细胞具有杀伤作用，但由于缺乏理想的靶向性，会对正常细胞同时产生杀伤作用。因而，往往伴随患者难以耐受的副作用。这种伴随传统放化疗手段的副作用，如呕吐、脱发、血液系统损伤、器官损伤等，是限制放化疗临床应用的主要问题，也是导致患者体质进一步恶化的原因之一。
为降低传统放化疗所致的毒副作用。目前的主要研究方向是：
一、提高肿瘤放化疗的靶向性和肿瘤区域的敏感性，降低放化疗剂量。如制备化疗药物的脂质体靶向制剂，以及研发肿瘤放疗增敏剂。
二、研发正常细胞保护剂。通过提高对非肿瘤细胞的保护，降低传统放化疗对正常组织细胞的损伤。
由于肿瘤靶向制剂的研发难度较大，且成本较高，患者的经济负担能力有限。因此，正常细胞保护剂包括放疗保护剂和化疗保护剂成为近年的研发热点。
2002年，jagetia等报道了一种名为triphala的药物具有放疗保护作用（jagetiagc,baligams,malagikj,sethukumarkamathm.theevaluationoftheradioprotectiveeffectoftriphala(anayurvedicrejuvenatingdrug)inthemiceexposedtogamma-radiation.phytomedicine.2002mar;9(2):99-108.）
2004年，jagetia等报道了一种名为chyavanaprasha的药物具有放疗保护作用（jagetiagc,baligams.theevaluationoftheradioprotectiveeffectofchyavanaprasha(anayurvedicrasayanadrug)inmiceexposedtolethaldoseofgamma-radiation:apreliminarystudy.phytotherres.2004;18(1):14-18.）
2007年，medina等报道了组胺对放疗中小肠的保护作用（medinava,crocim,mohamadna,massarin,garbarinog,criccogp,núñezma,martínga,crescentiej,bergocrm,riveraes.mechanismsunderlyingtheradioprotectiveeffectofhistamineonsmallintestine.intjradiatbiol.2007;83(10):653-663.）
2012年，中国医学科学院放射医学研究所公开了一种传统的抗糖尿病药物二甲双胍用作放化疗损伤治疗药物的用途（cn102871991b，申请日2012年10月24日，授权公告日2014年6月18日。）
2014年，miller等报道二甲双胍单独使用或与含巯基的药物联合使用时具有显著的抗辐射效果（millerrc,murleyjs,grdinadj.metforminexhibitsradiationcountermeasuresefficacywhenusedaloneorincombinationwithsulfhydrylcontainingdrugs.radiatres.2014;181(5):464-670.）
作为一种传统的抗糖尿病药物，二甲双胍被发现具有越来越多的其他活性，如抗炎作用（戴晓康.二甲双胍抗炎作用的研究进展.安徽医科大学学报,2015,50(10):1521-1524）、抗氧化作用（esteghamatia,eskandarid,mirmiranpourh,noshads,mousavizadehm,hedayatim,nakhjavanim.effectsofmetforminonmarkersofoxidativestressandantioxidantreserveinpatientswithnewlydiagnosedtype2diabetes:arandomizedclinicaltrial.clinnutr.2013;32(2):179-185.）等。
目前的理论认为，放疗对组织细胞的杀伤作用，与辐射导致水分子电离分解产生的羟基自由基有关，通过羟基自由基攻击细胞dna等关键部件，发挥对细胞的杀伤作用。因此认为，抗氧化剂可能降低放疗对正常组织细胞的杀伤作用，从而降低放疗的副作用。但根据这一理论，抗氧化剂的使用在保护正常细胞的同时，也必然会因其自由基清除作用，而降低放疗对肿瘤细胞的杀伤作用。而且关于抗氧化剂与放化疗联合使用的研究结果尚存在极大的冲突和不一致。部分结果显示抗氧化剂能够降低放化疗毒副作用，而部分研究显示抗氧化剂能够促进肿瘤细胞逃逸，抵消放化疗的治疗效果。因此，关于抗氧化剂用于降低放化疗毒副作用的研究尚难形成定论，外源性抗氧化剂目前认为是一把双刃剑（bouayedj,bohnt.exogenousantioxidants--double-edgedswordsincellularredoxstate:healthbeneficialeffectsatphysiologicdosesversusdeleteriouseffectsathighdoses.oxidmedcelllongev.2010;3(4):228-237.）。因体内氧化系统的反应活性及其利弊难以量化，相应的，抗氧化剂的剂量也难以合理调整，导致抗氧化剂非但不能发挥预期的预防作用反而会出现相反的作用。
上述放疗保护剂往往需要在放疗前或与放疗同时使用，以便保护正常组织细胞，而对易造成的放疗损伤难以发挥治疗作用。
尿苷三乙酸酯是一种近年来批准上市的新药。临床显示尿苷三乙酸酯对超级罕见病(ultra-orphanindication)遗传性乳清酸尿症具有一定的治疗作用（徐从军，宫平.尿苷三乙酸酯（uridinetriacetate）.《中国药物化学杂志》2016年，第2期，第162页.）。由于尿苷三乙酸酯体内代谢产物可与氟尿嘧啶类抗肿瘤药物如5-氟尿嘧啶、卡培他滨等竞争性结合对应靶点。因此目前美国已批准尿苷三乙酸酯用于5-氟尿嘧啶、卡培他滨大剂量用药产生急性毒性时的急救。但，尿苷三乙酸酯与5-氟尿嘧啶、卡培他滨药物靶点结合后无抗肿瘤作用，因此会降低5-氟尿嘧啶、卡培他滨的药效。因此，仅推荐5-氟尿嘧啶、卡培他滨大剂量用药产生急性毒性时使用。
尿苷三乙酸酯中的尿苷结构在辐射会产生分解失去效果（shetlarmd,homk,vendittovj.photohydrate-mediatedreactionsofuridine,2'-deoxyuridineand2'-deoxycytidinewithaminesatnearneutralph.photochemphotobiol.2013;89(4):869-877.），单独的尿苷结构能够促进线粒体atp敏感的k通道开放，预防性给药能够防止线粒体atp敏感的k通道所致的心脏肥大（krylovaib,bulionvv,selinaen,mironovagd,sapronovns.effectofuridineonenergymetabolism,lpo,andantioxidantsysteminthemyocardiumunderconditionsofacutecoronaryinsufficiency.bullexpbiolmed.2012;153(5):644-646.）。
迄今为止，尚缺乏理想的放疗损伤预防药物，大部分药物预防给药会降低放疗的效果。而在放疗导致损伤后如放射性皮炎，针对这些已形成的损伤，也缺乏理想的治疗药物。对于放射性皮炎如何通过局部给药避免全身给药的毒副作用也是目前研究的难点之一。
技术实现要素：
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗肿瘤放疗所致放射性皮炎的透皮给药制剂。
为实现上述的目的，本发明采用的技术方案为：
一种治疗肿瘤放疗所致放射性皮炎的透皮给药制剂，由透皮给药制剂辅料和以下原料制
成：盐酸二甲双胍、尿苷三乙酸酯。
优选的,所述原料的重量份比为：盐酸二甲双胍57～100重量份、尿苷三乙酸酯40～90重量份。
优选的,所述原料的重量份比为：盐酸二甲双胍60重量份、尿苷三乙酸酯70重量份。
优选的,所述原料的重量份比为：盐酸二甲双胍65重量份、尿苷三乙酸酯50重量份。
优选的,所述原料的重量份比为：盐酸二甲双胍80重量份、尿苷三乙酸酯45重量份。
优选的,所述原料的重量份比为：盐酸二甲双胍90重量份、尿苷三乙酸酯80重量份。
优选的,上述透皮给药制剂为凝胶透皮给药制剂。
优选的,所述凝胶透皮给药制剂的透皮给药制剂辅料包括：卡泊姆940、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、三乙醇胺、甘油、95%乙醇和水。
优选的,所述凝胶透皮给药制剂中卡泊姆940的用量为尿苷三乙酸酯重量的1～3倍，羟丙基甲基纤维素的用量为尿苷三乙酸酯重量的0.01～0.03倍、乙基纤维素的用量为尿苷三乙酸酯重量的0.04～0.08倍。
优选的,所述凝胶透皮给药制剂通过包括如下步骤的制备方法制备：
（1）取卡泊姆940加水溶胀，加入甘油研磨润湿，然后滴加三乙醇胺研磨成凝胶基质；
（2）取羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素与95%乙醇混合润湿，加水溶解，加入尿苷三乙
酸酯制成液态分散体系a；
（3）取盐酸二甲双胍，加水溶解，制成液态分散体系b；
（4）将液态分散体系a和液态分散体系b加入凝胶基质中，边加边研磨，加水稀释
搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。
优选的，所述凝胶透皮给药制剂中卡泊姆940的用量为尿苷三乙酸酯重量的2倍，羟丙基甲基纤维素的用量为尿苷三乙酸酯重量的0.016倍、乙基纤维素的用量为尿苷三乙酸酯重量的0.07倍。
上述组方中，盐酸二甲双胍，英文名为metforminhydrochloride，cas号为1115-70-4，具有抗糖尿病的作用，研究表明该药也具有抗肿瘤及减轻肿瘤放化疗毒副作用、抗炎等效果。
上述组方中，尿苷三乙酸酯，英文名为uridinetriacetate,cas号为4105-38-8。研究表明尿苷三乙酸酯已被证实可用于治疗遗传性乳清酸尿症，在5-氟尿嘧啶及卡培他滨剂量过大产生急性毒性的时候，可采用尿苷三乙酸酯进行急救解毒。
上述组方中，羟丙基甲基纤维素根据中国药典规定，含甲氧基应为19%～30%、含羟丙氧基应为4%～12%。
上述组方中，乙基纤维素根据中国药典规定，含乙氧基应为44%～51%。
上述治疗肿瘤放疗所致放射性皮炎的透皮给药制剂中也可以单独含有盐酸二甲双胍或尿苷三乙酸酯。以便分别使用，自由调整剂量。在分开使用的情况下，盐酸二甲双胍和尿苷三乙酸酯仍可借助各自的作用协同发挥对肿瘤放疗所致放射性皮炎的治疗作用。
在原辅料组方给定的前提下，本领域技术人员根据现有技术，不需要创造性劳动即可通过常规的工艺参数实验得到凝胶透皮给药制剂的制备工艺。关于凝胶制备工艺可参见暨南大学出版社出版的薛巍、张渊明主编的《生物医用水凝胶》以及化学工业出版社的梁秉文、黄胜炎、叶祖光等主编的《新型药物制剂处方与工艺》等公开书籍。
本发明的发明人在研究中发现，盐酸二甲双胍、尿苷三乙酸酯组合物外用给药时，尤其是采用缓释透皮给药凝胶制剂，对放射治疗所致放射性皮炎具有显著的治疗效果。且盐酸二甲双胍、尿苷三乙酸酯联合用药后，二者以较低剂量即可发挥对放射性皮炎的治疗作用，从而避免二甲双胍本身降糖作用对低血糖或非高血糖患者人群的导致的血糖过低等不良作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1治疗肿瘤放疗所致放射性皮炎的凝胶透皮给药制剂的制备
组方：盐酸二甲双胍60g、尿苷三乙酸酯70g、卡泊姆940140g、羟丙基甲基纤维素1.12g、乙基纤维素4.9g、三乙醇胺100g、甘油1400g、95%乙醇500g和水。
制备方法：
（1）取卡泊姆940加水溶胀，加入甘油研磨润湿，然后滴加三乙醇胺研磨成凝胶基质；
（2）取羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素与95%乙醇混合润湿，加水溶解，加入尿苷三乙
酸酯制成液态分散体系a；
（3）取盐酸二甲双胍，加水溶解，制成液态分散体系b；
（4）将液态分散体系a和液态分散体系b加入凝胶基质中，边加边研磨，加水至总重为12000g，搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。
实施例2治疗肿瘤放疗所致放射性皮炎的凝胶透皮给药制剂的制备
组方：盐酸二甲双胍65g、尿苷三乙酸酯50g、卡泊姆940100g、羟丙基甲基纤维素0.8g、乙基纤维素3.5g、三乙醇胺120g、甘油1000g、95%乙醇360g和水。
制备方法：
（1）取卡泊姆940加水溶胀，加入甘油研磨润湿，然后滴加三乙醇胺研磨成凝胶基质；
（2）取羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素与95%乙醇混合润湿，加水溶解，加入尿苷三乙
酸酯制成液态分散体系a；
（3）取盐酸二甲双胍，加水溶解，制成液态分散体系b；
（4）将液态分散体系a和液态分散体系b加入凝胶基质中，边加边研磨，加水至总重为12000g，搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。
实施例3治疗肿瘤放疗所致放射性皮炎的凝胶透皮给药制剂的制备
组方：盐酸二甲双胍80g、尿苷三乙酸酯45g、卡泊姆94090g、羟丙基甲基纤维素0.72g、乙基纤维素3.15g、三乙醇胺110g、甘油900g、95%乙醇330g和水。
制备方法：
（1）取卡泊姆940加水溶胀，加入甘油研磨润湿，然后滴加三乙醇胺研磨成凝胶基质；
（2）取羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素与95%乙醇混合润湿，加水溶解，加入尿苷三乙
酸酯制成液态分散体系a；
（3）取盐酸二甲双胍，加水溶解，制成液态分散体系b；
（4）将液态分散体系a和液态分散体系b加入凝胶基质中，边加边研磨，加水至总重为12000g，搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。
实施例4治疗肿瘤放疗所致放射性皮炎的凝胶透皮给药制剂的制备
组方：盐酸二甲双胍90g、尿苷三乙酸酯80g、卡泊姆940160g、羟丙基甲基纤维素1.28g、乙基纤维素5.6g、三乙醇胺160g、甘油1500g、95%乙醇600g和水。
制备方法：
（1）取卡泊姆940加水溶胀，加入甘油研磨润湿，然后滴加三乙醇胺研磨成凝胶基质；
（2）取羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素与95%乙醇混合润湿，加水溶解，加入尿苷三乙
酸酯制成液态分散体系a；
（3）取盐酸二甲双胍，加水溶解，制成液态分散体系b；
（4）将液态分散体系a和液态分散体系b加入凝胶基质中，边加边研磨，加水至总重为15000g，搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。
实施例5凝胶透皮给药制剂治疗放疗所致放射性皮炎的药效学研究
一、实验药物、空白及阳性对照药物
1.实验药物：采用实施例1制备的凝胶。
2.空白对照：采用空白凝胶作为空白对照。按照实施例1的组方及制备方法不加入药物，制备空白凝胶基质。
组方：卡泊姆940140g、羟丙基甲基纤维素1.12g、乙基纤维素4.9g、三乙醇胺100g、甘油1400g、95%乙醇500g和水。
制备方法：
（1）取卡泊姆940加水溶胀，加入甘油研磨润湿，然后滴加三乙醇胺研磨成凝胶基质；
（2）取羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素与95%乙醇混合润湿，加水溶解；
（3）将步骤（2）的混合液加入凝胶基质中，边加边研磨，加水至总重为12000g，搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。
3.阳性对照药物：采用盐酸二甲双胍和尿苷三乙酸酯分别制成凝胶透皮给药制剂作为阳性能对照。
3.1盐酸二甲双胍凝胶透皮给药制剂的组方及制备方法：
盐酸二甲双胍60g、卡泊姆940140g、羟丙基甲基纤维素1.12g、乙基纤维素4.9g、三乙醇胺100g、甘油1400g、95%乙醇500g和水。
（1）取卡泊姆940加水溶胀，加入甘油研磨润湿，然后滴加三乙醇胺研磨成凝胶基质；
（2）取羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素与95%乙醇混合润湿，加水溶解制成液态分散体系a；
（3）取盐酸二甲双胍，加水溶解，制成液态分散体系b；
（4）将液态分散体系a和液态分散体系b加入凝胶基质中，边加边研磨，加水至总重为12000g，搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。
3.2尿苷三乙酸酯凝胶透皮给药制剂的组方及制备方法：
尿苷三乙酸酯70g、卡泊姆940140g、羟丙基甲基纤维素1.12g、乙基纤维素4.9g、三乙醇胺100g、甘油1400g、95%乙醇500g和水。
制备方法：
（1）取卡泊姆940加水溶胀，加入甘油研磨润湿，然后滴加三乙醇胺研磨成凝胶基质；
（2）取羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素与95%乙醇混合润湿，加水溶解，加入尿苷三乙
酸酯制成液态分散体系；
（3）将液态分散体系加入凝胶基质中，边加边研磨，加水至总重为12000g，搅拌均匀，得凝胶透皮给药制剂。
二、放射性皮炎模型的建立及分组和给药
spf级雄性wistar大鼠体重220～280g，在spf级实验室适应性饲养7天作为检疫期，期间自由摄食摄水，采用12/12小时循环的明暗光照。
检疫期过后，取100只大鼠，随机分为4组，每组25只。各组大鼠均采用饱和硫化钠和滑石粉背部脱毛，脱毛面积约为2x2cm2，腹腔注射麻醉后采用60co伽马射线照射背部脱毛区域，吸收计量率为1.94gy/min，照射距离为25cm，吸收计量为38gy，采用1次照射。
照射完毕后，对各组大鼠放射性皮炎严重程度进行评分。各组取每只大鼠的评分均值进行比较。放射性皮炎按美国肿瘤放射治疗协作组(radiationtherapyoncologygroup,rtog)分级评分，评分标准见下表：
各组大鼠均与照射后24小时开始在脱毛区域即放射性皮炎区域涂抹凝胶透皮给药制剂。
第一组为空白对照组，涂抹空白凝胶，每日0.1g，连续涂抹28天。
第二组为盐酸二甲双胍阳性对照组，涂抹盐酸二甲双胍凝胶透皮给药制剂，每日0.1g，连续涂抹28天。
第三组为尿苷三乙酸酯阳性对照组，涂抹尿苷三乙酸酯凝胶透皮给药制剂，每日0.1g，连续涂抹28天。
第4组为实验组，涂抹实施例1的凝胶透皮给药制剂，每日0.1g，连续涂抹28天。
上述阳性对照及实验组按照组方比例计算，每1g凝胶透皮给药制剂，含盐酸二甲双胍5mg和/或尿苷三乙酸酯为5.8mg，每日给药剂量为微克级别。
给药第28天，再次对每组大鼠的放射性皮炎按美国肿瘤放射治疗协作组(radiationtherapyoncologygroup,rtog)分级评分。
各组大鼠不同时间点的放射性皮炎评分结果见下表。
与空白对照组相比p<0.001;*与二甲双胍阳性对照组相比p<0.01。
由上表可见，在日剂量微克级别时，连续给药28天，盐酸二甲双胍可显著减轻放射性皮炎皮损症状（与空白对照组相比p<0.001）；尿苷三乙酸酯对放射性皮炎皮损症状无显著改善（与空白对照组相比p>0.05）；实施例1凝胶的凝胶可显著减轻放射性皮炎皮损症状（与空白对照组相比p<0.001），且效果优于盐酸二甲双胍。尿苷三乙酸酯虽对放射性皮炎缺乏直接治疗作用，但对盐酸二甲双胍存在增效作用。