本发明涉及一种用于治疗眼自身免疫性葡萄膜炎的药物组合物。
背景技术：
眼自身免疫性葡萄膜炎的主要治疗方式为激素联合免疫抑制剂，通过抑制全身机体免疫免疫反应的方式控制眼炎症的反复发作，维持视功能。另外，目前有关调节性t细胞治疗自身免疫病的研究均着眼于通过“过继转移”的方式使体内调节性t细胞增多，或者是在机体发病前体内诱导调节性t细胞进行治疗
(sakaguchietal.,natmed.2012；grajewskietal.,jexpmed.2006)，这两种类型的方法均发现可有效缓解机体后续病情。
对于激素配合免疫抑制剂这一目前常用的传统临床治疗手段，由于抑制了患者的正常免疫机能，且这种抑制作用不具备特异性，长期使用容易诱发全身一系列的毒副作用，损害患者健康(larsonetal.,expertopinemergdrugs.2011)。
关于调节性t细胞的治疗手段，多通过体外诱导调节性t细胞的“过继转移”，对自身免疫病有预防性治疗效果。然而，由于这种经体外诱导得来的调节性t细胞稳定性低，在炎症机体中甚至有向炎性t细胞(如th17细胞)转化的倾向，因此，此类研究缺乏临床转化意义。
技术实现要素：
为了克服现有眼自身免疫性葡萄膜炎治疗手段的非特异性及毒副作用多的不足，本发明提供了一种用于治疗眼自身免疫性葡萄膜炎的药物组合物，该药物组合物不仅能特异性抑制自身免疫性葡萄膜炎疾病进程，减少毒副作用的产生，更由于体内诱导的调节性t细胞具高稳定性，单次治疗即可长效抑制疾病的发展。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案：一种用于治疗眼自身免疫性葡萄膜炎的药物组合物，所述药物组合物包括抗cd4单克隆抗体和眼抗原多肽arrestin。
优选地，所述药物组合物包括治疗有效量的抗cd4单克隆抗体和治疗有效量的眼抗原多肽arrestin。
优选地，本发明药物组合物的给药方式：所述抗cd4单克隆抗体在发病期一次性给药，眼抗原多肽arrestin在之后一天开始隔天给药，连续4-6次。
本发明还提供了抗cd4单克隆抗体和眼抗原多肽arrestin的联合使用在制备治疗眼自身免疫性葡萄膜炎的药物组合物中的用途。
本发明还提供了抗cd4单克隆抗体和眼抗原多肽arrestin的联合使用在制备治疗交感性眼炎、fuchs虹膜异色性虹膜睫状体炎、vogt-小柳-原田氏病、白塞氏病
本发明建立小鼠实验性自身免疫性葡萄膜炎(eau)，在eau发病小鼠中一次性注射小剂量抗cd4单克隆抗体，通过淋巴细胞凋亡体内诱导调节性t细胞的作用机制，期间联合眼抗原多肽arrestin(简称s-ag)给药(注射抗体后隔天一次，连续注射4-6次)，诱导初始t细胞向眼抗原特异性调节性t细胞分化。这种新型给药方式体内诱导的调节性t细胞稳定性高，特异性好，有效抑制眼自身免疫性葡萄膜炎的发展并减少传统治疗手段伴随的副作用多的问题。
本发明在发病机体中，通过体内诱导眼抗原特异性调节性t细胞，从而达到特异性抑制眼自身免疫性葡萄膜炎的治疗作用，由于其特异性强，避免了传统治疗过程中产生的全身免疫机能抑制，对患者无毒副作用。
本发明主要针对发病后治疗而非预防性治疗，并创新性地使体内诱导的调节性t细胞具有高度稳定性，可有效抑制自身免疫性葡萄膜炎，具有临床转化意义。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种用于治疗眼自身免疫性葡萄膜炎的药物组合物，在发病机体体内诱导稳定调节性t细胞从而达到特异性抑制自身免疫性葡萄膜炎，且副作用低，单次治疗疗效长久。
附图说明
图1为本发明所述药物组合物治疗眼自身免疫性葡萄膜炎的相关效果图。
具体实施方式
i.总论
自身免疫性葡萄膜炎(au)是一种由自身免疫失衡等多种原因引起的常见难治性眼病,青壮年发病,在我国患者人数已逾500万，致盲率高达35％，已成为我国日益突出的重大致盲性眼病。患者表现为反复发作的眼局部炎症伴随全身组织器官炎性反应，严重影响正常生活，因此，医疗介入变得相当重要。在此阶段(或此阶段前)，常规临床治疗为激素配合免疫抑制剂，通过全身免疫机能抑制的方法治疗自身免疫性葡萄膜炎。
这些常规的自身免疫性葡萄膜炎药容易在患者中产生不良副作用。因此，科学家们不断地寻找能够特异性重建眼免疫平衡的机理，而调节性t细胞正好具有调节免疫平衡的作用。
本发明发现体内注射抗cd4单克隆抗体有助于刺激吞噬细胞产生，在此情况下持续irbp给药，可在免疫失衡机体中诱导具有抗炎作用的抗原特异性调节性t细胞，从而专一性地抑制眼自身免疫性葡萄膜炎。
因此，本发明提供了抗cd4单克隆抗体与眼抗原多肽arrestin联合使用以治疗眼自身免疫性葡萄膜炎和其他相关疾病状况。这种相关疾病状况包括但不仅限于：交感性眼炎、fuchs虹膜异色性虹膜睫状体炎、vogt-小柳-原田氏病、白塞氏病
本发明还涉及包含抗cd4单克隆抗体和眼抗原多肽arrestin的药物组合物。
ii.药物组合物
在本发明中，抗cd4单克隆抗体和眼抗原多肽arrestin被包含在不同的药物组合物中。本申请中使用的用语“药物组合物”是指含有药学活性组分(例如抗cd4单克隆抗体或眼抗原多肽arrestin)和至少载体、稀释剂或赋形剂的固体组合物(例如粒状粉)，这些组分中没有一个在给药量时通常是生物学不良的。
抗cd4单克隆抗体：cd4为人体免疫系统中的一种重要淋巴细胞。根据抗cd4单克隆抗体的不同用量，可不同程度地引起免疫细胞凋亡。
联合治疗
在本发明的一些实施方式中，抗cd4单克隆抗体与眼抗原多肽arrestin联合给药。通常给药于受试者例如人，用于治疗疾病、紊乱或疾病状况。
本申请中使用的“给药”意味着导入，例如给受试者导入抗体、多肽或组合物。该用语不限定于任何特殊的给药方式，可以包括：例如皮下给药、静脉给药、肌内给药、通过输注技术给药、口服给药、鼻腔给药和直肠给药。而且，根据给药方式的不同，给药还可由各个个体实施，包括：例如健康护理专门人士(如医生、护士等)、药剂师或受试者(例如自己给药)。
申请中使用的“治疗”可指下面一种或多种情形：延缓疾病、紊乱或疾病状况的发展；控制疾病、紊乱或疾病状况；延缓疾病、紊乱或疾病状况的发生；减轻疾病、紊乱或疾病状况的一种或多种特有症状；或者，根据疾病、紊乱或疾病状况和其特有症状的属性，延缓疾病、紊乱或疾病状况或其特有症状的复发。
申请中使用的“受试者”是指任何哺乳动物，例如但不限定于人、马、牛、羊、猪、小鼠、大鼠、狗、猫和灵长目动物如黑猩猩、大猩猩、恒河猴。用语“受试者”并不需要对医院、诊所或研究设备具有任何特殊的身份(如作为确诊的病人、研究参与者等)。
申请中所用的用语“联合”在使用时，例如，在一个化合物与另外一个化合物联合给药的语境中，对给药的方法、方式、形式等没有限制，只要给药最终导致在常规点上(acommonpoint)两个化合物在生物学上被同时给予受试者(例如存在于腹水中)即可。
剂型
申请中描述的药物组合物可以包装成一定形式作为独立单元(即剂型)用于口服，例如胶囊剂、片剂、小袋等。用于口服的固体形式组合物的制备在领域技术人员的能力范围之内，包括从上述各组中选择药学上可接受的附加组分以提供药学上外观佳和适口性好的制剂。这样的药物组合物可通过药物制剂领域中的已知方法进行制备，例如，参见雷明登氏药学全书(remington’spharmaceuticalsciences)，第18版，(mack出版公司,easton,pa.,1990)。
在本发明的实施方式中，抗cd4单克隆抗体与眼抗原多肽arrestin的联合给药包括两个剂型给药，其中一个剂型包含抗cd4单克隆抗体，另外一个剂型包含眼抗原多肽arrestin。
剂量
在发明的实施方式中，一定量的抗cd4单克隆抗体与眼抗原多肽arrestin联合给药于受试者(例如人)。抗cd4单克隆抗体和眼抗原多肽arrestin的给药量随不同因素而变化，包括但不限定于受试者体重、受试者疾病的属性和/或程度等。一般剂量为发病初期单次使用100微克抗cd4单克隆抗体配合3微克眼抗原多肽arrestin(连续注射四至六次，隔天一次)。
iii.治疗方法
本发明提供了联合使用抗cd4单克隆抗体与眼抗原多肽arrestin以治疗眼自身免疫性葡萄膜炎及相关紊乱。
一方面，本发明提供了通过将抗cd4单克隆抗体与眼抗原多肽arrestin联合给药于受试者以治疗自身免疫性葡萄膜炎的方法。
另一方面，本发明提供了通过将抗cd4单克隆抗体与眼抗原多肽arrestin联合给药于受试者以降低受试者眼炎性浸润细胞的方法。
另一方面，本发明提供了通过将抗cd4单克隆抗体与眼抗原多肽arrestin联合给药于受试者以降低受试者眼致病性th17/th1细胞的方法。
iv.实施例
实施例1：用抗cd4单克隆抗体与眼抗原多肽arrestin治疗实验性自身免疫性葡萄膜炎(eau)小鼠
首先，利用视网膜抗原多肽irbp及免疫佐剂cfa，在小鼠体内诱导实验性自身免疫性葡萄膜炎(eau)，将实验小鼠分为对照组、治疗组、非特异性治疗组等3组。给药条件：(1)对照组：pbs；(2)治疗组：抗cd4单克隆抗体(100微克/次，单次给药)，s-ag(3微克/次，隔天给药共4-6次)；(3)非特异性治疗组：抗cd4单克隆抗体(100微克/次，单次给药)，髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白mog(3微克/次，隔天给药共4-6次)。
如图1所示，在irbp诱导的实验性自身免疫性葡萄膜炎(eau)小鼠模型中，非治疗组小鼠(pbs)的病程发展如图1中a所示，s-ag治疗组及mog非特异治疗组小鼠在机体发病初期(如箭头所示)给予腹腔下注射抗cd4单克隆抗体，其后伴随s-ag或mog体内注射(隔天一次，共4-6次)。疾病临床评分、视网膜成像及视觉电生理实验结果显示：抗cd4单克隆抗体联合视网膜抗原s-ag治疗可有效抑制由不同眼抗原irbp诱导eau眼炎症的病理进程，治疗后疾病临床评分显著下降，眼炎性浸润及视网膜病变明显减少，(图1-a，b)，视功能有显著改善(图1-c)；与临床表观及视觉电生理检查结果一致，体外t细胞活化实验进一步表明，本发明可特异性抑制眼致病性t细胞反应，而不影响机体的抗原非特异性τ细胞应答(图1-d)。另外，非眼组织特异性抗原mog组合治疗则对eau眼炎症无长效抗炎作用。综述，本发明药物组合物具有特异、长效抑制眼自身免疫性葡萄膜炎的作用，有别于传统治疗方法引起全身免疫抑制，本发明药物组合物所具备的针对眼多种抗原的广谱性治疗将极大避免了传统治疗的弊端，因此本发明药物组合物的临床推广应用将有利于民生，为眼自身免疫性葡萄膜炎患者带来福音。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。