本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种菜豆素的注射用药物组合物。
背景技术：
菜豆素为是芸豆经外界刺激(生物、非生物因子)诱导产生的次级代谢产物，是一种植物保卫素。其能够抑制α-淀粉酶的作用，能降低消化道的淀粉分解率，因此可以减少原糖在小肠的吸收，降低胰岛素释放量，适用于糖尿病人使用，其还具有雌激素活性和抗肿瘤活性。
由于菜豆素在水溶液中溶解性极差，因此将其制成菜豆素盐酸盐或菜豆素磷酸盐以增加其水溶性。目前市售的菜豆素注射液主要有菜豆素盐酸盐、菜豆素磷酸盐的小容量注射液，以及在菜豆素盐酸盐、菜豆素磷酸盐溶液中加入葡萄糖或磷酸二氢钠作为渗透压调节剂制成的大容量注射液。但在制备上述注射液时，必需将药液的ph值调节到适合人体注射给药的一定范围，目前文献报道使用的ph值调节剂均为氢氧化钠溶液或使用盐酸溶液、磷酸溶液，但采用上述ph值调节剂制备的菜豆素注射液在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊等沉淀物，致使产品的可见异物检查项不合格。现还未见有较好的解决办法。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种提高菜豆素注射制剂稳定性的注射用药物组合物。
该注射用药物组合物采用苹果酸、苹果酸钠作为ph调节剂，并通过创造性劳动发现采用苹果酸、苹果酸钠作为ph调节剂时，药液ph值更加稳定，菜豆素降解物质较现有技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，令人满意地解决了菜豆素注射液在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的问题。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种提高菜豆素药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物，主要由菜豆素的盐溶于注射用水，加入渗透压调节剂，并加入苹果酸和/或苹果酸钠作为ph调节剂调节药液ph值制成的注射用药物组合物，所述苹果酸和/或苹果酸钠的用量为0.1mg～200.0mg/100ml。
所述渗透压调节剂为磷酸二氢钠。渗透压调节剂的用量是现有技术，磷酸二氢钠用量为0.9g/100ml；葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均为5g/100ml～
10g/100ml。
所述菜豆素的盐包括菜豆素盐酸盐、菜豆素磷酸盐。
所述菜豆素的盐的浓度以菜豆素计算为10mg～10g/100ml。
所述药液ph值为3.0～6.0。
所述菜豆素药物注射制剂剂型为注射液。
上述提高菜豆素药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法，包括下述步骤：
(1)称取菜豆素的盐以菜豆素计算量0.1g～100g、苹果酸和/或苹果酸钠2mg～4.0g；
(2)苹果酸、苹果酸钠分别配制成10g/100ml～20g/100ml的溶液，备用；
(3)菜豆素的盐、磷酸二氢钠加入30℃～40℃的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入的活性炭，所述活性炭用量为0.02g/100ml，搅拌15分钟，过滤脱碳；
(4)步骤(3)所得滤液用步骤(2)配置的苹果酸和/或苹果酸钠溶液调节ph值为3.0～7.0，加入40℃以下(30℃～40℃)的注射用水至1000ml；
(5)将步骤(4)所得药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
所述步骤(1)中苹果酸用量为1mg～2.0g、苹果酸钠用量为1mg～2.0g。
所述步骤(1)中还包括渗透压调节剂9.0g。
所述渗透压调节剂为磷酸二氢钠。
上述方案中，加入苹果酸和/或苹果酸钠是指加入的可以是苹果酸、苹果酸钠中的任一种，或者是苹果酸、苹果酸钠以任意比例配比；在步骤(2)中，加入的苹果酸、苹果酸钠中的一种，则制成一种溶液，如包括苹果酸、苹果酸钠两种，则分别配制成溶液备用；菜豆素的盐、渗透压调节剂的用量可采用现有技术的用量，根据现有技术的用量调整。
综上所述，本发明的有益效果是：本发明通过实验研究发现，在菜豆素药物注射制剂中，采用苹果酸、苹果酸钠作为ph调节剂时，药液ph值更加稳定，菜豆素降解物质较现有技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，令人满意地解决了菜豆素注射液采用现有技术产品在贮存过程中容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的问题，可以保证菜豆素注射液在贮存过程中能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。
本发明通过创造性劳动，对菜豆素注射液中析出的细小白点、白块、溶液浑浊的原因进行分析和研究，确定沉淀物质主要是原料游离碱析晶和少量降解产物，出现上述原因可能与溶液的ph值以及ph调节剂所用酸、碱的种类有关。因此使用苹果酸钠作为ph调节剂，并使用苹果酸作为ph值反调节剂，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，以解决本品在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的问题。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种提高菜豆素药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法，包括下述步骤：(1)称取原料药以菜豆素计算量0.1g～100g、磷酸二氢钠9.0g、苹果酸1mg～2.0g、苹果酸钠1mg～2.0g；(2)苹果酸、苹果酸钠分别配制成10％～20％的溶液，备用。(3)加入40℃以下的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，搅拌15分钟，过滤脱碳。(4)滤液用苹果酸或苹果酸钠溶液调节ph值为3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；(5)药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
本实施例具体各组分的成分及其含量如下：
苹果酸、苹果酸钠分别配制成10％～20％的溶液，备用。盐酸菜豆素、磷酸二氢钠加入40℃以下的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02％的活性炭(即活性炭用量为0.02g/100ml)，搅拌15分钟，过滤脱碳。滤液用苹果酸或苹果酸钠溶液调节ph值为3.8～4.2，加入40℃以下的注射用水至1000ml。药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
实施例2
或者，上述提高菜豆素药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物按下述步骤制备：
(1)称取原料药以菜豆素计算量0.1g～100g、苹果酸1mg～2.0g、苹果酸钠1mg～2.0g；(2)苹果酸、苹果酸钠分别配制成10％～20％的溶液，备用。(3)加入40℃以下的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，搅拌15分钟，过滤脱碳。(4)滤液用苹果酸或苹果酸钠溶液调节ph值为3.0～7.0，加入40℃以下的注射用水至1000ml；(5)药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
本实施例具体各组分的成分及其含量如下：
盐酸菜豆素20g
苹果酸1.0g
苹果酸钠2.0g
苹果酸、苹果酸钠分别配制成10％～20％的溶液，备用。盐酸菜豆素加入40℃以下的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02％的活性炭(即活性炭用量为0.02g/100ml)，搅拌15分钟，过滤脱碳。滤液用苹果酸或苹果酸钠溶液调节ph值为3.8～4.2，加入40℃以下的注射用水至1000ml。药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
实施例3
菜豆素磷酸二氢钠注射液稳定性比较试验
利用本发明所制得菜豆素磷酸二氢钠注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，且溶液稳定性很好，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，解决了菜豆素磷酸二氢钠注射液在贮存过程中易出现小白点、白块、溶液浑浊等问题。利用本发明所制得的菜豆素磷酸二氢钠注射液按照中国药典2005年版二部附录ⅺⅹc药物制剂稳定性试验指导原则的相关要求，分别考察了在25℃放置24个月、40℃放置6个月、60℃放置10天、0～5℃低温放置20天药物稳定性，结果在上述试验条件下产品质量稳定，各项检测指标均符合本品质量标准的规定。
药理实验结果表明：利用本发明所制得的稳定的菜豆素磷酸二氢钠注射液无溶血性、无过敏性、无刺激性，符合注射给药的要求。
表125℃稳定性考察结果
表2盐酸菜豆素磷酸二氢钠注射液60℃稳定性考察结果
表340℃稳定性考察结果
表40～5℃低温可见异物考察结果
根据上述结果可知，本发明的菜豆素药物注射制剂能够提高菜豆素注射液的澄明度，特别是在菜豆素注射贮存时间较长的情况下，能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定，解决了菜豆素药物采用现技术产品在贮存时间较长的情况下出现小白点、白块、溶液浑浊的问题，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。
如上所述，便可较好的实现本发明。