本申请属于药物化学
技术领域：
，更具体地说，本申请涉及一种氟比洛芬酯注射液的制备方法。
背景技术：
：氟比洛芬酯注射液，其主要成分为氟比洛芬酯，氟比洛芬酯的化学名称为：(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯,其结构式为：氟比洛芬酯为氟比洛芬的前体药物，用于手术后及各种癌症的镇痛。氟比洛芬酯注射液是一种非甾体类靶向镇痛药，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(cox)减少前列腺素的合成，从而降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。脂微球制剂药效更强，起效更迅速，持续时间更长，且不易引起胃黏膜损伤等不良反应。其用于术后镇痛，优点在于没有中枢抑制作用，不影响处于麻醉状态患者的苏醒，可在术后立即使用。氟比洛芬酯脂微球注射液的特点主要有以下几方面：具有很强的靶向作用，可以使包裹的药物在病发部位发挥疗效；可以控制释放药物，使药物疗效时间延长，减少药物的使用剂量；易于跨越细胞膜，加快药物的吸收，缩短药物起效时间；可以用于静脉注射，避免了口服给药对消化道黏膜的损伤。目前市售品多为氟比洛芬的口服制剂，许多患者无法口服吞咽药物，而且易引起胃肠道功能紊乱等不良反应。在治疗术后疼痛或因癌症引起的疼痛时，与口服制剂相比，氟比洛芬酯脂微球注射液可避免服用不方便和口服引起的不良反应，并且起效更快。因此，为了克服现有技术中所存在的上述不足，特提出此申请。技术实现要素：本申请的目的在于，提供一种氟比洛芬酯注射液的制备方法。为了实现上述目的，本申请采用如下技术方案：一种氟比洛芬酯注射液的制备方法，所述制备方法包括：以氟比洛芬酯为原料药，加溶剂和精制蛋黄卵磷脂，保温，混合溶解，然后加入注射用水和浓甘油，保温，制成粗乳液；高压均质，加入缓冲液和ph调节剂，微孔滤膜过滤，高压灭菌，得到所述的氟比洛芬酯注射液。优选地，所述氟比洛芬酯注射液中包括如下组分：优选地，所述制备方法具体包括：以氟比洛芬酯为原料药，加溶剂和精制蛋黄卵磷脂在50-60℃保温混合溶解20-30分钟，然后加入注射用水和浓甘油，继续保温在50-60℃，搅拌10-15分钟，制成粗乳液；再将粗乳液倒入均质机，高压均质，最后加入缓冲液和ph调节剂，微孔滤膜过滤，高压灭菌，得到所述的氟比洛芬酯注射液。优选地，所述溶剂为精制大豆油和油酸的混合物。优选地，所述精制大豆油和油酸的重量比为10:1-12:1。优选地，所述氟比洛芬酯按照以下方法制备：(1)氟比洛芬酯粗品的制备：将氟比洛芬溶解于乙腈中，完全溶解后，再加入无水碳酸钾，搅拌反应，再滴加1-溴乙基乙酸酯，滴毕后，继续反应20-24小时，加入水、乙酸乙酯，搅拌均匀，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤液减压浓缩除去溶剂后得到油状粗品；(2)氟比洛芬酯的一次精制；用丙酮溶解粗品步骤(1)所得的油状粗品，再加入浓盐酸搅拌，再加入碳酸氢钠调节ph值至7-8，过滤，滤饼用丙酮1.3l洗涤，45-55℃减压旋干滤液至无液滴，再用油泵抽干，得氟比洛芬酯粗品；(3)氟比洛芬酯的二次精制；将氟比洛芬酯粗品用乙酸乙酯溶解，加入硅胶混合均匀，50-60℃减压浓缩至粉末状，备用；用乙酸乙酯分散硅胶，加入层析柱中，然后加入正己烷洗涤硅胶；将硅胶拌好的样品分散于层析柱中，覆盖无水硫酸钠于最上层，加入正己烷洗脱，再加入流动相正己烷和乙酸乙酯混合液洗脱，于45-55℃减压浓缩干，得到氟比洛芬酯一次精制品；(4)氟比洛芬酯的三次精制；将氟比洛芬酯一次精制品用正己烷萃取，分液，下层加入反应釜中，用甲醇溶解，再加入药用活性炭，升温至55-60℃搅拌，过滤，滤液置入45-55℃旋转蒸发仪减压浓缩除去甲醇，再升温至80℃油泵减压浓缩3～5小时，得到所述的氟比洛芬酯。优选地，所述的步骤(1)氟比洛芬酯粗品的制备具体包括：向100l干燥得反应釜中加入33l乙腈，20～30℃搅拌下加入1850g氟比洛芬，4l乙腈冲洗釜壁，完全溶解后，再加入1045g无水碳酸钾，搅拌反应1～2小时，滴加1520g1-溴乙基乙酸酯，0.5-1小时滴毕，继续反应20-24小时，，加入水18.5l、乙酸乙酯14l,搅拌0.5小时，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液18.5l、饱和氯化钠溶液9l洗涤，2775g无水硫酸钠干燥3-4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯2l洗涤，将滤50-60℃减压浓缩除去溶剂后得到油状粗品2500g。优选地，所述的步骤(2)氟比洛芬酯的一次精制具体包括：用丙酮10l溶解粗品，加入浓盐酸500ml25℃搅拌1～1.5小时，tlc监测(甲醇：正己烷＝2:3)rf值高于主峰0.1位置杂质点基本消失，加入碳酸氢钠1200g调节ph值至7-8，过滤，滤饼用丙酮1.3l洗涤，45-55℃减压旋干滤液至无液滴，80℃油泵抽干2小时，得氟比洛芬酯粗品2330g。优选地，所述的步骤(3)氟比洛芬酯的二次精制具体包括：将2330g氟比洛芬酯粗品用4.7l乙酸乙酯溶解，加入2330g硅胶混合均匀，50-60℃减压浓缩至粉末状，备用；用50l乙酸乙酯分散18.5kg硅胶，加入层析柱中，然后加入50l正己烷洗涤硅胶；将硅胶拌好的样品分散于层析柱中，覆盖2000g无水硫酸钠于最上层，加入11l正己烷洗脱，再加入流动相约350l正己烷:乙酸乙酯(25:1)洗脱，tlc监控收集单一氟比洛芬酯产物点，于45-55℃减压浓缩干，得到1720g油状物。即为氟比洛芬酯一次精制品。优选地，所述的步骤(4)氟比洛芬酯的三次精制具体包括：将氟比洛芬酯一次精制品1700g用正己烷1.5l萃取，分液，下层加入50l反应釜中，5l甲醇溶解，再加入40g药用活性炭，升温至55-60℃搅拌0.5小时，过滤进入洁净区，甲醇1l冲洗管道，滤液置入45-55℃旋转蒸发仪减压浓缩除去甲醇，再升温至80℃油泵减压浓缩3～5小时，得到1560g氟比洛芬酯。本申请能产生的有益效果包括：(1)本申请所提供的氟比洛芬酯注射液的制备方法，制备方法简单，适合工业化大生产。(2)本申请所提供的氟比洛芬酯注射液的制备方法，采用精制大豆油和油酸作为溶剂，能更好地溶解氟比洛芬酯，再通过各原料的配比，所得到的氟比洛芬酯注射液质量稳定。(3)本申请所提供的氟比洛芬酯的制备方法，所制备的氟比洛芬酯纯度高，收率高。具体实施方式下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。实施例11、处方组分(mg)处方1处方2处方3氟比洛芬酯1064精制大豆油1009060油酸107.56精制蛋黄卵磷脂1286磷酸二氢钠210.5枸橼酸适量适量适量2、制备方法以氟比洛芬酯为原料药，加精制大豆油和油酸进行溶解，再加精制蛋黄卵磷脂在50-60℃保温混合溶解20-30分钟，然后加入注射用水和浓甘油，继续保温在50-60℃，搅拌10-15分钟，制成粗乳液；再将粗乳液倒入均质机，高压均质，最后加入磷酸二氢钠缓冲液和ph调节剂，微孔滤膜过滤，在121℃下灭菌15分钟，得到所述的氟比洛芬酯注射液。3、测试结果实施例2本实施例涉及到氟比洛芬酯的制备方法。(1)向100l干燥得反应釜中加入33l乙腈，20～30℃搅拌下加入1850g氟比洛芬，4l乙腈冲洗釜壁，完全溶解后，再加入1045g无水碳酸钾，搅拌反应1～2小时，滴加1520g1-溴乙基乙酸酯，0.5-1小时滴毕，继续反应20-24小时，，加入水18.5l、乙酸乙酯14l,搅拌0.5小时，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液18.5l、饱和氯化钠溶液9l洗涤，2775g无水硫酸钠干燥3-4小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯2l洗涤，将滤50-60℃减压浓缩除去溶剂后得到油状粗品2500g。(2)用丙酮10l溶解粗品，加入浓盐酸500ml25℃搅拌1～1.5小时，tlc监测(甲醇：正己烷＝2:3)rf值高于主峰0.1位置杂质点基本消失，加入碳酸氢钠1200g调节ph值至7-8，过滤，滤饼用丙酮1.3l洗涤，45-55℃减压旋干滤液至无液滴，80℃油泵抽干2小时，得氟比洛芬酯粗品2330g。(3)将2330g氟比洛芬酯粗品用4.7l乙酸乙酯溶解，加入2330g硅胶混合均匀，50-60℃减压浓缩至粉末状，备用；用50l乙酸乙酯分散18.5kg硅胶，加入层析柱中，然后加入50l正己烷洗涤硅胶；将硅胶拌好的样品分散于层析柱中，覆盖2000g无水硫酸钠于最上层，加入11l正己烷洗脱，再加入流动相约350l正己烷:乙酸乙酯(25:1)洗脱，tlc监控收集单一氟比洛芬酯产物点，于45-55℃减压浓缩干，得到1720g油状物。即为氟比洛芬酯一次精制品。(4)将氟比洛芬酯一次精制品1700g用正己烷1.5l萃取，分液，下层加入50l反应釜中，5l甲醇溶解，再加入40g药用活性炭，升温至55-60℃搅拌0.5小时，过滤进入洁净区，甲醇1l冲洗管道，滤液置入45-55℃旋转蒸发仪减压浓缩除去甲醇，再升温至80℃油泵减压浓缩3～5小时，得到1560g氟比洛芬酯。以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。当前第1页12