本发明属于药物化学领域，具体涉及一种米诺地尔气雾剂及其制备方法与应用。
背景技术：
：药用气雾剂是含有一种或多种活性成分，与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状物喷出。内容物喷出后为泡沫状，则称之为气雾泡沫剂。气雾剂使用方便，密度小，较其他外用制剂更容易分布于表皮。目前国外已上市的气雾释药系统主要药物品种有皮质激素类药、消毒药、抗真菌药、消炎药、局部麻醉药、皮肤洗涤剂和防护剂等。泡沫剂中含有疏水性溶剂，可起到润滑皮肤作用；还可含水溶性、油溶性和混悬的活性成分；泡沫剂易扩散，可治疗大面积患处，如臂、腿和乳房等。由于泡沫可有效地分布于皱襞和皱纹内，因而泡沫剂不需额外地涂擦活性成分即可均匀地分布和被吸收。基于气雾剂的“最小接触”和释药方便；而且，当用于诸如头皮等多毛区时，此种制剂泡沫破裂快，易通过毛干进入角质层，使用的方便性类似于洗剂和用于头皮的溶液剂，可增加患者用药的顺应性。泡沫释药系统为饱和溶液，可达到最大浓度梯度和最大热动力学活性，适宜作为局部用释药系统。minoxidil(米诺地尔)是一种周围血管舒张药，用于治疗脱发和斑秃。主要通过增加头皮毛囊的血流量来促进头发再生，局部长期使用时，可刺激脱发和斑秃患者的毛发生长，可延长毛发生长期，使微小化的毛囊发育增大。治疗初期新生成的头发可能比较细软，连续治疗一段时间新生的头发就会和正常头发一样。临床研究表明，血压正常及未经过治疗的高血压病人局部使用时，没有显示出由于米诺地尔吸收而引起的全身作用。据实验研究，在毛囊的体外培养中，加入米诺地尔可增加培养毛囊的生长时间。毛囊肝细胞生长因子及血管内皮细胞生长因子是毛乳头的两个主要生长因子，对毛发的生长周期有重要的调节作用。lachger等报告米诺地尔可上调毛乳头细胞血管内皮细胞生长因子mrna的表达。因此认为米诺地尔通过上述细胞因子刺激、维持毛囊生长和毛乳头血管形成与功能，从而在治疗脱发中起重要作用。1988年美国fda批准2％米诺地尔液外用治疗男性型雄激素性脱发。2294例18至50岁男性患者轻至中度顶部脱发，治疗12个月后，米诺地尔组毛发数量增加，组织学也证明米诺地尔组生长的头发的直径也增加。其后trancik等在393例男性型雄激素性脱发患者中应用5％米诺地尔、2％米诺地尔及安慰剂对照，经48个月治疗，结果应用5％米诺地尔组毛发计数比2％米诺地尔组高45％，比安慰剂组高5倍。1997年fda批准5％米诺地尔溶液可作为男性型脱发中使用。price等进行2％、5％米诺地尔、安慰剂及不治疗组双盲对照研究，共观察96周，无论是2％还是5％米诺地尔外用在促进毛发生长及增加毛发有效性均高于安慰剂组及不治疗组，疗效多发生在治疗后2～3个月，但在96周停药后随访4周，又开始出现脱发，此结果也说明米诺地尔外用治疗是促进毛发生长的作用。2015年fda批准5％米诺地尔溶液可作为女性型脱发中使用。目前在中国上市的米诺地尔剂型有酊剂、溶液剂、喷雾剂以及搽剂用于治疗男性型脱发和斑秃。然而，普通制剂(如落健、蔓迪、可兰)易沾污或使用不便，由于溶液剂中丙二醇的含量高(溶液剂中丙二醇的含量为50％)，多数使用者反馈市场上销售的溶液剂型会导致局部皮肤刺激和过敏现象，比如头皮发炎红肿、脱屑、毛囊炎、出油过多、头皮极度瘙痒、脱发反而加剧等等，含丙二醇会导致头发整天偏油，可以看出用过药物，并且有异味，因此使用顺应性差，另外丙二醇对环境有很大的污染。因此，有必要提供一种改进的米诺地尔的药物剂型以克服上述缺陷。技术实现要素：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种米诺地尔气雾剂，由活性成分米诺地尔以及有机溶剂(无水乙醇)、泡沫载体(十六醇和十八醇)、乳化剂(吐温80)、保湿剂(甘油)、ph调节剂(枸橼酸、乳酸)、抛射剂(四氟乙烷)等药学上可以接受的适用于气雾剂的辅料组分组成。一方面，本发明使用甘油替代丙二醇，甘油是大多护肤用品的必备成分，对头皮有滋润和保护作用，因不含丙二醇一般在60分钟内吸收并且大致收干且没有任何异味；另一方面，气雾剂制备技术可使制剂在室温保持其“泡沫”结构，但用于皮肤上时快速崩解或“融化”，这保证了用药剂量方便地用于头皮，不会从额前或颈部流淌下来，在剩余的头发内不留粘稠的残留物，避免使头发看起来油腻。因此，本发明的第一个目的在于提供一种米诺地尔气雾剂。本发明的第二个目的在于提供所述米诺地尔气雾剂的制备方法。本发明的第三个目的在于提供所述米诺地尔气雾剂的应用。为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种米诺地尔气雾剂，包含以下重量百分比的组分：根据本发明的优选实施例，所述米诺地尔的含量优选为2～5％，更优选为2％和5％。根据本发明的优选实施例，所述无水乙醇的含量优选为50％。根据本发明的优选实施例，所述十六醇和十八醇的含量优选为4.5％。根据本发明的优选实施例，所述甘油的含量优选为15％。根据本发明的优选实施例，所述枸橼酸优选调节ph至6。根据本发明的优选实施例，所述四氟乙烷的含量优选为8％。根据本发明的第二个方面，本发明提供了所述的米诺地尔气雾剂的制备方法，包括以下步骤：(1)水相的制备：将水、枸橼酸、乳酸混合并加热搅拌溶解，保温备用；(2)醇相的制备：将米诺地尔、无水乙醇、十六醇、十八醇、吐温80、甘油混合并加热搅拌溶解，保温备用；(3)边搅拌边将水相缓缓倒入醇相中，搅拌至均匀状态，停止加热室温下搅拌；(4)将上述药液灌入气雾剂容器内，压盖密封后灌入抛射剂。根据本发明的优选实施例，所述加热的温度为55～70℃，所述搅拌的转速为90～110rmp，优选的，所述加热的温度为60℃，所述搅拌的转速为100rmp。根据本发明的第三个方面，本发明提供了所述的米诺地尔气雾剂用于制备预防和治疗脱发的药物的应用。有益效果：本发明的米诺地尔气雾剂具有如下优点：(1)气雾剂密度小，较其它外用制剂(如酊剂、溶液、凝胶、喷雾剂)更容易分布于表皮，更利于涂沫后药物散布均匀；(2)泡沫剂当用于诸如头皮等多毛区时更显示其优势，与溶液剂等相比附着于表面的时间更长，有利于药物成分的吸收；(3)根据毛发的生长周期，脱发治疗至少须持续用药三个月，与其他剂型相比，因其质轻，使用时异特感少，所用辅料自然挥干，不残留，因此气雾剂使用起来更方便，可大大增加患者长期使用时的顺应性。本发明的米诺地尔气雾剂具有发挥疗效充分、迅速，使用安全卫生、方便的特点，是预防和治疗患者脱发的良药，具有广泛的临床应用前景。具体实施方式以下实施例、实验例是对本发明进行进一步的说明，但不以任何形式限制本发明。除特别注明外，以下实施例中的％均代表重量百分比(w/w)。除特别注明外，以下实施例中使用的原料组分皆市售可得。实施例1：1000g米诺地尔气雾剂的制备本实施例的目的在于考察有机溶剂(无水乙醇)和保湿剂(甘油)的含量对米诺地尔气雾剂的影响。表1、米诺地尔气雾剂的配方组分处方1处方2处方3米诺地尔5％5％5％无水乙醇40％50％60％十六醇2.5％2.5％2.5％十八醇2.5％2.5％2.5％吐温804％4％4％甘油20％15％10％乳酸3％3％3％枸橼酸qs.ph6qs.ph6qs.ph6纯化水加至100％加至100％加至100％四氟乙烷8％8％8％按照表1所示的配方制备1000g米诺地尔气雾剂，步骤如下：1、水相的制备：将纯化水、枸橼酸、乳酸混合并60℃加热100rmp搅拌溶解，60℃下保温备用；2、醇相的制备：将米诺地尔、无水乙醇、十六醇、十八醇、吐温80、甘油混合并60℃加热100rmp搅拌溶解，60℃下保温备用；3、边搅拌边将水相缓缓倒入醇相中，100rmp搅拌至均匀状态，停止加热室温下搅拌至35℃，ph值应为6；4、将上述药液灌入气雾剂容器内，压盖密封后灌入抛射剂(相对于不含抛射剂的总量的重量百分比)。考察本实施例中的处方1、处方2和处方3样品的质量指标，包括米诺地尔的溶解状态、气雾剂泡沫状态和成型、消泡速度、消泡后液体状态、泡沫密度，检测方法参照中国药典2015版。具体数据如表2所示。表2、质量指标考察结果结果发现无水乙醇可显著影响泡沫的成型和性状以及消泡速度，具体地，当无水乙醇含量过高时会导致泡沫成型不好，甚至无法成型，且泡沫大、稀松，消泡速度很快。因此，无水乙醇优选的含量为40～50％，更优选的为50％。另外，结果发现甘油可促进米诺地尔在醇相中的溶解以及保持溶液的稳定(如：阻止析晶)，但当甘油含量太多时会导致泡沫偏粘稠、有油腻感、泡沫不均匀，且泡沫消泡速度慢，甚至难以消泡。因此，甘油优选的含量为10～15％，更优选的为15％。实施例2：1000g米诺地尔气雾剂的制备本实施例的目的在于考察泡沫载体(十六醇和十八醇)的含量对米诺地尔气雾剂的影响。表3、米诺地尔气雾剂的配方按照表3所示的配方制备1000g米诺地尔气雾剂，步骤如下：1、水相的制备：将纯化水、枸橼酸、乳酸混合并60℃加热100rmp搅拌溶解，60℃下保温备用；2、醇相的制备：将米诺地尔、无水乙醇、十六醇、十八醇、吐温80、甘油混合并60℃加热100rmp搅拌溶解，60℃下保温备用；3、边搅拌边将水相缓缓倒入醇相中，100rmp搅拌至均匀状态，停止加热室温下搅拌至35℃，ph值应为5～6；4、将上述药液灌入气雾剂容器内，压盖密封后灌入抛射剂(相对于不含抛射剂的总量的重量百分比)。考察本实施例中的处方2、处方4和处方5样品的质量指标，包括米诺地尔的溶解状态、气雾剂泡沫状态和成型、消泡速度、消泡后液体状态、泡沫密度，检测方法参照中国药典2015版。具体数据如表4所示。表4、质量指标考察结果结果发现十六醇和十八醇对泡沫成型和泡沫的消泡温度耐受均有影响，具体地，当十六醇和十八醇的含量越低，消泡温度的临界点也越低，且随着十六醇/十八醇的比例提高，泡沫消泡速度加快。因此，十六醇和十八醇优选的含量为3～5.3％，更优选的为4.5％。实施例3：1000g米诺地尔气雾剂的制备本实施例的目的在于考察抛射剂(四氟乙烷)的含量对米诺地尔气雾剂的影响。表5、米诺地尔气雾剂的配方组分处方2处方6处方7米诺地尔5％5％5％无水乙醇50％50％50％十六醇2.5％2.5％2.5％十八醇2％2％2％吐温804％4％4％甘油15％15％15％乳酸3％3％3％枸橼酸qs.ph5.5qs.ph5.5qs.ph5.5纯化水加至100％加至100％加至100％四氟乙烷8％5％15％按照表5所示的配方制备1000g米诺地尔气雾剂，步骤如下：1、水相的制备：将纯化水、枸橼酸、乳酸混合并60℃加热100rmp搅拌溶解，60℃下保温备用；2、醇相的制备：将米诺地尔、乙醇、十六醇、十八醇、吐温80、甘油混合并60℃加热100rmp搅拌溶解，60℃下保温备用；3、边搅拌边将水相缓缓倒入醇相中，100rmp搅拌至均匀状态，停止加热室温下搅拌至35℃，ph值应为5.5；4、将上述药液灌入气雾剂容器内，压盖密封后灌入抛射剂(相对于不含抛射剂的总量的重量百分比)。考察本实施例中的处方2、处方6和处方7样品的质量指标，包括气雾剂泡沫状态和成型、喷出总量，检测方法参照中国药典2015版。具体数据如表6所示。表6、质量指标考察结果结果发现四氟乙烷作为抛射剂的含量对泡沫剂的泡沫状态和成型具有显著的影响，具体地，当四氟乙烷含量过高时会导致喷出成疙瘩状的不均匀泡沫，泡沫粘稠、干涩、无弹性，而当四氟乙烷的含量较少时会导致泡沫不成型。因此，四氟乙烷优选的含量为8～10％(相对于不含抛射剂的总量的重量百分比)，更优选的为8％(相对于不含抛射剂的总量的重量百分比)。当前第1页12