本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及含有尼拉帕尼的药物组合物及其制剂。
背景技术：
：尼拉帕尼(niraparib)是白色至米白色的不吸水晶体，化学名称为：2-[4-((3s)-3-哌啶基)苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺甲苯磺酸盐一水合物，分子式为c26h30n4o5s,分子量510.61，结构式为niraparib是一种口服的聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂，适用于brca1/2基因突变的癌症，如卵巢癌和乳腺癌等，由美国生物技术公司tesaro研发。技术实现要素：本发明提供了一种含有尼拉帕尼的药物组合物，包含0-10重量份的崩解剂、1000-1600重量份的微晶纤维素、100重量份的尼拉帕尼和润滑剂。尼拉帕尼和润滑剂的重量比为1:0.07-0.1。所述的润滑剂为山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸、分子量4000-8000的聚乙二醇中的一种。所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、赤藓糖醇中的一种或两种。所述崩解剂为重量比为1:1-2的赤藓糖醇和交联羧甲基纤维素钠。所述的含有尼拉帕尼的药物组合物，制备成药物制剂，包括胶囊剂或片剂。所述胶囊剂的壳选自：以明胶为主要组分制成的胶囊壳、以羟丙基甲基纤维素为主要组分制成的胶囊壳、以海藻多糖为主要组分制成的胶囊壳、以果胶为主要组分制成的胶囊壳、或者以羧甲基纤维素为主要组分制成的胶囊壳。所述的含有尼拉帕尼的药物组合物的制备方法包含下列步骤：(1)使尼拉帕尼和处方量的微晶纤维素混合均匀，在高速混合状态下向混合粉末中喷入浓度>98％的乙醇，其中尼拉帕尼与该乙醇重量比为100：5～10，将所得混合物用挤压机预压制片状物，再将该片状物破碎成颗粒物，干燥以除去乙醇，再将该颗粒粉碎成过80目筛的细粉；(2)将润滑剂、崩解剂与步骤(1)所得混合粉在三维混合机中混合5-10分钟，得均一的总混合物，作为胶囊剂的填充物或直接压片得片剂。所述胶囊剂包括胶囊壳以及包裹在该胶囊壳内且呈粉末或颗粒状的填充物，该方法包括以下步骤：(1)制备呈粉末或颗粒状的填充物；(2)将所得填充物灌装到胶囊壳中，将胶囊密封，即得。本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：1、本发明提供一种新的含有尼拉帕尼的组合物；2、本发明所述的药物组合物适合于大生产；3、本发明所述的药物组合物的稳定性好。具体实施方式以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。处方筛选【有关物质】照高效液相色谱法(附录ⅴd)测定取本品细粉适量，加乙腈-水(70:30)溶解并稀释制成每1ml中约含尼拉帕尼2.5mg的溶液，滤过，作为供试品溶液；精密量取适量，用乙腈-水(70:30)定量稀释制成每1ml中含尼拉帕尼约2.5μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(synergi4μmax-rp80a，4.6mm×150mm，4μm)；以25mmol/l磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节ph值至4.0)-乙腈(90：10)为流动相a，以乙腈-水(90：10)为流动相b，按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为210nm；柱温45℃；流速为每分钟1.5ml。精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。【尼拉帕尼含量测定】照高效液相色谱法(附录ⅴd)测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以25mmol/l磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节ph值至4.0)-乙腈(45：55)为流动相；检测波长为220nm；柱温45℃，流速为每分钟1.2ml。测定法取本品20个，去除胶囊壳，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于尼拉帕尼10mg)，置100ml量瓶中，加乙腈-水(70:30)适量，振摇使溶解，用乙腈-水(70:30)稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取尼拉帕尼对照品，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。试验1:尼拉帕尼与山嵛酸甘油酯对制剂稳定性影响处方:微晶纤维素1200g，赤藓糖醇0.5g，交联羧甲基纤维素钠0.9g，3％聚乙烯比咯烷酮水溶液适量；制备方法:同实施例3表1：尼拉帕尼与山嵛酸甘油酯的重量比对有关物质的影响(％)表2：尼拉帕尼与山嵛酸甘油酯的重量比对尼拉帕尼的影响含量(％)由上表可知，当尼拉帕尼与山嵛酸甘油酯的重量比在1:0.07-0.1时，制剂的稳定性良好，当重量比大于0.1时有关物显著增加，尼拉帕尼含量显著降低。试验2:崩解剂赤藓糖醇和交联羧甲基纤维素钠重量比对制剂溶出度影响处方:尼拉帕尼100g，山嵛酸甘油酯9g，微晶纤维素1200g，3％聚乙烯比咯烷酮水溶液适量；制备方法:同实施例3方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅹc第二法)，以磷酸盐缓冲液(ph7.4)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，精密加入0.1mol/l氢氧化钠1ml，摇匀，作为供试品溶液；另取尼拉帕尼对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇20ml与磷酸盐缓冲液(ph7.4)约60ml，超声处理使尼拉帕尼溶解，并加磷酸盐缓冲液(ph7.4)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液(ph7.4)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，加0.1mol/l氢氧化钠1ml，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算每粒的溶出量。表3空腹胃内ph溶出曲线数据由上表可知，当赤藓糖醇和交联羧甲基纤维素钠重量比在1:1-2时，不同时间的累积溶出度保持稳定，说明，且均在75％以上本发明所得的产品质量稳定，溶出效果好；而当重量比大于1:1-2累积溶出度明显下降。制备实施例实施例11、处方组分重量(g)尼拉帕尼100微晶纤维素1000山嵛酸甘油酯7赤藓糖醇24％羟丙基甲基纤维素水溶液适量2、制备方法(1)使尼拉帕尼和处方量的微晶纤维素混合均匀，在高速混合状态下向混合粉末中喷入浓度>98％的乙醇5g，将所得混合物用挤压机预压制片状物，再将该片状物破碎成颗粒物，干燥以除去乙醇，再将该颗粒粉碎成过80目筛的细粉；(2)将润滑剂、崩解剂与步骤(1)所得混合粉在三维混合机中混合5-10分钟，得均一的总混合物，作为胶囊剂的填充物；(3)将所得填充物灌装到胶囊壳中，将胶囊密封，得胶囊剂1000粒。实施例21、处方：组分重量(g)尼拉帕尼100山嵛酸甘油酯8.4赤藓糖醇1.1交联羧甲基纤维素钠2.12％羟丙基甲基纤维素水溶液适量2、制备方法(1)使尼拉帕尼和处方量的微晶纤维素混合均匀，在高速混合状态下向混合粉末中喷入浓度>98％的乙醇8g，将所得混合物用挤压机预压制片状物，再将该片状物破碎成颗粒物，干燥以除去乙醇，再将该颗粒粉碎成过80目筛的细粉；(2)将润滑剂、崩解剂与步骤(1)所得混合粉在三维混合机中混合5-10分钟，得均一的总混合物，作为胶囊剂的填充物；(3)将所得填充物灌装到胶囊壳中，将胶囊密封，得胶囊剂1000粒。实施例31、处方：组分重量(g)尼拉帕尼100微晶纤维素1200山嵛酸甘油酯10赤藓糖醇0.5交联羧甲基纤维素钠0.93％聚乙烯比咯烷酮水溶液适量2、制备方法(1)使尼拉帕尼和处方量的微晶纤维素混合均匀，在高速混合状态下向混合粉末中喷入浓度>98％的乙醇8g，将所得混合物用挤压机预压制片状物，再将该片状物破碎成颗粒物，干燥以除去乙醇，再将该颗粒粉碎成过80目筛的细粉；(2)将润滑剂、崩解剂与步骤(1)所得混合粉在三维混合机中混合5-10分钟，得均一的总混合物，作为胶囊剂的填充物；(3)将所得填充物灌装到胶囊壳中，将胶囊密封，得胶囊剂1000粒。实施例41、处方：制备方法同实施例3所述。实施例51、处方：组分重量(g)尼拉帕尼100微晶纤维素1400山嵛酸甘油酯8.4交联羧甲基纤维素钠2.6羟丙基纤维素水溶液适量制备方法同实施例3所述。实施例61、处方：组分重量(g)尼拉帕尼100微晶纤维素1500山嵛酸甘油酯6.8赤藓糖醇2.3交联羧甲基纤维素钠23％聚乙烯比咯烷酮水溶液适量制备方法同实施例3所述。实施例71、处方：组分重量(g)尼拉帕尼100微晶纤维素1600山嵛酸甘油酯7赤藓糖醇2交联羧甲基纤维素钠3羟丙基甲基纤维素水溶液适量制备方法同实施例3所述。当前第1页12