本发明涉及麝香酮药物及应用技术领域，特别是涉及一种麝香酮喷鼻微乳及其应用。
背景技术：
脑血管疾病与心脏病、恶性肿瘤是威胁人类生命的三大疾病，而缺血性中风在脑血管病中占很大比重。目前缺血性中风的治疗主要是通过溶栓和药物来重建脑血流，减少缺血、缺氧对神经元的损伤，最大限度缩小梗死范围，及使用各种神经保护剂干预半暗带发生的病理生化级联反应，保护神经功能。
现在治疗缺血性中风的药物主要有注射剂、口服剂，这些药物都面临一个必须要解决的问题，那就是治疗药物的药效物质需要透过血脑屏障到达病灶才能发挥药效作用，这就限制了很多药物的应用。因此，治疗上亟须有效安全的药物剂型以改进给药途径。
麝香酮(3-甲基环十五烷酮)具有芳香开窍的作用，可透过血脑屏障进入中枢神经系统。
如何克服现在内服制剂和注射剂使用不便和不能直达病灶的缺陷，提高麝香酮的生物利用度，是本发明要解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明就是针对上述存在的缺陷而提供一种麝香酮喷鼻微乳及其应用。将麝香酮制成喷鼻微乳，可发挥经鼻给药脑靶性强的优势，弥补了内服制剂和注射剂使用不便和不能直达病灶的缺陷。同时，喷鼻微乳相比普通滴鼻液，还具有分散度好，与鼻粘膜接触的比表面积大，滞留时间长，生物利用度高等优势。
本发明的一种麝香酮喷鼻微乳及其应用技术方案为：一种麝香酮喷鼻微乳，由助乳化剂、乳化剂、油相材料和水相材料组成的液-液分散体系作为微乳载体；所述的助乳化剂为含麝香酮的乙醇。
微乳载体中各成分占微乳载体总量的质量百分比分别为：助乳化剂4％～15％，乳化剂5％～20％，油相材料2％～15％，水相材料50％～85％。所述的助乳化剂为含麝香酮的乙醇，其中麝香酮含量占乙醇的比例为5-30％。
所述的乳化剂为吐温-80。所述的油相材料为辛酸/葵酸三甘油酯。所述的水相材料为水。所述的水相材料中加入占微乳载体总量的质量百分比为0.15％～0.25％苯甲酸作防腐抑菌剂。在所述的水相材料中加入占微乳载体总量的质量百分比为0.1％～0.2％抗氧剂，抗氧剂为l-抗坏血酸棕榈酸酯。
一种麝香酮喷鼻微乳，包括按重量份的以下成分：含麝香酮的乙醇4％～15％(其中麝香酮含量占乙醇的比例为5-30％)，吐温-805％～20％，辛酸/葵酸三甘油酯2％～15％，水相材料50％～85％，苯甲酸0.15％～0.25％，l-抗坏血酸棕榈酸酯0.1％～0.2％。
制备方法为：取油相材料，在磁力搅拌过程中加入助乳化剂、乳化剂，室温磁力搅拌均匀；在持续搅拌状态下，将水相材料慢慢加入到混合油相中，然后加入防腐抑菌剂和抗氧剂，在常温下磁力搅拌30min，得到澄清透明的微乳溶液。
本发明的有益效果为：
(1)本发明的麝香酮喷鼻微乳可改善mcao大鼠神经功能，且改善程度呈剂量相关性；麝香酮喷鼻微乳可明显缩小mcao大鼠小脑梗塞面积，且麝香酮喷鼻微乳给药组大鼠脑梗死指数相比模型组显著降低；可显著提高sod活力，降低脑组织中mda含量。喷鼻微乳结合经鼻给药绕过血脑屏障进入中枢神经系统，避免肝脏首过效应，生物利用度高，起效快等优势，增加患者用药依从性，加强药物针对脑部的靶向作用，降低对肝脏的毒副作用。并且它克服了普通滴鼻液药物分散度不好，与鼻粘膜接触的比表面积小，滞留时间短，生物利用度不高等缺点。
(2)本发明药物稳定性好，毒副作用低，制备工艺简单，成本相对较低，不需要特别昂贵的仪器设备，适合工业化大生产。
附图说明：
图1所示为麝香酮喷鼻微乳对aici模型大鼠脑毛细血管通透性的影响(n＝10)；其中，与假手术组比较，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001；与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；
图2所示为麝香酮喷鼻微乳对mcao模型大鼠脑梗死面积的影响，其中，1.假手术组2.mcao模型组3.mld组4.mmd组5.mhd组6.nd组7.ykl组，阴影区域为正常供血区，白色区域为梗死区；
图3所示为麝香酮喷鼻微乳对mcao模型大鼠脑梗死指数的影响(n＝10)；其中与假手术组比较，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001；与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。
实施例1
取辛酸/葵酸三甘油酯1.0g，在磁力搅拌过程中加入含有250mg麝香酮的乙醇溶液2.0g、吐温-804.0g，室温磁力搅拌均匀。在持续搅拌状态下，将45.0ml水慢慢加入到混合油相中，然后加入苯甲酸0.1g、l-抗坏血酸棕榈酸酯0.075g，在常温下磁力搅拌30min，得到澄清透明的微乳溶液。
实施例2
取辛酸/葵酸三甘油酯1.0g，在磁力搅拌过程中加入含有500mg麝香酮的乙醇溶液2.0g、吐温-804.0g，室温磁力搅拌均匀。在持续搅拌状态下，将45.0ml水慢慢加入到混合油相中，然后加入苯甲酸0.1g、l-抗坏血酸棕榈酸酯0.075g，在常温下磁力搅拌30min，得到澄清透明的微乳溶液。
实施例3
本发明所制备的麝香酮喷鼻微乳的药效动物实验结果如下：
给药方案：
取wistar大鼠70只，随机分为假手术组、模型组、麝香酮喷鼻微乳高剂量组(mhd)((4.20mg·kg-1·d-1)，麝香酮喷鼻微乳中剂量组(mmd)(2.10mg·kg-1·d-1)、麝香酮喷鼻微乳低剂量组(mld)(1.05mg·kg-1·d-1)、尼莫地平组(nd)(4mg·kg-1·d-1)和银可络组(ykl)(40mg·kg-1·d-1)，每组10只动物。假手术组和模型组生理盐水灌胃并用空白喷鼻微乳滴鼻；麝香酮鼻微乳高剂量组、中剂量组、低剂量组生理盐水灌胃并使用不同剂量的喷鼻微乳滴鼻；尼莫地平组和银可络组分别灌胃尼莫地平和银可络阳性药并用空白喷鼻微乳滴鼻，每日灌胃1次(给药体积10ml/kg)，每日喷鼻微乳给药3次(给药体积0.07ml/kg)，连续7d。
实验一：麝香酮贴剂对大鼠急性不完全性脑缺血(aici)模型的保护作用
连续给药7天后，结扎大鼠双侧颈总动脉建立大鼠急性不完全性脑缺血(aici)模型，造模3h后，断头取脑，测定大鼠脑指数与脑组织含水量。测定结果见表1，与假手术组相比，aici模型组脑指数及脑含水量均显著性升高；与aici模型组比较，麝香酮喷鼻微乳高、中、低剂量组脑指数及脑含水量均显著降低，且高、中剂量作用效果优于尼莫地平和银可络。观测麝香酮喷鼻微乳对aici组大鼠脑毛细血管通透性的影响，结果显示，与假手术组相比，aici模型组大鼠的脑毛细血管通透性显著增加；与aici模型组相比，麝香酮喷鼻微乳剂可明显降低aici模型大鼠脑毛细血管通透性，且中剂量效果与尼莫地平和银可络相当，高剂量效果优于阳性组。结果见说明书附图图1麝香酮对aici模型大鼠脑毛细血管通透性的影响(n＝10)。
表1麝香酮对aici模型大鼠脑指数及含水量的影响(n＝10)
注：与假手术组比较，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001；与mcao模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。
实验二：麝香酮喷鼻微乳剂对大鼠大脑中动脉阻塞(mcao)模型的保护作用
连续给药7d，末次给药后1h，水合氯醛(300mg/kg)麻醉大鼠，采用颈内动脉线栓法制备大鼠鼠大脑中动脉阻塞(mcao)模型。造模后4h、8h、24h分别对各组大鼠进行神经行为指标的影响评价，造模24h后，下腔静脉取血，用于血清生化指标测定；之后立即断头取脑，剪开枕骨内壁，打开颅骨，取出脑组织，冷冻切片，ttc染色，测定大鼠脑梗死面积。
造模后4h、8h、24h分别对各组大鼠进行神经行为指标的影响评价，结果见表2，麝香酮喷鼻微乳中剂量、高剂量造模后4h可显著改善mcao大鼠神经功能；尼莫地平、银可络以及麝香酮喷鼻微乳低剂量在造模后8h时神经功能学评分较模型组有显著降低。结果表明麝香酮喷鼻微乳中剂量和高剂量在见效时间和改善效果上均优于尼莫地平和银可络两阳性组。
观测麝香酮喷鼻微乳对mcao大鼠脑梗塞面积的影响。结果见图2、图3，脑梗死指数结果表明，各给药组均可降低mcao大鼠脑梗死指数，且麝香酮喷鼻微乳剂效果呈剂量依赖性，高剂量麝香酮喷鼻微乳剂优于尼莫地平和银可络。
观测麝香酮喷鼻微乳对大鼠生化指标的影响，结果见表3，与mcao模型组比较，麝香酮喷鼻微乳3个剂量给药组及尼莫地平组、银可络组均可显著提高sod活力，降低脑组织中mda，结果表明麝香酮喷鼻微乳剂与阳性组均具有增加大鼠脑组织抗氧化损伤的作用。
表2麝香酮喷鼻微乳对大鼠神经行为指标的影响(n＝10)
注：与假手术组比较，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001；与mcao模型组比较，*p<0.05，**p<0.01。
表3麝香酮喷鼻微乳对mcao模型大鼠血清生化指标的影响(n＝10)
注：与假手术组比较，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001；与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
实验三：麝香酮喷鼻微乳剂对大鼠全脑缺血(gi)模型的保护作用
连续给药7d，末次给药后1h，假手术组麻醉后仅分离右侧颈总动脉而不结扎；其余各组大鼠乙醚麻醉，结扎一侧颈总动脉，24h后，将大鼠放在低氧箱内45min，造成大鼠大鼠全脑缺血(gi)模型。观测麝香酮喷鼻微乳对gi大鼠血液流变学指标的影响，结果见表4，与假手术组相比，gi模型组全血粘度明显增高，血液粘滞，红细胞变形能力降低；高、中剂量麝香酮喷鼻微乳组与gi模型组比较，全血粘度、血浆粘度明显降低，红细胞变形能力明显增强，且治疗效果与尼莫地平组和银可络组相当。
表4麝香酮喷鼻微乳对gi模型大鼠血清流变学指标的影响(n＝10)
注：与假手术组比较，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001；与模型组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。