脂肪乳剂、及其制造方法、提高脂肪乳剂的稳定性的方法、以及脂肪乳剂的稳定性提高剂与流程

本发明涉及脂肪乳剂、及其制造方法、提高脂肪乳剂的稳定性的方法、以及脂肪乳剂的稳定性提高剂。更具体而言，本发明涉及含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂、及其制造方法、提高含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的稳定性的方法、以及含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的稳定性提高剂。
背景技术：
：通常，医疗用药品的使用期限在常温保存下大多为3年左右。另一方面，由包含油分、乳化剂及水的水包油型乳液形成的脂肪乳剂与普通的药品相比，贮存稳定性较差，其使用期限在常温保存下通常为2年左右(例如，非专利文献1及2)。含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂作为利用氟比洛芬酯的镇痛作用的镇痛剂而销售(例如，非专利文献3)。现有技术文献非专利文献非专利文献1：药品概要说明书(日文：医薬品インタービューフィーム)(合成肾上腺皮质激素剂limethason(注册商标)静脉注射2.5mg)，2012年2月修订(第10版)非专利文献2：药品概要说明书(全身麻醉·镇静用剂1％diprivan(注册商标)注)，2015年1月修订(修订第15版)非专利文献3：药品概要说明书(静脉注射用非甾体性镇痛剂ropion(注册商标)静脉注射50mg)，2015年9月修订(第9版)技术实现要素：发明要解决的问题如非专利文献3所记载，含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的使用期限在常温保存下为18个月(1年半)，即使在脂肪乳剂中，使用期限也是较短的。认为其主要原因是：保存时主剂(氟比洛芬酯)分解；以及脂肪乳剂的ph降低。本发明的目的在于，提供提高了贮存稳定性的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。用于解决问题的方案本发明人发现，通过采用组氨酸或其盐作为含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的ph缓冲剂，能够明显抑制将该脂肪乳剂进行过加热加压灭菌处理时的主剂的分解及ph的降低，且也能够明显抑制长期保存时的主剂的分解及ph的降低。本发明是基于该新颖的见解而完成的。即，本发明涉及例如以下的各方案。(1)一种脂肪乳剂，其含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黄卵磷脂和甘油、且含有组氨酸或其盐，组氨酸或其盐的含量相对于氟比洛芬酯1质量份，以组氨酸换算的总量计为0.025质量份以上且0.19质量份以下。(2)根据(1)所述的脂肪乳剂，其中，以脂肪乳剂的总量为基准，选自由磷酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸及丙二酸组成的组中的至少1种酸的总含量为0.05质量％以下。(3)根据(1)或(2)所述的脂肪乳剂，其中，以脂肪乳剂的总量为基准，刚进行加热加压灭菌后的氟比洛芬的含量为0.1mg/ml以下。(4)根据(1)～(3)中任一项所述的脂肪乳剂，其中，前述蛋黄卵磷脂中，磷脂酰乙醇胺的含量为0质量％以上且20质量％以下。(5)一种含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的制造方法，其包括：制备含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黄卵磷脂和甘油、且含有组氨酸或其盐的乳化组合物的工序；和，将前述乳化组合物进行加热加压灭菌的工序。(6)根据(5)所述的制造方法，其中，前述乳化组合物中的组氨酸或其盐的含量相对于氟比洛芬酯1质量份，以组氨酸换算的总量计为0.025质量份以上且0.19质量份以下。(7)一种提高含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的稳定性的方法，其包括：制备含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黄卵磷脂和甘油、且含有组氨酸或其盐的乳化组合物的工序；和，将前述乳化组合物进行加热加压灭菌的工序。(8)根据(7)所述的方法，其中，前述乳化组合物中的组氨酸或其盐的含量相对于氟比洛芬酯1质量份，以组氨酸换算的总量计为0.025质量份以上且0.19质量份以下。(9)一种含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的稳定性提高剂，其含有组氨酸或其盐作为有效成分。发明的效果根据本发明，可以提供提高了贮存稳定性的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂。本发明的脂肪乳剂能够明显抑制主剂(氟比洛芬酯)的分解、以及脂肪乳剂的ph降低，因此，可以延长使用期限(质量保证期间)。附图说明图1为示出试验例1的结果的图。图2为示出试验例2的结果的图。图3为示出试验例3的结果的图。图4为示出试验例4的结果的图。图5为示出试验例5的结果的图。具体实施方式以下，针对用于实施本发明的方式进行详细说明。但是，本发明并不限定于以下的实施方式。<本发明的特征>(脂肪乳剂)本发明具有如下特征：提供一种脂肪乳剂，其含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黄卵磷脂和甘油、且含有组氨酸或其盐，组氨酸或其盐的含量相对于氟比洛芬酯1质量份，以组氨酸换算的总量计为0.025质量份以上且0.19质量份以下。(脂肪乳剂的制造方法)本发明还具有如下特征：提供一种含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的制造方法，其包括：制备含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黄卵磷脂和甘油、且含有组氨酸或其盐的乳化组合物的工序；和将该乳化组合物进行加热加压灭菌的工序。(提高脂肪乳剂的稳定性的方法)本发明还具有如下特征：提供一种提高含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的稳定性的方法，其包括：制备含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黄卵磷脂和甘油、且含有组氨酸或其盐的乳化组合物的工序；和将该乳化组合物进行加热加压灭菌的工序。(稳定性提高剂)本发明还具有如下特征：提供一种含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的稳定性提高剂，其含有组氨酸或其盐作为有效成分。<氟比洛芬酯>氟比洛芬酯为也称为(±)-1-乙酰氧基乙基2-(2-氟-4-联苯基)丙酸酯的化合物。对于氟比洛芬酯，已知有镇痛作用，被用作镇痛剂。作为氟比洛芬酯，只要药学上可接受，就可以没有特别限制地使用。<脂肪乳剂中的氟比洛芬酯的含量>本实施方式的脂肪乳剂中的氟比洛芬酯的含量可以根据脂肪乳剂的用法及用量、脂肪乳剂中所含的其他成分等进行适宜设定。以脂肪乳剂总量为基准，氟比洛芬酯的含量通常为1mg/ml以上且20mg/ml以下，也可以为8mg/ml以上且12mg/ml以下。<氟比洛芬酯的获得方法>氟比洛芬酯可以使用按照常规方法而合成的物质，也可以使用市售品。<组氨酸或其盐>组氨酸为氨基酸的一种，也称为2-氨基-3-(1h-咪唑-4-基)丙酸。作为组氨酸，只要药学上可接受，就可以没有特别限制地使用。作为组氨酸的盐，只要为药学上可接受的盐，就没有特别的限制。作为组氨酸的盐的具体例，可举出：与钠、钾等碱金属的盐；与钙、镁等碱土金属的盐；与盐酸、氢溴酸、硝酸等无机酸的盐。组氨酸的盐中包含盐的溶剂化物及水合物。组氨酸或其盐可以单独使用1种，也可以组合2种以上使用。<脂肪乳剂中的组氨酸或其盐的含量>本实施方式的脂肪乳剂中的组氨酸或其盐的含量可以根据脂肪乳剂的用法及用量、脂肪乳剂中所含的其他成分等进行适宜设定。以脂肪乳剂总量为基准，组氨酸或其盐的含量以组氨酸换算的总量计通常为0.025质量％以上且0.2质量％以下，也可以为0.05质量％以上且0.15质量％以下。本说明书中，“组氨酸换算的含量”是指将组氨酸的盐的分子量换算成组氨酸的分子量时的含量，“组氨酸换算的总量”是指组氨酸换算的含量的总和。(相对于氟比洛芬酯的含有比例)本实施方式的脂肪乳剂中的组氨酸或其盐的含量相对于氟比洛芬酯1质量份，以组氨酸换算的总量计为0.025质量份以上且0.19质量份以下。通过使组氨酸或其盐的含量在该范围内，可以明显发挥抑制主剂(氟比洛芬酯)分解的效果、以及抑制脂肪乳剂的ph降低的效果。另外，组氨酸或其盐的含量为0.19质量％以下时，可以将加热加压灭菌之后的脂肪乳剂的平均粒径保持在400nm以下，因此，可以使乳化更稳定。从可以更进一步明显发挥这些效果出发，组氨酸或其盐的含量相对于氟比洛芬酯1质量份，以组氨酸换算的总量计优选为0.025质量份以上且0.15质量份以下，更优选为0.05质量份以上且0.15质量份以下。(相对于蛋黄卵磷脂的含有比例)本实施方式的脂肪乳剂中的组氨酸或其盐的含量相对于蛋黄卵磷脂1质量份，以组氨酸换算的总量计优选为0.02质量份以上且0.15质量份以下。通过使组氨酸或其盐的含量在该范围内，可以明显发挥抑制主剂(氟比洛芬酯)分解的效果、以及抑制脂肪乳剂的ph降低的效果。从可以更进一步明显发挥这些效果出发，组氨酸或其盐的含量相对于蛋黄卵磷脂1质量份，以组氨酸换算的总量计更优选为0.04质量份以上且0.15质量份以下。<组氨酸或其盐的获得方法>组氨酸或其盐可以使用按照常规方法而合成或纯化的物质，还可以使用市售品。<植物油>对于植物油，只要药学上可接受，就可以没有特别限制地使用。作为植物油的具体例，可举出：大豆油、橄榄油、芝麻油、菜籽油、花生油、葵花籽油、玉米油、红花油、棉籽油以及中链脂肪酸甘油三酯(mct)。作为植物油，优选大豆油、橄榄油及芝麻油，更优选大豆油。植物油可以单独使用1种，也可以组合2种以上使用。<脂肪乳剂中的植物油的含量>本实施方式的脂肪乳剂中的植物油的含量可以根据脂肪乳剂的用法及用量、脂肪乳剂中所含的其他成分等进行适宜设定。以脂肪乳剂总量为基准，植物油的含量通常为50mg/ml以上且150mg/ml以下，也可以为80mg/ml以上且120mg/ml以下。<植物油的获得方法>植物油可以使用按照常规方法而榨取或纯化的物质，还可以使用市售品。作为市售的植物油，例如可举出：“日本药典大豆油”(kanedaco.,ltd.制)、“大豆油ym”(thenisshinoilliogroup,ltd.制)、“日本药典芝麻油”(kanedaco.,ltd.制)、“日本药典橄榄油”(kanedaco.,ltd.制)、“coconardmt”(花王株式会社制)、“coconardrk”(花王株式会社制)、“日本药典花生油”(kanedaco.,ltd.制)、“日本药典玉米油”(kanedaco.,ltd.制)、“日本药典菜籽油”(kanedaco.,ltd.制)等。<蛋黄卵磷脂>蛋黄卵磷脂为以源自蛋黄的磷脂作为主要成分的脂质。源自蛋黄的磷脂中可以包含：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸等甘油磷脂、神经鞘磷脂(sphingomyelin)等鞘磷脂(sphingophospholipid)等的1种或2种以上。作为蛋黄卵磷脂，只要药学上可接受，就可以没有特别限制地使用。蛋黄卵磷脂可以单独使用1种，也可以组合2种以上使用。<蛋黄卵磷脂中的磷脂酰乙醇胺的含量>对于蛋黄卵磷脂，蛋黄卵磷脂中的磷脂酰乙醇胺的含量优选为0质量％以上且20质量％以下。通过使蛋黄卵磷脂中的磷脂酰乙醇胺的含量这样降低，可以更进一步明显发挥抑制主剂(氟比洛芬酯)分解的效果、以及抑制脂肪乳剂的ph降低的效果。从同样的观点出发，蛋黄卵磷脂中的磷脂酰乙醇胺的含量更优选为0质量％以上且10质量％以下。需要说明的是，组合使用2种以上蛋黄卵磷脂时，以组合的蛋黄卵磷脂的总量为基准，只要磷脂酰乙醇胺的总含量在上述范围内即可。<脂肪乳剂中的蛋黄卵磷脂的含量>本实施方式的脂肪乳剂中的蛋黄卵磷脂的含量可以根据脂肪乳剂的用法及用量、脂肪乳剂中所含的其他成分等进行适宜设定。蛋黄卵磷脂的含量以脂肪乳剂总量为基准，通常为10mg/ml以上且20mg/ml以下，也可以为12mg/ml以上且18mg/ml以下。<蛋黄卵磷脂的获得方法>蛋黄卵磷脂可以将蛋黄作为原料并按照常规方法来获得。蛋黄卵磷脂也可以使用市售品。作为市售的蛋黄卵磷脂，例如可举出：蛋黄卵磷脂pl-100m(kewpiecorporation制)、纯化蛋黄卵磷脂pc-98n(kewpiecorporation制)。对于磷脂酰乙醇胺含量降低的蛋黄卵磷脂，例如可以通过使用柱色谱法的纯化来获得，另外，作为市售品，例如可举出：纯化蛋黄卵磷脂pc-98n(kewpiecorporation制)。<甘油>作为甘油，只要药学上可接受，就可以没有特别限制地使用。<脂肪乳剂中的甘油的含量>本实施方式的脂肪乳剂中的甘油的含量可以根据脂肪乳剂的用法及用量、脂肪乳剂中所含的其他成分等进行适宜设定。甘油的含量以脂肪乳剂总量为基准，通常为10mg/ml以上且30mg/ml以下，也可以为20mg/ml以上且25mg/ml以下。<甘油的获得方法>甘油可以使用按照常规方法而合成或纯化的物质，还可以使用市售品。<水>对于本实施方式的脂肪乳剂中使用的水，只要药学上可接受，就没有特别的限制。作为水，例如可举出：第十六改正日本药典中定义的蒸馏水、常水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水以及注射用蒸馏水等。水可以以脂肪乳剂的量成为期望量的方式以余量添加。<乳化组合物的制备方法>本实施方式的乳化组合物可以通过各种公知的乳化方法来制备。作为乳化组合物的制备方法的一例，例如可举出如下的方法。在植物油中使蛋黄卵磷脂及氟比洛芬酯分散后，添加水、甘油、及组氨酸或其盐，进行剧烈振荡搅拌而进行预乳化。将预乳化的混合液利用乳化机进行乳化。在乳化液中添加ph调节剂，调整至目标的ph，从而可以获得乳化组合物。组氨酸或其盐也可以与ph调节剂一起添加至乳化液中。(加热加压灭菌处理)通过上述方法而制备的乳化组合物密封至符合目标制剂形态的容器等后，可以进行加热加压灭菌处理。加热加压灭菌例如可以以110℃以上且130℃以下的温度、0.1mpa以上且0.3mpa以下的压力进行1分钟以上且1小时以下的处理来实施。作为容器，例如可举出：安瓿管、小玻璃瓶(vialbottle)、预装注射器(prefilledsyringe)等。本实施方式的乳化组合物含有组氨酸或其盐，因此，可以明显抑制进行过加热加压灭菌处理时的主剂(氟比洛芬酯)的分解及ph的降低。<脂肪乳剂>本实施方式的脂肪乳剂可以为通过上述方法制备的乳化组合物本身，还可以为经过加热加压灭菌处理而制剂化的物质。<脂肪乳剂中的柠檬酸等的含量>本实施方式的脂肪乳剂优选基本上不含有选自由磷酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸及丙二酸组成的组中的至少1种酸。这是因为，这些酸不仅无法抑制主剂(氟比洛芬酯)的分解、以及脂肪乳剂的ph降低，反而有时还会促进。因此，对于本实施方式的脂肪乳剂而言，以脂肪乳剂的总量为基准，选自由磷酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸及丙二酸组成的组中的至少1种酸的总含量优选为0.05质量％以下，更优选为0.025质量％以下。这些酸的总含量的下限可以为0质量％。<脂肪乳剂中的氟比洛芬的含量>本实施方式的脂肪乳剂可以明显抑制将该脂肪乳剂进行过加热加压灭菌处理时的主剂(氟比洛芬酯)的分解，且也可以明显抑制长期保存时的主剂的分解。氟比洛芬为通过氟比洛芬酯分解而产生的成分之一。因此，本实施方式的脂肪乳剂可以使该脂肪乳剂中的氟比洛芬酯的分解物即氟比洛芬的含量为规定值以下。对于本实施方式的脂肪乳剂，例如，以脂肪乳剂总量为基准，刚将该脂肪乳剂进行加热加压灭菌后的氟比洛芬的含量可以为0.1mg/ml以下，也可以为0.05mg/ml以下。氟比洛芬的含量的下限可以为0mg/ml。对于本实施方式的脂肪乳剂，例如，刚将该脂肪乳剂进行加热加压灭菌后的氟比洛芬相对于氟比洛芬酯的比率以质量比计可以为0.01以下，也可以为0.005以下。该比率的下限可以为0。另外，对于本实施方式的脂肪乳剂，例如，以脂肪乳剂总量为基准，将该脂肪乳剂进行加热加压灭菌后以60℃保存了6周时的氟比洛芬的含量可以为0.01mg/ml以上且1.5mg/ml以下，也可以为0.01mg/ml以上且1.2mg/ml以下。对于本实施方式的脂肪乳剂，例如，将该脂肪乳剂进行加热加压灭菌后以60℃保存了6周时的氟比洛芬相对于氟比洛芬酯的比率以质量比计可以为0.001以上且0.15以下，也可以为0.001以上且0.12以下。进而，本实施方式的脂肪乳剂即使在供于相当于常温保存2年的严苛试验(以60℃保存4周)时，氟比洛芬的含量也大多被抑制至0.65mg/ml以下。因此，对于本实施方式的脂肪乳剂，例如，以脂肪乳剂总量为基准，氟比洛芬的含量可以为0.2mg/ml以上且0.65mg/ml以下。对于本实施方式的脂肪乳剂，例如，氟比洛芬相对于氟比洛芬酯的比率以质量比计可以为0.02以上且0.065以下。<脂肪乳剂的ph>本实施方式的脂肪乳剂的ph可以根据脂肪乳剂的用法及用量、脂肪乳剂中所含的成分等进行适宜设定。本实施方式的脂肪乳剂的ph通常为3以上且8以下，也可以为4以上且7以下。<脂肪乳剂的平均粒径>对于本实施方式的脂肪乳剂的平均粒径没有特别的限制，可以为450nm以下。由此，适用作注射剂。从同样的观点出发，脂肪乳剂的平均粒径可以为150nm以上且400nm以下。本说明书中，脂肪乳剂的平均粒径是指体积基准的平均粒径。脂肪乳剂的平均粒径例如可以利用粒度分布测定装置(例如，coultern4plus亚微米粒度分布测定装置、beckmancoulter,inc.制)来测定。脂肪乳剂的平均粒径例如可以通过变更乳化条件来调整。更具体而言，例如，通过使乳化机的处理压力为50mpa以上且200mpa以下、使乳化机中通液的流程数(numberofpass)为3遍以上且30遍以下等，可以将脂肪乳剂的平均粒径调整至上述范围内。<脂肪乳剂的制剂形态>对于本实施方式的脂肪乳剂的制剂形态没有特别的限制，例如可以为注射剂、口服剂等。<提高脂肪乳剂的稳定性的方法>本发明可以提供一种提高含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的稳定性的方法，其包括：制备含有氟比洛芬酯、水、植物油、蛋黄卵磷脂和甘油、且含有组氨酸或其盐的乳化组合物的工序；和将乳化组合物进行加热加压灭菌的工序。<稳定性提高剂>本发明基于如下发现：组氨酸或其盐在含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂中，可以明显抑制将该脂肪乳剂进行过加热加压灭菌处理时的主剂(氟比洛芬酯)的分解以及ph的降低，且也可以明显抑制长期保存时的主剂的分解以及ph的降低。因此，作为本发明的一个侧面，可以提供一种含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的稳定性提高剂，其含有组氨酸或其盐作为有效成分。本实施方式的稳定性提高剂可以为组氨酸或其盐本身，也可以根据需要还含有药学上可接受的添加剂(赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、基剂、增溶剂等)。本实施方式的稳定性提高剂中，可以单独使用1种组氨酸或其盐，也可以组合2种以上使用。对于上述稳定性提高剂的实施方式，可以提供含有组氨酸或其盐作为有效成分的稳定性提高剂的用途或应用，其用于提高含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂的稳定性。实施例以下，基于实施例等对本发明进行更具体的说明。但是，本发明并不限定于以下的实施例。[试验方法]<氟比洛芬的定量>作为氟比洛芬酯的分解产物之一的氟比洛芬使用高效液相色谱法(nihonwatersk.k.制)以如下的条件进行定量。柱：waterseclipsexdb-c18(4.6×150mm，5μm)流动相：乙腈:水:三氟乙酸＝60:40:0.1检测方法：uv(264nm)流速：1ml/分钟温度：50℃<平均粒径的测定>乳化组合物或脂肪乳剂的平均粒径使用粒度分布测定装置(coultern4plus亚微米粒度分布测定装置，beckmancoulter,inc.制)，以体积基准的平均粒径的形式求出。<ph测定>乳化组合物或脂肪乳剂的ph可以利用ph计(台式型ph计，horiba,ltd.制)来测定。<乳化组合物的制备>在各试验例中，在没有特别说明的情况下，乳化组合物通过以下的方法来制备。使蛋黄卵磷脂6g(蛋黄卵磷脂pl-100m，kewpiecorporation制)、氟比洛芬酯5g(和光纯药工业株式会社制)在大豆油50g(日本药典大豆油，kanedaco.,ltd.制)中分散后，添加水400ml、甘油22g(日本药典浓甘油，阪本药品工业株式会社制)，进行剧烈振荡搅拌而进行预乳化。将预乳化的混合液利用乳化机(高压均化器lab200，smtcorporation制)在70mpa、10遍流程(pass)的条件下进行乳化。在乳化液中添加各种缓冲剂或组氨酸(l-组氨酸、关东化学株式会社制)后，添加ph调节剂(盐酸或氢氧化钠)，调整至目标ph(6.0以上且7.0以下)，以整体的重量成为500g的方式添加水，从而获得乳化组合物。<加热加压灭菌处理>加热加压灭菌处理(以下，简称为“灭菌处理”。)是将乳化组合物移至5ml安瓿后，在121℃、0.1mpa的条件下进行20分钟。<严苛试验>严苛试验是通过将脂肪乳剂以60℃保存6周而进行的。氟比洛芬的定量、以及ph测定是在严苛试验开始后0周、2周、4周及6周的时刻实施的。需要说明的是，严苛试验4周相当于常温保存2年。[试验例1：缓冲剂的种类的研究]作为缓冲剂，分别以成为0.05质量％的方式添加磷酸与柠檬酸的组合使用(比较例1：磷酸0.035质量％、柠檬酸0.015质量％)、柠檬酸(比较例2)、磷酸(比较例3)、琥珀酸(比较例4)、马来酸(比较例5)、丙二酸(比较例6)、或组氨酸(实施例1)，制备含有氟比洛芬酯的乳化组合物。对于各实施例及比较例的乳化组合物进行灭菌处理，获得各实施例及比较例的脂肪乳剂。对于各实施例及比较例的脂肪乳剂，实施灭菌处理前后的氟比洛芬的定量、及ph测定。灭菌处理后，将各实施例及比较例的脂肪乳剂供于严苛试验，定期地实施氟比洛芬的定量、以及ph测定。将结果示于表1～2、及图1的(a)～(d)。图1的(a)和(b)示出灭菌处理前后的氟比洛芬的定量结果、以及ph测定结果。添加组氨酸作为缓冲剂的实施例1的脂肪乳剂中，灭菌前后的氟比洛芬(分解物)的量、以及ph几乎未发生变化。另一方面，比较例1～6的脂肪乳剂中，灭菌前后的氟比洛芬(分解物)的量大幅度增加，ph大幅度降低。除组氨酸以外的缓冲剂在灭菌处理前后明显确认到主剂(氟比洛芬酯)的分解。图1的(c)和(d)示出严苛试验时的氟比洛芬的定量结果、以及ph测定结果。添加组氨酸作为缓冲剂的实施例1的脂肪乳剂与比较例1～6的脂肪乳剂相比，可以抑制主剂(氟比洛芬酯)的分解、以及ph的降低。[表1]表1.脂肪乳剂中的氟比洛芬(分解物)的定量结果(图1的(a)和(c))[表2]表2.脂肪乳剂的ph测定结果(图1的(b)和(d))[试验例2：组氨酸含量的研究]制备使组氨酸的含量为0.025质量％(实施例2)、0.05质量％(实施例3)、0.1质量％(实施例4)、0.2质量％(实施例5)或0.3质量％(实施例6)的乳化组合物。另外，制备组合使用磷酸和柠檬酸作为缓冲剂的比较例7的乳化组合物(磷酸0.02质量％、柠檬酸0.01质量％)、和未添加缓冲剂的乳化组合物(比较例8)。对于各实施例及比较例的乳化组合物进行灭菌处理，获得各实施例及比较例的脂肪乳剂。对于各实施例及比较例的脂肪乳剂，在灭菌处理前后实施氟比洛芬的定量、平均粒径的测定、以及ph测定。灭菌处理后，将各实施例及比较例的脂肪乳剂供于严苛试验，定期地实施氟比洛芬的定量、以及ph测定。将结果示于表3～5、以及图2的(a)～(d)。图2的(a)和(b)示出灭菌处理前后的氟比洛芬的定量结果、以及ph测定结果。添加了组氨酸的实施例2～6的脂肪乳剂中，灭菌前后的氟比洛芬(分解物)的量、以及ph几乎未发生变化。另一方面，对于组合使用磷酸和柠檬酸作为缓冲剂的比较例7的脂肪乳剂，灭菌前后的氟比洛芬(分解物)的量大幅度增加，ph大幅度降低。另外，对于未添加缓冲剂的比较例8的脂肪乳剂，虽然灭菌前后的氟比洛芬(分解物)的量几乎未发生变化(与实施例2～6相同)，但是ph明显降低。根据比较例7与比较例8的对比，认为：磷酸和柠檬酸会促进主剂(氟比洛芬酯)的分解。图2的(c)和(d)示出严苛试验时的氟比洛芬的定量结果、以及ph测定结果。需要说明的是，比较例8的脂肪乳剂的结果未示于图2的(c)和(d)。添加组氨酸作为缓冲剂的实施例2～6的脂肪乳剂与比较例7的脂肪乳剂相比，可以抑制主剂(氟比洛芬酯)的分解、以及ph的降低。特别是，组氨酸的含量为0.05质量％以上时，可以明显发挥该抑制效果。表5示出灭菌处理前后的脂肪乳剂的平均粒径的测定结果。对于组氨酸的含量相对于氟比洛芬酯1质量份低于0.20质量份的实施例2～4的脂肪乳剂，灭菌后平均粒径也保持在400nm以下，乳化更稳定。[表3]表3.脂肪乳剂中的氟比洛芬(分解物)的定量结果(图2的(a)和(c))注1组氨酸相对于1质量份氟比洛芬酯的比率[表4]表4.脂肪乳剂的ph测定结果(图2的(b)和(d))[表5]表5脂肪乳剂的平均粒径的测定结果nm缓冲剂灭菌前灭菌后比较例7磷酸+柠檬酸255265比较例8无255256实施例2组氨酸_0.025％255249实施例3组氨酸_0.05％255261实施例4组氨酸_0.1％255329实施例5组氨酸_0.2％255781实施例6组氨酸_0.3％2551192[试验例3：与市售制剂的比较研究]制备添加组氨酸0.1质量％作为缓冲剂的乳化组合物(实施例7)、以及组合使用磷酸和柠檬酸作为缓冲剂的乳化组合物(比较例9：磷酸0.02质量％、柠檬酸0.01质量％)，进行灭菌处理而获得实施例7和比较例9的脂肪乳剂。另外，作为比较对照，准备市售的含有氟比洛芬酯的脂肪乳剂(ropion(注册商标)，科研制药株式会社)(比较例10)。将各实施例和比较例的脂肪乳剂供于严苛试验，定期地实施氟比洛芬的定量。将结果示于表6和图3。如图3所示，实施例7的脂肪乳剂与比较例9的脂肪乳剂和比较例10的市售制剂相比，明显能够抑制主剂(氟比洛芬酯)的分解。[表6]表6.脂肪乳剂中的氟比洛芬(分解物)的定量结果(图3)[试验例4：组氨酸与磷酸缓冲剂的组合使用的研究]制备组合使用磷酸和柠檬酸作为缓冲剂的乳化组合物(比较例11：磷酸0.02质量％、柠檬酸0.01质量％)，进行灭菌处理而获得比较例11的脂肪乳剂。另外，制备在比较例11的乳化组合物中进一步添加组氨酸0.1质量％而得到的乳化组合物(实施例8)，进行灭菌处理而获得实施例8的脂肪乳剂。将各实施例和比较例的脂肪乳剂供于严苛试验，定期地实施氟比洛芬的定量、以及ph测定。将结果示于表7～8、及图4的(a)～(b)。通过在组合使用磷酸和柠檬酸的脂肪乳剂中进一步添加组氨酸，可以抑制主剂(氟比洛芬酯)的分解、以及ph的降低。[表7]表7.脂肪乳剂中的氟比洛芬(分解物)的定量结果(图4的(a))注2组氨酸相对于1质量份氟比洛芬酯的比率[表8]表8.脂肪乳剂的ph测定结果(图4的(b))[试验例5：降低磷脂酰乙醇胺含量的效果的研究]制备添加组氨酸0.1质量％作为缓冲剂的乳化组合物(实施例9)、以及组合使用磷酸和柠檬酸作为缓冲剂的乳化组合物(比较例12：磷酸0.02质量％、柠檬酸0.01质量％)，进行灭菌处理而获得实施例9和比较例12的脂肪乳剂。另外，制备使用将pl-100m(kewpiecorporation制)与pc-98n(kewpiecorporation制，磷脂酰乙醇胺含量0.1质量％以下)以1:2混合而成的物质(pe含量6％)作为蛋黄卵磷脂、且添加组氨酸0.1质量％作为缓冲剂的乳化组合物(实施例10)，进行灭菌处理而获得实施例10的脂肪乳剂。将各实施例和比较例的脂肪乳剂供于严苛试验，在试验即将开始之时以及试验开始后6周的时刻实施氟比洛芬的定量。将结果示于表9和图5。与组合使用磷酸和柠檬酸作为缓冲剂的比较例12的脂肪乳剂相比，使用了组氨酸的实施例9的脂肪乳剂能够明显抑制主剂(氟比洛芬酯)的分解。进而，使用了磷脂酰乙醇胺含量(pe含量)降低的蛋黄卵磷脂的实施例10的脂肪乳剂与实施例9的脂肪乳剂相比，也能够明显抑制主剂(氟比洛芬酯)的分解。[表9]表9.脂肪乳剂中的氟比洛芬(分解物)的定量结果(图5)当前第1页12