有多种类型和构造的人造心脏瓣膜用于置换患病的原生人心脏瓣膜。任何特定人造心脏瓣膜的实际形状和构造一定程度上取决于被置换的瓣膜(即二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣或肺动脉瓣)。通常，人造心脏瓣膜设计试图复制被置换瓣膜的功能，因此会包括瓣膜小叶样结构，将其与人造生物心脏瓣膜或机械心脏瓣膜假体联用。
生物假体或“组织瓣膜”通常用合适的动物组织或材料制成(例如获取的猪瓣膜小叶、牛或马心包小叶、合成材料小叶等)，这些合适的动物组织或材料能够安装到被称为“支架”的固定金属或塑料框架上。不论是否有支架，人造生物/合成心脏瓣膜通常是管状的(即，小叶“张开”时形成流体(如血液)能够从中流动通过的内部通道)，并具有缝纫或缝合环。
生物材料制成的小叶会有原生缺陷，包括小叶切割边缘上的通孔(fenestration)或穿孔。有缺陷的小叶通常会在瓣膜生产过程中被丢弃，或者，有缺陷的心脏瓣膜会在用于患者前的其他时刻被丢弃。此外，小叶的生物材料被缝线订穿，以将小叶组装到人造心脏瓣膜中。这会在生物材料中形成弱化点。
为了提高人造心脏瓣膜可用小叶的量，需要对小叶中的穿孔、开裂及其他缺陷进行修复。此外，需要对瓣膜选定区域(包括缝合线处)进行强化。
技术实现要素：
本文的一个方面提供了一种强化或修复用作人造瓣膜小叶的人造生物组织的方法。该方法包括在植入患者之前对人造生物组织进行测评，鉴定所述人造生物组织中的缺陷，向所述缺陷部位的人造生物组织表面施用粘合剂。
另一方面提供了制造人造心脏瓣膜的方法。该方法包括固定人造生物组织，将人造生物组织切割成瓣膜小叶，对人造瓣膜小叶进行组装，这包括将所述瓣膜小叶缝合到瓣膜框架上，以及选择性地施用添加剂化合物到瓣膜小叶的缝线孔部位。
另一方面还提供了瓣膜组件，该组件包括瓣膜框架和通过安装元件组装到瓣膜框架的由人造生物组织形成的人造瓣膜小叶，人造瓣膜小叶至少其一具有施用于选定区域的粘合剂，所述区域具有小叶表面缺陷。
附图说明
图1是本文所述组织强化方法一示例的流程图。
图2是本文所述组织强化方法一示例的流程图。
图3是本文所述组织强化方法一示例的流程图。
图4a显示组织缝合部位；
图4b显示具有本文所述局部强化区域的组织缝合部位；和
图5是本文所述具有局部处理区域的人造心脏瓣膜一示例的端视图。
具体实施方式
人造生物瓣膜中所用生物组织可以具有根据需要经强化而不改变组织整体性能(例如柔性等)的选定区域。例如，组织可能具有天然缺陷，例如开口或通孔，这些不影响瓣膜的性能或功用。通孔是一种外观缺陷，原生猪主动脉根组织常因小叶中的天然通孔而被弃之不用。此外，瓣膜组装中的制造过程期间会在组织上形成缝合孔之类缺陷。在瓣膜植入患者之前，尤其在瓣膜制造过程中，对在这些特定缺陷部位进行强化或加强是有利的。另外，可能需要在组织其他选定部位聚焦式改变生物组织以提高强度或硬度。组织强化能够增加被认定为能够用于患者移植的可得组织和由该组织制造的心脏瓣膜。
图1显示制造心脏瓣膜的方法100的流程图，其中包括主动脉根组织强化。制备供心脏瓣膜小叶之用的人造生物组织的过程包括多个步骤。起始步骤102包括接收和初步清除主动脉根组织上的肌肉组织。步骤102应在由生物来源收获组织后尽快进行。对组织最初清理之后，在步骤104中对组织进行剖切并进一步清除粘附的脂肪或松散结缔组织。步骤104的剖切之后，将组织置于步骤106的全组织固定所用溶液中。组织固定引起胶原和与胶原关联的蛋白样化合物的交联，用来保存结缔组织的超结构。固定可以用戊二醛或其他合适的固定剂进行。然后，在步骤108对组织进行为了用于人造瓣膜的定尺寸和缺陷测评。在步骤102-108中任一步骤都可检测通孔或其他缺陷，尤其是步骤108。鉴定发现的通孔或凹穴缺陷以待修复。
根据本文，有通孔或其他缺陷的组织在步骤110定尺寸和测评期间或之后且持续经过瓣膜制造过程被修复。可将粘合剂或者添加剂化合物选择性地施用于发现的通孔或其他缺陷。粘合剂可以是生物来源的(含胶原)或是合成聚合物，为心包组织提供局部加强。例如，粘合剂可以由化学物质(如戊二醛)和蛋白质形成。或者，粘合剂可以是例如氰基丙烯酸酯粘合剂。也可采用生物相容且结合组织的其他粘合剂。不论如何，粘合剂选择性地施用于特定的通孔或其他缺陷区域的组织外表面，为通孔或其他缺陷增加强度或密封性。粘合剂仅施用于组织的特定区域，且能改变特定粘合剂施用区域的物理性能，但不改变柔性等组织整体性能。
实施方式之一中，将少量戊二醛/蛋白质粘合剂预装在双管注射器中，以备通孔部位的施用。粘合剂中的蛋白质和戊二醛分装在各自容器或管中，粘合剂涂布前不混合。在粘合剂涂布时，蛋白质与戊二醛按预定的蛋白质与戊二醛比混合，启动粘合剂固化进程。粘合剂可以有控制地直接施用到组织表面，或者用独立的施用器施用到组织。施用器有时能够更精准地将粘合剂施用在组织表面的所需区域。实施方式之一中，步骤110中，粘合剂用于充填组织内通孔周界形成的容积。某些实施方式中，通孔直径为0.1mm至1.0mm，对通孔进行全直径的覆盖/充填，然后让粘合剂就这样干燥。
步骤112中，组织小叶组装在一起形成人造心脏瓣膜。小叶可以沿缝合环或支持结构组装在一起形成人造心脏瓣膜。小叶采用缝合或其他合适的安装元件来组装。组装后，在步骤114中对瓣膜进行消毒，然后在116中包装，以备递送到手术场所并植入患者。
图2是瓣膜制造方法200的流程图，其中包括心包小叶的修复或强化。心包小叶常常会因为开裂或组织分层被认为不能用于心脏瓣膜而被丢弃。组织开裂通常长3mm至4mm。通常，检查中若发现组织有开裂则认为不可用而丢弃。按照组织修复方法200，原本会因生物分检过程中发现开裂而被丢弃的组织被留待修复并组装到心脏瓣膜中。
方法200包括步骤202即接收和清除心包小叶上粘附的脂肪或松散结缔组织。步骤202应在由生物来源获取心包组织后尽快进行。清理后，将组织置于步骤204全组织固定所用溶液中。固定可以用戊二醛或其他合适的固定剂进行。步骤206中，将心包小叶切成(例如激光切割或冲切)合适的大小和形状以用于人造瓣膜。在步骤202-206中的任一步中都可检测小叶组织的开裂区域，尤其是在步骤206。步骤208中，将粘合剂施用于组织中发现的开裂。将少量粘合剂(例如戊二醛/蛋白质粘合剂或氰基丙烯酸酯粘合剂)施用在开裂处将组织层粘合起来。实施方式之一中，如同前文就图1方法所述，蛋白质和戊二醛分装在各自容器中，粘合剂涂布前不混合。在粘合剂涂布时，蛋白质与戊二醛按预定的蛋白质与戊二醛比混合，启动粘合剂固化进程。或者，粘合剂可以是氰基丙烯酸酯粘合剂，无需涂布过程中的混合。粘合剂固化后，粘合剂施用区域组织内的开裂被密合。步骤210中，组装瓣膜。步骤212中，对组装好的瓣膜进行消毒，然后在步骤214中进行包装。
图3显示制造心脏瓣膜的方法300的流程图，其中包括局部组织强化。例如，所述组织可以是心包组织。在步骤302，收获组织后尽快接收组织并清除粘附的脂肪或松散结缔组织。步骤302后，将组织置于步骤304全组织固定所用溶液中。步骤304的固定可以用戊二醛或其他合适的固定剂进行。在步骤306，将组织切成适当大小和形状的小叶用于组装到所需的人造瓣膜中。实施方式之一中，步骤306采用激光切割。在步骤308，小叶可以沿缝合环或支持结构组装在一起形成人造心脏瓣膜。小叶可采用缝合或其他合适的安装元件来组装。
组装中的缝合会在组织中形成缝合孔，因此对组织造成损伤。缝合孔的大小一般为0.1mm至0.5mm。在步骤310，将粘合剂局部施用于缝合部位或缝合孔，从而强化缝合部位的组织。尤其，可在小叶上缝合部位例如缝合线处施用一层薄的高径向阻抗(radialresistance)粘合强化材料。粘合剂或添加剂化合物可以是生物来源的(含胶原)或是合成聚合物，为心包组织提供局部加强。实施方式之一中，粘合剂施用于缝合部位的厚度小于100μm。其他厚度也可能是合适的。施用的粘合剂强化材料占据一小片局部小叶表面区域，比之现有其他方式，这使得心包小叶组织能够耐受更高的缝合拉扯力。如同前文所述实施方式，对瓣膜组件进行消毒(步骤312)，然后包装(步骤314)，以备手术场所使用。
图4显示人造生物组织402的缝合部位400。图4a中的缝合部位400未经处理。箭头“a”指示缝合部位400的缝线(未显示)拉出方向。图4b显示人造生物组织402的缝合部位400具有本文所述局部强化区域404。图4b中组织402具有选择性施用以形成局部强化区域404的粘合剂。箭头“a”指示图4b缝合部位400的缝线(未显示)拉出方向。与图4a所示无处理的缝合部位组织相比，图4b所示缝合部位400处或紧邻的组织402具有局部强化粘合剂处理区域404，在破坏时获得了更高的拉伸强度和更高的负荷值。实施例之一中，无处理缝合部位组织的极限拉伸应力为1.1mpa(兆帕)，有粘合剂处理区域的缝合部位组织的极限拉伸应力大于1.6mpa。实施例之一中，无处理缝合部位组织在被破坏时的负荷约为3n(牛顿)，而局部强化粘合剂处理区域的组织在被破坏时的负荷约为6n。
图5显示一示例性人造心脏瓣膜500，其具有如本文所述局部强化处理区域502、504。图5的人造心脏瓣膜500具有支持结构506和由人造生物组织形成的人造瓣膜小叶508，瓣膜小叶508用安装元件510(例如缝线)组装到瓣膜框架506上。人造瓣膜小叶508至少其一在小叶508的表面具有选择性施用于局部强化区域502的粘合剂，局部强化区域502位于需要强化的区域512，例如通孔或其他缺陷，如前文根据图1和图2的方法所述。小叶508还可以具有粘合剂选择性施用于人造表面小叶508通孔处的局部粘合剂强化区域504，所述通孔由缝线510或其他合适的安装元件形成(如图3的方法所述)。局部处理区域502、504可以是小叶上需要通过选择性施用粘合剂或添加剂化合物来聚焦式或局部改变组织机械性能(例如提高机械硬度和强度)的任何区域。
实施方式之一中，粘合剂的施用厚度小于100μm，但局部施用粘合剂的其他厚度可能也是合适的。粘合剂通过局部改变组织性能(例如硬度或强度)来局部改变人造生物组织。粘合剂或添加剂化合物在组织表面固化，可用表面化学分析(如x光密实度扫描仪(xts))检测到。也可采用其他合适的方法和设备来检测粘合剂。粘合剂可直接由注射器施用到组织上，然后根据需要在局部组织区域分散，或者，可将粘合剂加入施用器来施用到局部组织区域。值得注意的是，前文所述处理人造生物组织的方法可用于多种人造生物组织应用场合，而并不限用于本文所述的人造心脏瓣膜所用组织。
尽管本文是结合优选实施方式进行的描述，本领域技术人员知道，可以进行许多形式或细节上的改变而不脱离本文的精神和范围。