蛋白激酶在细胞讯号传导路径是重要的，其调节各种细胞功能，包括分化、增殖、迁移、和凋亡。蛋白激酶失去调节涉及癌症及许多其他疾病。作为有效的蛋白激酶抑制剂，已经对杂环化合物进行了广泛的研究。在各种类的杂环化合物中，氨基噻唑在许多生物活性化合物中以重复的结构基元(structuralmotif)存在。作为候选药物，氨基噻唑存在几个挑战。首先，它们通常缺乏在临床前或临床研究中发挥所需的功效所需要的足够的体内暴露(invivoexposure)。再者，作为杂乱蛋白激酶抑制剂，氨基噻唑具有差的激酶选择性。此外，在毒性研究中，它们经常引起动物死亡，这引起安全性问题。有必要开发有效抑制特定蛋白激酶、在治疗标靶疾病时发挥足够的体内功效并且显示出满意的安全性的新氨基噻唑。技术实现要素：本发明是基于意想不到的发现：特定氨基噻唑化合物有效抑制多种蛋白激酶，发挥高的体内抗癌功效，且显示出极大的安全性。在一个方面中，本发明涉及式(i)的氨基噻唑化合物：其中，r1为h；x为o或nra，ra为h或c1-6烷基；y为crbrc或nrd，其中rb和rc各自独立为h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或氨基，且rd为h或c1-6烷基；或rb与ra、键接到rb的碳原子及键接到ra的氮原子一起为c3-10杂环烷基；或rd与ra及键接到rd和ra的氮原子一起为c3-10杂环烷基；r2为-ch2ch2re或nrfrg，其中re为h、卤素、c1-6烷基或orh，rf和rg各自独立为c1-6烷基或c3-8环烷基，且rh为h或c1-6烷基，或rh与rd、键接到rh的氧原子及键接到rd的氮原子一起为c3-10杂环烷基；r3和r4各自独立为h、卤素、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、c3-10杂环烷基、芳基或杂芳基；m为1、2、3或4；以及n为1或2。在另一个方面中，本发明涉及式(i)的氨基噻唑化合物，其中，r1为c1-6烷基或c1-6硫代烷基(thioalkyl)；x为o或nra，ra为h或c1-6烷基；y为crbrc或nrd，其中rb和rc各自独立为h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或氨基，且rd为h或c1-6烷基；或rb与ra、键接到rb的碳原子及键接到ra的氮原子一起为c3-10杂环烷基，或rd与ra及键接到rd和ra的氮原子一起为c3-10杂环烷基；r2为-ch2ch2re或nrfrg，其中re为卤素、c1-6烷基或orh，rf和rg各自独立为c1-6烷基或c3-8环烷基，且rh为h或c1-6烷基，或rh与rd、键接到rh的氧原子及键接到rd的氮原子一起为c3-10杂环烷基；r3为h、卤素、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、c3-10杂环烷基、芳基或杂芳基；r4为卤素、氰基、c2-6烷基、c2-6烷氧基、c3-10环烷基、c3-10杂环烷基、芳基或杂芳基；m为1、2、3或4；并且n为1或2。本文中的术语“烷基”是指饱和的、直链或支链的烃结构部分，如-ch3或支链的-c3h7。术语“环烷基”是指非芳族的、单环、双环、三环或四环的烃结构部分，如环己基、环己烯-3-基或金刚烷基(adamantly)。术语“烷氧基”是指-o-烷基基团。烷氧基的例子包含但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、及叔丁氧基。术语“硫代烷基”是指-s-烷基基团。硫代烷基的例子包含但不限于甲硫醇、乙硫醇和苄硫醇(benzylthiol)。术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(如n、o或s)的非芳族的、单环、双环、三环或四环的结构部分。杂环烷基的例子包含但不限于4-吗啉基(4-morpholinyl)、1-哌嗪基(1-piperazinyl)、4-四氢吡喃基(4-tetrahydropyranyl)和4-吡喃基。术语“芳基”是指具有一个或多个芳族环的烃结构部分。芳基结构部分的例子包含但不限于苯基(ph)、亚苯基(phenylene)、萘基、亚萘基(naphthylene)、芘基(pyrenyl)、蒽基(anthryl)和菲基(phenanthryl)。术语“杂芳基”是指具有一个或多个包含至少一杂原子(如n、o或s)的芳族环的结构部分。杂芳基结构部分的例子包含呋喃基(furyl)、亚呋喃基(furylene)、芴基(fluorenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、噻吩基(thienyl)、唑基(oxazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)和吲哚基(indolyl)。除非另有说明，本文提及的烷基、硫代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基包含经取代的和未经取代的结构部分。环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基上可能的取代基包括c1-10烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、c3-20环烷基、c3-20环烯基、c1-20杂环烷基、c1-20杂环烯基、c1-10烷氧基、芳基、芳氧基(aryloxy)、杂芳基、杂芳氧基(heteroaryloxy)、氨基、c1-10烷基氨基、c1-20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、羟基、卤素、硫代、c1-10烷硫基、芳硫基、c1-10烷基磺酰基(alkylsulfonyl)、芳基磺酰基(arylsulfonyl)、酰氨基(acylamino)、氨酰基(aminoacyl)、氨硫酰基(aminothioacyl)、脒基(amidino)、胍(guanidine)、脲基(ureido)、氰基、硝基、酰基、硫酰基、酰氧基(acyloxy)、羧基和羧酸酯。另一方面，烷基上可能的取代基包括除c1-10烷基、c2-10烯基和c2-10炔基之外的所有上述取代基。环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也可以彼此稠和。上述氨基噻唑化合物包括化合物本身，如果适用的话，也包括其盐类、前药和溶剂合物。例如，可以在阴离子与氨基噻唑化合物上带正电的基团(如氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯、溴、碘、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)、三氟醋酸盐(trifluoroacetate)、醋酸盐、苹果酸盐(malate)、甲苯磺酸盐(tosylate)、酒石酸盐(tartrate)、延胡索酸盐(fumurate)、谷氨酸盐(glutamate)、葡糖醛酸盐(glucuronate)、乳酸盐(lactate)、戊二酸盐(glutarate)和马来酸盐(maleate)。同样，也可以在阳离子与氨基噻唑化合物上带负电的基团(如羧酸)之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子(如四甲基铵离子)。氨基噻唑化合物也包括那些含有季氮原子的盐类。前药的例子包括酯类和其他药学上可接受的衍生物，其在施用给受试者时能提供活性氨基噻唑化合物。溶剂合物是指在活性氨基噻唑化合物和药学上可接受的溶剂之间形成的复合物。药学上可接受的溶剂的例子包含水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。在另一个方面中，本发明涉及一种抑制蛋白激酶的方法。所述方法包括使所述蛋白激酶与有效量的一种或多种上述氨基噻唑化合物接触。本发明的范围内还包括一种治疗与蛋白激酶相关的癌症的方法。所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的一种或多种上述式(i)的氨基噻唑化合物。蛋白激酶可以是野生型或突变型的。蛋白激酶的例子包含fms样酪氨酸激酶3(fms-liketyrosinekinase3，flt3)、fms样酪氨酸激酶4(flt4)、极光激酶(aurorakinase，aurk)a、aurkb、血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，vegfr)、血小板来源的生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorreceptor，pdgfr)a、pdgfrb、c-src(如src)、酪氨酸蛋白激酶lyn(lyn)a、lynb、在转染期间重排的酪氨酸激酶(rearrangedduringtransfectiontyrosinekinase，ret)、集落刺激因子1受体(colonystimulatingfactor1receptor，csf1r)、淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶(lymphocyte-specificproteintyrosinekinase，lck)、加德纳-拉希德猫肉瘤病毒(v-fgr)癌基因同源物(gardner-rasheedfelinesarcomaviral(v-fgr)oncogenehomolog，fgr)、盘状结构域受体1(discoidindomainreceptor1，ddr1)、激酶插入结构域受体(kinaseinsertdomainreceptor，kdr)、原肌球蛋白受体激酶(tropomyosinreceptorkinase，trk)a、trkb、b淋巴细胞激酶(blymphocytekinase，blk)、酪氨酸蛋白激酶yes(tyrosine-proteinkinaseyes，yes1)、abelson鼠类白血病病毒癌基因同源物1(abelsonmurineleukemiaviraloncogenehomolog1，abl1)、酪氨酸蛋白激酶kit(tyrosine-proteinkinasekit，kit)、双重特异性促分裂原活化蛋白激酶激酶1(dualspecificitymitogen-activatedproteinkinasekinase1，mek1)、白介素-1受体相关激酶4(interleukin-1receptor-associatedkinase4，irak4)、酪氨酸蛋白激酶tek(tek)、retv804l、rety791f、flt3d835y、pdgfrav561d或abl1t315i。癌症的例子包括急性髓性白血病(acutemyeloidleukemia)、绿色瘤(chloroma)、慢性髓性白血病(chronicmyelogenousleukemia)、急性成淋巴细胞性白血病(acutelymphoblasticleukemia)、慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia)、霍奇金病(hodgkin’sdisease)、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin’slymphoma)、b细胞淋巴瘤(b-celllymphoma)、多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(waldenstrom’smacroglobulinemia)、骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome)、胰腺癌(pancreaticcancer)、膀胱癌(bladdercancer)、结直肠癌(colorectalcancer)、乳癌(breastcancer)、男性生殖道癌(malegenitaltractcancer)、肾癌(renalcancer)、肝细胞癌(hepatocellularcancer)、肺癌(lungcancer)、卵巢癌(ovariancancer)、宫颈癌(cervicalcancer)、子宫癌(uteruscancer)、妊娠滋养细胞疾病(gestationaltrophoblasticdisease)、胃癌(gastriccancer)、胆管癌(bileductcancer)、胆囊癌(gallbladdercancer)、小肠癌(smallintestinecancer)、食管癌(esophagealcancer)、口咽癌(oropharyngealcancer)、下咽癌(hypopharyngealcancer)、眼癌(eyecancer)、神经癌(nervecancer)、头颈癌(headandneckcancer)、黑色素瘤(melanoma)、浆细胞瘤(plasmacytoma)、内分泌腺肿瘤(endocrineglandneoplasm)、神经内分泌癌(neuroendocrinecancer)、脑瘤(braintumor)、骨癌(bonecancer)和肉瘤(sarcoma)。含有一种或多种上述式(i)的氨基噻唑化合物的药物组合物也在本发明的范围内。所述药物组合物可以用于治疗癌症。本发明还包括一种或多种上述式(i)的氨基噻唑化合物于制备治疗癌症药物的用途。术语“治疗”(“treating”或“treatment”)是指将一种或多种氨基噻唑化合物施用给患有上述疾病(即癌症)、具有这样的疾病的症状或有易患这样的疾病的倾向的受试者，目的是给予治疗效果，如治愈、缓解、改变、影响、减轻或预防上述疾病、其症状或易患其的倾向。术语“有效量”是指给予治疗效果所需的活性化合物的量。如本领域技术人员所了解的，有效量会依据治疗疾病的类型、施用途径、赋形剂使用以及与其他治疗处理共同使用的可能性而变化。为了实施本发明的方法，具有一种或多种上述氨基噻唑化合物的组合物可以肠胃外、口服、鼻、直肠、局部或含服给药。术语“肠胃外”用于本文是是指皮下、皮内、静脉内、腹膜内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内或颅内注射，以及任何合适的输注技术。无菌可注射组合物可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。其中可以使用的可接受的载体(vehicles)和溶剂为甘露醇、水、林格氏溶液(ringer’ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，不挥发油通常用作溶剂或混悬介质(例如合成的单或双甘油酯)。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，它们为天然的药学上可接受的油，例如橄榄油和蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化的形式。这些油溶液或混悬液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，羧甲基纤维素或类似的分散剂。为了配制的目的，还可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类(tweens)和司盘类(spans)或其他类似的乳化剂或生物可利用度增强剂，这些通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型。用于口服给药的组合物可以是任意口服可接受的剂型，包括胶囊、片剂、乳剂和水性混悬剂、分散体和溶液剂。在片剂的情况下，常用的载体包含乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当以水性混悬剂或乳剂口服给药时，活性成分可以混悬或溶解在与乳化剂或混悬剂结合的油相中。如果需要，可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。鼻用气雾剂或吸入组合物可以根据药物配制领域已知的技术制备。例如，此类组合物可以制备成盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其他本领域已知的增溶剂或分散剂。具有一种或多种上述氨基噻唑化合物的组合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式施用。药学组合物中的载体必须是“可接受的”，在此意义上，其与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定该活性成分)，且对于治疗的受试者无害。一种或多种增溶剂可以用来作为药物赋形剂，以递送活性1，5-二苯基-戊-1，4-二烯-3-酮化合物。其他载体的例子包含胶态氧化硅、硬脂酸镁，纤维素、十二烷基硫酸钠和d&cyellow#10。在下面的描述中阐述本发明的一个或多个实施方案的细节。本发明的其他特征、目的及优点将由说明书和权利要求书而显而易见。详述本发明公开式(i)的氨基噻唑化合物：如上式所示，两组氨基噻唑化合物包括：(i)下述氨基噻唑化合物，其中r1为h；x为o或nra，ra为h或c1-6烷基；y为crbrc或nrd，其中rb和rc各自独立为h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或氨基，且rd为h或c1-6烷基；或rb与ra、键接到rb的碳原子及键接到ra的氮原子一起为c3-10杂环烷基；或rd与ra及键接到rd和ra的氮原子一起为c3-10杂环烷基；r2为-ch2ch2re或nrfrg，其中re为h、卤素、c1-6烷基或orh，rf和rg各自独立为c1-6烷基或c3-8环烷基，且rh为h或c1-6烷基，或rh与rd、键接到rh的氧原子及键接到rd的氮原子一起为c3-10杂环烷基；r3和r4各自独立为h、卤素、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、c3-10杂环烷基、芳基或杂芳基；m为1、2、3或4；以及n为1或2；以及(ii)下述氨基噻唑化合物，其中r1为c1-6烷基或c1-6硫代烷基；x为o或nra，ra为h或c1-6烷基；y为crbrc或nrd，其中rb和rc各自独立为h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或氨基，且rd为h或c1-6烷基；或rb与ra、键接到rb的碳原子及键接到ra的氮原子一起为c3-10杂环烷基，或rd与ra及键接到rd和ra的氮原子一起为c3-10杂环烷基；r2为-ch2ch2re或nrfrg，其中re为卤素、c1-6烷基或orh，rf和rg各自独立为c1-6烷基或c3-8环烷基，且rh为h或c1-6烷基，或rh与rd、键接到rh的氧原子及键接到rd的氮原子一起为c3-10杂环烷基；r3为h、卤素、硝基、氰基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、c3-10杂环烷基、芳基或杂芳基；r4为卤素、氰基、c2-6烷基、c2-6烷氧基、c3-10环烷基、c3-10杂环烷基、芳基或杂芳基；m为1、2、3或4；并且n为1或2。在一个实施方案中，上述氨基噻唑化合物为式(ii)的化合物：其中，r1、r2、r3、r4、x和y如上述式(i)两组中所述的那些所定义。在一个亚组中，式(ii)的化合物的r1为h且x为o。优选地，y为nrd且r2为-ch2ch2re，其中re为orh，rh与rd、键接到rh的氧原子及键接到rd的氮原子一起为c3-10杂环烷基；r3为h、卤素或c1-6烷基；且r4为c1-6烷基或c3-10环烷基。示例性的化合物为在另一个亚组中，式(ii)的化合物的r1为h且x为nra，ra为h或c1-6烷基。尤其是，在此亚组中的一些化合物的y为crbrc，其中，rb与ra、键接到rb的碳原子及键接到ra的氮原子一起为c3-10杂环烷基，且rc为h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或氨基；r2为nrfrg，rf和rg各自独立为c1-6烷基或c3-8环烷基；r3为h、卤素、c1-6烷基或c3-10环烷基；r4为c1-6烷基或c3-10环烷基。优选地，rb与ra、键接到rb的碳原子及键接到ra的氮原子一起为吡咯烷基或哌啶基。在此亚组中的另一些化合物的y为nrd，其中，rd与ra及键接到rd和ra的氮原子一起为c3-10杂环烷基；r2为-ch2ch2re，其中re为h、卤素、c1-6烷基或orh，rh为h或c1-6烷基；r3为h、卤素、c1-6烷基或c3-10环烷基；且r4为c1-6烷基或c3-10环烷基。优选地，rd与ra及键接到rd和ra的氮原子一起为哌嗪基。这组化合物的例子包括：在另一个亚组中，式(ii)的化合物的r1为c1-6烷基(如-ch3)或c1-6硫代烷基(如-sch3)且x为o。在另一个亚组中，式(ii)的化合物的r1为c1-6烷基(如-ch3)或c1-6硫代烷基(如-sch3)且x为nra，ra为h或c1-6烷基。尤其是，在此亚组中的一些化合物的y为crbrc，其中，rb与ra、键接到rb的碳原子及键接到ra的氮原子一起为c3-10杂环烷基，且rc为h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基或氨基；r2为nrfrg，rf和rg各自独立为c1-6烷基或c3-8环烷基；r3为h、卤素、c1-6烷基或c3-10环烷基；r4为c1-6烷基或c3-10环烷基。优选地，rb与ra、键接到rb的碳原子及键接到ra的氮原子一起为吡咯烷基或哌啶基。示例性的化合物包括：在此另一个亚组中的另一些化合物的y为nrd，其中，rd与ra及键接到rd和ra的氮原子一起为c3-10杂环烷基；r2为-ch2ch2re，其中re为卤素、c1-6烷基或orh，rh为h或c1-6烷基；r3为h、卤素、c1-6烷基或c3-10环烷基；且r4为c1-6烷基或c3-10环烷基。优选地，rd与ra及键接到rd和ra的氮原子一起为哌嗪基。例子包括：用于治疗癌症的含有一种或多种式(i)的氨基噻唑化合物的药物组合物也在本发明的范围内。本发明还包括一种治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的式(i)的化合物。用于合成式(i)的化合物的合成化学转化和保护基团的方法(保护和去保护)是本领域公知的。例如，参见r.larock，comprehensiveorganictransformations(第2版，vchpublishers1999)；p.g.m.wuts和t.wgreene，greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis(第4版，johnwileyandsons2007)；l.fieser和m.fieser，fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis(johnwileyandsons1994)；l.paquette，编，encyclopediaofreagentsfororganicsynthesis(第2版，johnwileyandsons2009)；以及g.j.yu等人，j.med.chem.2008，51，6044-6054。这样制备的式(i)的化合物可以使用生化测定方法初步筛选，例如使用下面实施例21所描述的激酶测定法，测定其抑制蛋白激酶的效力。接着使用体内测定法，例如异种移植动物模型测定法，来评估它们在哺乳动物中抑制肿瘤生长的活性。可以进一步测试选出的化合物以验证其在治疗癌症中的功效。例如可以将化合物施用给患有癌症的动物(例如小鼠)，然后评估其治疗效果。基于结果，可以研究和确定适当的剂量范围以及施用途径。不需要进一步详细描述，相信本领域技术人员基于上述描述能够最大程度地利用本发明。因此，以下的具体实施例应被解释为仅仅是举例说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分。本文引用的所有出版物均整体并入本发明以供参考。以下实施例1-20显示式(i)的20种例示性化合物的结构及如何制备这些化合物。这样制备的化合物的分析数据也列在实施例1-20中，且测试这些化合物的步骤记述在以下实施例21-25中。实施例1：化合物1的合成化合物1根据chen等人，europeanjournalofmedicinalchemistry，2015，100，151-161中描述的合成方法制备。所有的化学品和溶剂自商业供货商购买且按原样使用。所有反应在干燥氮气气氛下执行。通过使用merck60f254硅胶玻璃背板(5×10em)的tlc监测反应；并且在紫外光照射下(254nm)或藉由喷涂磷钼酸试剂(aldrich)接着在80℃下加热，来目测检测各区域。所有快速柱层析法(flashcolumnchromatography)用merckkieselgel60，no.9385，230-400目(mesh)astm硅胶作为固定相进行。质子(1h)核磁共振谱以varianmercury-300或varianmercury-400光谱仪测量。化学位移以相对于溶剂峰共振的δ的刻度以每百万分的份数(ppm)记录。使用以下缩写描述耦合：s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；quin＝五重峰；br＝宽；m＝多重峰。lcms数据以agilentmsd-1100esi-ms/ms，agilent1200系列lc/msdvl和watersacquityuplc-esi-ms/ms系统测量。1-(5-乙基异唑-3-基)-3-(4-(2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)苯基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ10.87(s，1h)，9.79(s，1h)，9.74(s，1h)，7.75(s，1h)，7.51(q，j＝8.8hz，4h)，6.54(s，1h)，6.34(s，1h)，5.55(brs，1h)，4.37(d，j＝4.0hz，2h)，3.78(t，j＝4.8hz，2h)，3.61(d，j＝12.0hz，2h)，3.48(t，j＝12.8hz，2h)，3.19-3.12(m，4h)，2.69(q，j＝8.0hz，2h)，2.47(s，3h)，1.19(t，j＝6.0hz，3h)；ms(es+)m/z(c26h31n9o3s)的计算值：549.23；实际值：550.3(m+h+)。在以下实施例2-20中，分别以与实施例1中所述相同的方法合成化合物。仅显示化合物的结构和分析数据。实施例21-(5-乙基异唑-3-基)-3-(4-(2-((6-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)苯基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.14(s，1h)，9.78(s，1h)，9.62(s，1h)，8.48(s，1h)，7.74(s，1h)，7.50(q，j＝8.8hz，4h)，6.55(s，1h)，6.38(s，1h)，4.34(d，j＝14.0hz，2h)，3.55(d，j＝11.6hz，2h)，3.44-3.38(m，2h)，3.14-3.08(m，2h)，3.00(q，j＝9.6hz，2h)，2.69(q，j＝7.6hz，2h)，1.26(t，j＝7.6hz，3h)，1.19(t，j＝7.6hz，3h)；ms(es+)m/z(c25h29n9o2s)计算值：519.22；实际值：520.2(m+h+)。实施例31-(5-乙基异唑-3-基)-3-(4-(2-((6-(2-吗啉乙氧基)嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)苯基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.08(s，1h)，9.75(s，1h)，9.56(s，1h)，8.62(s，1h)，7.73(s，1h)，7.50(q，j＝8.8hz，4h)，6.54(s，1h)，6.50(s，1h)，4.71(s，2h)，3.95(d，j＝11.6hz，2h)，3.79(t，j＝12.4hz，2h)，3.56(s，2h)，3.47(d，j＝12.4hz，2h)，3.15(d，j＝10.0hz，2h)，2.69(q，j＝7.6hz，2h)，1.19(t，j＝7.6hz，3h)；ms(es+)m/z(c25h28n8o4s)计算值：536.20；实际值：537.2(m+h+)。实施例41-(5-乙基异唑-3-基)-3-(4-(2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)苯基)脲(盐酸盐)1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ10.69(s，1h)，9.75(s，1h)，9.57(s，1h)，8.48(s，1h)，7.73(s，1h)，7.52(s，4h)，6.56(s，1h)，6.39(s，1h)，5.27(brs，1h)，4.34(d，j＝12.9hz，2h)，3.80(s，2h)，3.62(d，j＝11.4hz，2h)，3.44(t，j＝11.7hz，2h)，3.22-312(m，4h)，2.71(q，j＝7.2hz，2h)，1.21(t，j＝7.2hz，3h)；ms(es+)m/z(c25h29n9o3s)计算值：535.21；实际值：536.2(m+h+)。实施例51-(5-乙基异唑-3-基-3-(4-(2-((6-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)苯基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.56(s，1h)，9.78(s，1h)，9.62(s，1h)，8.48(s，1h)，7.74(s，1h)，7.52(q，j＝8.8hz，4h)，6.56(s，1h)，6.39(s，1h)，4.99(t，j＝3.6hz，1h)，4.88(t，j＝3.6hz，1h)，4.38(d，j＝10.4hz，2h)，3.59(s，2h)，3.44(d，j＝12.0hz，4h)，3.19(s，2h)，2.71(q，j＝7.2hz，2h)，1.21(t，j＝7.6hz，3h)；ms(es+)m/z(c25h28fn9o2s)计算值：537.21；实际值：538.2(m+h+)。实施例61-(5-乙基异唑-3-基)-3-(4-(2-((6-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)苯基)脲(盐酸盐)1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ11.56(s，1h)，9.76(s，1h)，9.63(s，1h)，7.75(s，1h)，7.52(t，j＝13.2hz，4h)，6.55(s，1h)，6.30(s，1h)，5.01(s，1h)，4.85(s，1h)，4.39(s，2h)，3.75-3.30(m，6h)，3.19(s，2h)，2.50(s，3h)，2.71(q，j＝7.2hz，2h)，1.21(t，j＝7.5hz，3h)；ms(es+)m/z(c26h30fn9o2s)计算值：551.22；实际值：552.2(m+h+)。实施例71-(5-乙基异唑-3-基)-3-(2-氟-4-(2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)苯基)脲(游离碱)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.17(s，1h)，9.80(s，1h)，8.86(s，1h)，8.11(t，j＝8.6hz，1h)，7.75(s，1h)，7.54(d，j＝12.8hz，1h)，7.33(d，j＝8.8hz，1h)，6.53(s，1h)，6.02(s，1h)，4.43(t，j＝5.4hz，1h)，3.54-3.48(m，6h)，2.70(q，j＝8.2hz，2h)，2.48-2.39(m，9h，与dmso重叠)，1.20(t，j＝8.2hz，3h)；ms(es+)m/z(c26h30fn9o3s)计算值：567.22；实际值：568.2(m+h+)。实施例81-(5-(叔丁基)异唑-3-基)-3-(4-(2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)-2-甲苯基)脲(游离碱)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.12(s，1h)，9.93(s，1h)，8.33(s，1h)，7.90(d，j＝8.8hz，1h)，7.67(s，1h)，7.43(s，1h)，7.38(d，j＝8.8hz，1h)，6.47(s，1h)，6.04(s，1h)，4.46(s，1h)，3.53-3.49(m，6h)，2.50-2.43(m，6h，与d-dmso溶剂峰重叠)，2.42(s，3h)，2.28(s，3h)，1.30(s，9h)；ms(es+)m/z(c29h37n9o3s)计算值：591.27；实际值：592.3(m+h+)。实施例91-(5-乙基异唑-3-基)-3-(4-(2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)-2-甲基苯基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ10.88(s，1h)，10.18(s，1h)，8.72(s，1h)，7.92(d，j＝8.4hz，1h)，7.56(s，1h)，7.45(s，1h)，7.40(d，j＝8.8hz，1h)，6.52(s，1h)，6.33(s，1h)，6.08(bs，1h)，4.29(d，j＝6.6hz，2h)，3.81(d，j＝4.8hz，2h)，3.64-3.61(m，2h)，3.51-3.41(m，2h)，3.22(s，2h)，3.16-3.13(m，2h)，2.71(q，j＝7.4hz，2h)，2.54(s，3h)，2.31(m，3h)，1.21(t，j＝7.6hz，3h)；ms(es+)m/z(c27h33n9o3s)计算值：563.24；实际值：564.2(m+h+)。实施例101-(5-环丙基异唑-3-基)-3-(4-(2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)-2-甲基苯基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.01(s，1h)，10.21(s，1h)，8.78(s，1h)，7.92(d，j＝8.8hz，1h)，7.78(s，1h)，7.45(s，1h)，7.40(d，j＝8.4hz，1h)，6.45(s，1h)，6.38(s，1h)，6.18(bs，1h)，4.38(bs，2h)，3.82(d，j＝5.0hz，2h)，3.64(d，j＝5.6hz，2h)，3.52(t，j＝6.1hz，2h)，3.22(m，2h)，3.16-3.13(m，2h)，2.53(s，3h)，2.30(s，3h)，2.13-2.07(m，1h)，1.07-1.01(m，2h)，0.89-0.86(m，2h)；ms(es+)m/z(c28h33n9o3s)计算值：575.24；实际值：576.3(m+h+)。实施例111-(5-环丙基异唑-3-基)-3-(2-氟-4-(2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)苯基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.16(s，1h)，10.16(s，1h)，9.23(s，1h)，8.09(t，j＝8.4hz，1h)，7.82(s，1h)，7.55(d，j＝12.4hz，1h)，7.34(d，j＝8.4hz，1h)，6.45(s，1h)，6.28(s，1h)，4.33(bs，2h)，3.80(t，j＝4.8hz，2h)，3.60(d，j＝11.6hz，2h)，3.49-3.40(m，2h)，3.19-3.11(m，4h)，2.35(s，3h)，2.10-2.06(m，1h)，1.04-0.99(m，2h)，0.88-0.84(m，2h)；ms(es+)m/z(c27h30fn9o3s)计算值：579.22；实际值：580.2(m+h+)。实施例121-(5-乙基异唑-3-基)-3-(4-(2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)苯基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ10.66(s，1h)，9.74(s，1h)，9.58(s，1h)，7.71(s，1h)，7.52-7.50(s，3h)，6.56(s，2h)，6.06(s，1h)，4.27(d，j＝6.0hz，2h)，3.79(t，j＝5.0hz，2h)，3.60(d，j＝6.0hz，2h)，3.58(t，j＝6.0hz，2h)，3.22-3.08(m，4h)，2.71(q，j＝7.6hz，2h)，2.61(s，3h)，2.51(s，3h，与dmso重叠)，1.18-1.23(m，3h)；ms(es+)m/z(c26h33cl2n9o3s2)计算值：581.20；实际值：582.2(m+h+)。实施例131-(5-乙基异唑-3-基)-3-(2-氟-4-(2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)苯基)脲(盐酸盐)1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ11.45(s，1h)，10.58(s，1h)，9.97(s，1h)，9.03(s，1h)，8.11(t，j＝8.6hz，1h)，7.78(s，1h)，7.51(d，j＝12.9hz，1h)，7.29(d，j＝9.0hz，1h)，6.52(s，1h)，6.03(s，1h)，4.26(d，j＝12.6hz，2h)，3.77(d，j＝4.8hz，2h)，3.58(d，j＝11.4hz，2h)，3.38(t，j＝12.3hz，2h)，3.20-3.08(m，4h)，2.70(q，j＝7.6hz，2h)，2.6(s，3h)，1.19(t，j＝7.5hz，3h)；ms(es+)m/z(c26h30fn9o3s2)计算值：599.19；实际值：600.3(m+h+)。实施例141-(5-乙基异唑-3-基)-3-(4-(2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)-2-甲基苯基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ10.72(s，1h)，10.12(s，1h)，8.66(s，1h)，7.90(d，j＝8.4hz，1h)，7.71(s，1h)，7.41(s，1h)，7.35(d，j＝8.4hz，1h)，6.51(s，1h)，6.07(s，1h)，5.96(bs，1h)，4.28(d，j＝6.6hz，2h)，3.80(d，j＝5.0hz，2h)，3.60(d，j＝5.8hz，2h)，3.46-3.38(m，2h)，3.21-3.20(m，2h)，3.16-3.10(m，2h)，2.71(q，j＝7.5hz，2h)，2.61(s，3h)，2.30(s，3h)，1.21(t，j＝7.6hz，3h)；ms(es+)m/z(c27h33n9o3s2)计算值：595.21；实际值：596.3(m+h+)。实施例151-(4-(2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)-2-甲基苯基)-3-(5-乙基异唑-3-基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.70(s，1h)，10.22(s，1h)，8.75(s，1h)，7.93(d，j＝8.8hz，1h)，7.78(s，1h)，7.45(s，1h)，7.39(d，j＝8.8hz，1h)，6.52(s，1h)，6.16(s，1h)，4.02(s，2h)，3.89(s，1h)，3.75(s，1h)，3.48(s，1h)，2.80(s，6h)，2.71(q，j＝7.2hz，2h)，2.59(s，3h)，2.44-2.39(m，2h)，1.07-1.03(m，3h)；ms(es+)m/z(c27h33n9o2s)计算值：547.25；实际值：548.2(m+h+)。实施例161-(4-(2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-乙基异唑-3-基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.78(s，1h)，10.16(s，1h)，9.21(s，1h)，8.11(t，j＝8.8hz，1h)，7.86(s，1h)，7.57(d，j＝12.0hz，1h)，7.34(d，j＝8.0hz，1h)，6.52(s，1h)，6.17(s，1h)，4.10-3.76(m，4h)，3.49(bs，1h)，2.78(s，6h)，2.69(q，j＝7.6hz，2h)，2.61(s，3h)，1.19(t，j＝7.6hz，3h)；ms(es+)m/z(c26h30fn9o2s)计算值：551.22；实际值：552.2(m+h+)。实施例171-(4-(2-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)苯基)-3-(5-乙基异唑-3-基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.73(s，1h)，9.85(s，1h)，9.84(s，1h)，7.79(s，1h)，7.55-7.47(m，4h)，6.56(s，1h)，6.19(s，1h)，4.03(d，j＝6.4hz，2h)，3.93(s，1h)，3.77(s，1h)，3.50(s，1h)，2.81(s，6h)，2.61(s，3h)，2.80-2.68(m，2h)，2.43(q，j＝8.4hz，2h)，1.21(t，j＝7.6hz，3h)；ms(es+)m/z(c26h31n9o2s)计算值：533.23；实际值：534.2(m+h+)。实施例181-(4-(2-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)-2-甲苯基)-3-(5-乙基异唑-3-基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.10(s，1h)，10.23(s，1h)，8.77(s，1h)，7.92(d，j＝8.4hz，1h)，7.78(s，1h)，7.45(s，1h)，7.40(d，j＝6.4hz，1h)，6.52(s，1h)，6.44(s，1h)，4.44(s，2h)，3.46(bs，1h)，3.05(t，j＝12.0hz，2h)，2.74-2.68(m，8h)，2.55(s，3h)，2.31(s，3h)，2.46(d，j＝10.8hz，2h)，2.66(q，j＝11.6hz，2h)，1.20(t，j＝7.6hz，3h)；ms(es+)m/z(c28h35n9o2s)计算值：561.26；实际值：562.2(m+h+)。实施例191-(4-(2-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)苯基)-3-(5-乙基异唑-3-基)脲(盐酸盐)1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ10.98(s，1h)，9.78(s，1h)，9.72(s，1h)，7.76(s，1h)，7.55-7.48(m，4h)，6.54(s，1h)，6.40(s，1h)，4.42(bs，2h)，3.43(t，j＝6.8hz，1h)，3.02(t，j＝12.3hz，2h)，2.73-2.66(m，8h)，2.52-2.48(m，3h，与dmso重叠)，2.16(t，j＝10.8hz，2h)，1.64(q，j＝11.1hz，2h)，1.22-1.17(m，3h)；ms(es+)m/z(c27h33n9o2s)计算值：547.25；实际值：548.2(m+h+)。实施例201-(4-(2-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-5-基)-2-氟苯基)-3-(5-乙基异唑-3-基)脲(盐酸盐)1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ10.78(s，1h)，9.98(s，1h)，9.05(s，1h)，8.11(t，j＝8.8hz，1h)，7.82(s，1h)，7.57(d，j＝12.4hz，1h)，7.34(d，j＝8.8hz，1h)，6.52(s，1h)，6.26(s，1h)，4.39(bs，2h)，3.41(t，j＝6.8hz，1h)，2.95(t，j＝11.2hz，2h)，2.74-2.68(m，8h)，2.52-2.47(m，3h，与dmso重叠)，2.13(d，j＝10.8hz，2h)，1.60(q，j＝12.0hz，2h)，1.19(t，j＝7.6hz，3h)；ms(es+)m/z(c27h32fn9o2s)计算值：565.24；实际值：566.2(m+h+)。实施例21：蛋白激酶的抑制激酶抑制数据由biochemicalkinaseprofilingservice获得。更具体地，在384-孔板的孔中于160nl的1％dmso溶液中筛选测试化合物；激酶/抗体混合物(8μl)以合适的激酶缓冲液(3.84μl)稀释至2倍工作浓度，且在激酶缓冲液中配制4倍的标记的示踪剂(4μl)；将测试溶液在室温下温育60分钟；并以荧光板读取仪(fluorescenceplatereader)记录和分析读数。表1.激酶抑制数据*括号中的数字表示ic50值。观察到式(i)的某些化合物，如化合物1、2和3出乎意料地以低于100nm的半最大抑制浓度或ic50值抑制多种蛋白激酶。该结果表明式(i)的化合物表现出抑制多种蛋白激酶的高活性。实施例22：体外细胞活性ac220为临床试验中的小分子flt3抑制剂，其表现出针对flt3-内部串联重复(flt3-internaltandemduplication，flt3-itd)突变体的高效力。临床相关的赋予ac220耐受性的突变已经被局限在flc3激酶结构域中的残基，例如itd-d835y、itd-d835v、itd-d835f、itd-f691l和itd-f691i。按下述进行研究，以评估式(i)的化合物，与化合物ac220相比，抑制包含这些突变体的细胞系的生长的效力。自美国典型培养物保藏中心(americantypeculturecollection，atcc，manassas，va，usa)购买五种白血病32d细胞系。将鼠源原b淋巴细胞32d细胞系(pro-blymphocyte32dcelllines)稳定转染下述表达载体：所述表达载体编码包含itd突变(32d-itd细胞)、itd与d835y(32d-itd/d835y细胞)、itd与d835v(32d-itd/d835v细胞)、itd与d835f(32d-itd/d835f细胞)、以及itd与f691l(32d-itd/f691l细胞)突变的人flt3，所述突变导致flt3下游信号传导蛋白的组成性活化。以记载在plosone，2014，9，e97116的mst测定法评估细胞存活性。将32d-itd/d835y、32d-itd/d835v、32d-itd/d835f、32d-itd/f691l以及32d-itd/f691i细胞以1×104个细胞/ml接种于96-孔板中(100μl/孔)培养24小时。接着将测试化合物(以各种浓度溶于二甲亚砜(dmso))加入至培养基中培养72小时。通过mts测定法(promega，madison，wi，usa)测定细胞存活性。下表2中所显示的结果由测试化合物抑制包含itd突变体的细胞系的生长的研究获得。表2.化合物对表达flt3-itd的ac220-耐受性突变体的32d细胞的活性gi50(nm)ac220124itd-d835y191.11.81.0itd-d835v1030.761.50.87itd-d835f573.25.85.5itd-f691l1018.51412itd-f691i＞3004515819观察到化合物1、2和4均出乎意料地表现出比ac220高得多的针对所有突变体itd-d835y、itd-d835v、itd-d835f、itd-f691l以及itd-f691i的细胞生长抑制作用。更具体地，与由ac220所表现出的19-103nm的gi50值相比，所有化合物1、2和4出乎意料地表现出对突变体itd-d835y、itd-d835v以及itd-d835f的高细胞生长抑制作用，其gi50值低于6nm；并且，与由ac220所表现出的大于100nm的gi50值相比，化合物4出乎意料地表现出对突变体itd-f691l以及itd-f691i的高细胞生长抑制作用，其gi50值低于20nm。比较数据表明式(i)的化合物出乎意料地发挥高细胞效力，且在抑制特定蛋白激酶突变体方面优于临床化合物。实施例23：式(i)的化合物的口服生物利用度(f％)按下述进行研究来评估式(i)的化合物口服给药时的体内暴露。由biolasco(taiwanco.，ltd，ilan，taiwan)获得每只重25-35g的icr雄性小鼠。根据财团法人卫生研究院(nationalhealthresearchinstitutes，nhri)的实验动物护理及委员会批准的方法进行动物研究。向总共33只雄性小鼠静脉内(iv)施用单一剂量为2.0mg/kg的化合物2、3、5和6中的每一种。向总共27只雄性小鼠口服(po)施用单一剂量为10mg/kg的这四种化合物中的每一种。每只小鼠通过尾静脉静脉内注射给予100ml的iv给药溶液，且通过口服灌胃给予200ml的po给药溶液。接受iv给药的动物不禁食，且接受po给药的动物在给药前禁食过夜。在0(紧在给药前时)和给药后2(仅iv)、5(仅iv)、15和30分钟以及1、2、4、6、8、16、24小时，在每个时间点从3只小鼠的组中通过心脏穿刺采集血液(～500ml)，并保存于冰中(0-4℃)。使用乙二胺四乙酸(edta)作为抗凝血剂。通过离心(beckmanmodelallegra6r离心机，3000rpm，4℃，15分钟)将血浆从血液中分离，并储存于冷冻柜中(-20℃)。从没有接受化合物的小鼠中获得对照血浆，用于构建标准曲线和用于制备质量控制(qc)样品。通过lc-ms/ms针对母本化合物(parentcompound)分析所有样品。通过将po给药后化合物平均曲线下面积(auc)值除以剂量标准化后的iv给药后化合物平均auc值，计算口服生物利用度，以百分比表示(f％)。auc和f％值显示在下表3中。表3.式(i)的化合物在小鼠中的药物动力学模式观察到所有四种化合物，即2、3、5和6出乎意料地表现出高暴露，如ivauc和poauc值所表示的。并且，化合物2、3、5和6出乎意料地表现出高口服生物利用度，其f％值分别为38、96、67和89。上表3中所列的结果表示，当口服给药时，式(i)的化合物出乎意料地表现出高体内暴露。实施例24：在异种移植小鼠模型中的功效按下述进行研究来评估式(i)的化合物在体内的功效，即肿瘤生长抑制作用(tgi)。从biolasco(taipei，taiwan，r.o.c.)购买8周龄的雄性裸鼠(nu-fox1nu)。将人结直肠colo205、胰腺mia-paca2肿瘤细胞或molm-13、32d-itd/d835y白血病细胞分别以1×106个细胞皮下接种至裸鼠。在将它们注射到动物前，所有人类癌细胞被检测不含有支原体属(mycoplasmaspp)。肿瘤细胞作为异种移植肿瘤生长，且在准备用于剂量治疗的裸鼠中肿瘤大小达到约200-250mm3。将测试化合物分别溶解于20％的2-羟丙基-β-环糊精，用于口服灌胃施用给裸鼠。以各种剂量的测试化合物治疗荷瘤小鼠，每周5次，持续2周。通过电子测径器测量肿瘤大小，并以下式计算：肿瘤大小＝长×宽2/2。在整个观察期间，在肿瘤细胞接种前后每周测量肿瘤大小和动物体重两次。动物的使用和其实验方法由财团法人卫生研究院的实验动物护理及使用委员会(institutionalanimalcareandusecommittee，iacua)所批准。表4.式(i)的化合物对异种移植colo205的裸鼠模型的体内功效如上表4中显示，在异种移植colo205的裸鼠模型中，所有测试化合物，即化合物1(po；50mg/kg)、2(po；50mg/kg)、3(po；100mg/kg)、4(po；150mg/kg)和6(po；25mg/kg)，在第18天出乎意料地表现出具有80％的值的高tgi。表5.式(i)的化合物对异种移植mia-paca2的肿瘤模型的体内抗肿瘤功效mia-paca2肿瘤模型第18天的tgi565％668％如上表5中显示，在异种移植mia-paca2的肿瘤模型中，化合物5和6两者在以25mg/kg口服给药的第18天出乎意料地表现出分别具有65％和68％的值的高tgi。表6.式(i)的化合物对异种移植molm-13的裸鼠模型的体内功效molm-13异种移植的裸鼠第25天肿瘤大小253mm3(50mpk)，270mm3(25mpk)4193mm3(150mpk)*起始肿瘤大小为～250mm3。在第18天，对照的肿瘤大小达到＞2000mm3，并处死小鼠。如上表6所显示，在异种移植molm-13的裸鼠模型中，化合物2(po；25和50mg/kg)以及4(po；150mg/kg)两者在第25天皆出乎意料地表现出高tgi和肿瘤退化。表7.式(i)的化合物对异种移植flt3-itd-d835y的裸鼠模型的体内功效molm-13异种移植的裸鼠第12天的肿瘤退化234％522％如上表7所显示，在异种移植flt3-itd-d835y的裸鼠模型中，化合物2(po；25mg/kg)和5(po；25mg/kg)两者在第12天皆出乎意料地表现出具有＞20％的值的高肿瘤退化。这些结果表明，式(i)的化合物在以口服给药时在异种移植的动物模型中出乎意料地表现出高抗肿瘤功效。实施例25：在小鼠中的毒性研究按下述进行研究来评估式(i)的化合物在体内的毒性。依照实施例24所描述的方法，在动物中测试式(i)的化合物的体内功效。对9周龄的无胸腺nu/nu裸鼠在第1-5天以及第8-12天每日一次口服施用25、50、100或150mg/kg的剂量。在14天的治疗后观察期间观察小鼠的临床症状并测量体重。表8.式(i)的化合物对异种移植colo205的裸鼠的体内毒性研究如上表8所显示，异种移植colo205的裸鼠耐受性良好。每日口服施用化合物1、2、3、4和6一次(50、50、100、150、25mg/kg)。在研究期间没有观察到死亡率。表9.式(i)的化合物对异种移植mia-paca2的裸鼠的体内毒性研究如上表9所显示，异种移植mia-paca2的裸鼠耐受性良好。每日口服施用化合物5和6一次(25mg/kg)。同样在研究期间没有观察到死亡率。表10.式(i)的化合物对异种移植molm-13的裸鼠的体内毒性研究如上表10所显示，异种移植molm-13的裸鼠耐受性良好。每日口服施用化合物2和4一次(25和50、50或150mg/kg)。在研究期间没有观察到死亡率。表11.式(i)的化合物对异种移植flt3-itd-d835y的裸鼠的体内毒性研究如上表11所显示，异种移植flt3-itd-d835y的裸鼠耐受性良好。每日口服施用化合物2和5一次(25mg/kg)。在研究期间没有观察到死亡率。上述这些结果证明式(i)的化合物出乎意料地表现出合乎需要的安全性。其他实施方案在本说明书中公开的所有特征可以以任何组合进行结合。本说明书中公开的每一特征可以由具有相同、等同或类似目的的替代特征来替换。因此，除非另有明确说明，所公开的每一特征仅为等同或类似特征的一般系列的例子。从以上描述中，本领域的技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，且在不背离本发明的精神及范围的前提下，可以对本发明进行各种改变和改进以适应各种用途和条件。因此，其他实施方案也在所附的权利要求书的范围内。当前第1页12