发明领域本发明涉及化学和医药领域。更具体地，本发明涉及包括奥利万星的组合物、它们的制备和它们作为治疗剂的用途。相关现有技术描述奥利万星是新型的半合成脂糖肽类抗生素。奥利万星已被证明可有效治疗患有由指定的革兰氏阳性微生物的敏感性分离株引起或疑似引起的急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(absssi)的成年患者。已经进行了广泛的预先批准临床开发计划。在研究中奥利万星被良好地耐受。奥利万星已被美国食品药品监督管理局(fda)批准用于治疗患有的由指定的革兰氏阳性微生物(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillinresistantstaphylococcusaureus，mrsa))的敏感性菌株引起或疑似引起的急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染的成人对象[奥利万星tm(orbactivtm)包装说明书2014]。然而，目前的奥利万星制剂需要向对象注射大量稀释剂，并且在静脉内施用时输液时间长。因此，如果被施用给某些患者群体(例如，肾脏受损的患者)，则目前的制剂可能是有问题的。发明概述本文公开的一些实施方案包括药物组合物，其包含奥利万星或其盐，和经修饰的β-环糊精。本文公开的其他实施方案包括治疗细菌感染的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的包含奥利万星或其盐和经修饰的β-环糊精的药物组合物。本文公开的一些实施方案包括制备药物组合物的方法，其包括将奥利万星或其盐与经修饰的β-环糊精组合。本文公开的其他实施方案包括试剂盒，其包括：包含奥利万星或其盐的第一容器，和包含经修饰的β-环糊精的第二容器。本文公开的一些实施方案包括即用型试剂盒，其包含容器以及在所述容器内的奥利万星和经修饰的β-环糊精的水溶液。附图简述图1描绘了根据实施例2的各种奥利万星制剂的药代动力学数据。图2描绘了根据实施例3的各种奥利万星制剂的比较药代动力学数据。详细描述奥利万星是具有以下结构糖肽类抗生素：环糊精是由6、7或8个吡喃葡萄糖单元组成的环状低聚糖，通常分别称为α-、β-或γ-环糊精。这些化合物具有环形结构。它们在相邻吡喃葡萄糖单元的c2-和c3-羟基之间展现出分子内氢键。环糊精通常呈圆环形状，其中c2-和c3-羟基位于较大开口周围，且c6-羟基围绕较小开口排列。与氢键合的c2-和c3-羟基相对的c6-羟基的排列迫使氧键在空腔内极为接近，导致富电子的疏水内部。该疏水空腔的大小是形成环糊精的吡喃葡萄糖单元数的函数。可以将环糊精与另一种分子之间的相互作用称为主客体关系，并且可以将该复合物称为包合化合物或笼形包合物。在本文公开的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可以单独的对映异构体和非对映异构体形式存在，或以这类异构体的混合物(包括外消旋体)的形式存在。通过应用本领域技术人员熟知的各种方法完成单独异构体的分离或单独异构体的选择性合成。除非另有说明，否则所有这类异构体及其混合物都被包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以以一种或多种结晶或无定形形式存在。除非另有说明，否则所有这类形式(包括任何多晶形形式)都被包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的一些化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物。除非另有说明，否则这类溶剂化物被包括在本文公开的化合物的范围内。本领域技术人员将认识到，本文描述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，其可以由其他化学结构公平地表示，即使在动力学上也是如此；技术人员认识到这类结构可能仅代表这类化合物样品的很小一部分。这类化合物被认为在所描述的结构的范围内，尽管在本文中未表示这类共振形式或互变异构体。同位素可存在于所述化合物中。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确公开或理解为氢原子存在于化合物中。在氢原子可能存在的化合物的任何位置处，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另有明确规定，否则本文提及的化合物包括所有潜在的同位素形式。在一些实施方案中，本文描述的化合物可转化为可替代形式或以与可替代形式平衡的形式存在。因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与这些形式中的一种或多种组合的形式存在。定义除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有与由本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其他出版物通过引用将其整体并入。如果本文对术语有多个定义，除非另有规定，否则以本节中的定义为准。如本文提供的术语“奥利万星”旨在包括所有溶剂化物和无定形形式、结晶形式或多晶形形式。如本文所提供的，奥利万星可以游离碱的形式存在，或者可以盐(例如酸加成盐)的形式存在。在一些实施方案中，奥利万星可以二磷酸盐的形式存在。在一些实施方案中，奥利万星可以游离碱的形式存在。在一些实施方案中，奥利万星可以盐加成状态的混合物形式存在。如本文所用，“烷基”是指完全饱和(即，不含双键或三键)的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(无论何时它在本文中出现，数值范围如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并包括20个碳原子组成，尽管本发明的定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基基团也可以是具有1至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可以是具有1-4个碳原子的低级烷基。可以将烷基基团指定为“c1-4烷基”或类似的名称。仅举例来说，“c1-4烷基”表示烷基链中存在1至4个碳原子，即烷基链选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。“溶剂化物”是指通过溶剂和本文所述的化合物或其盐的相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)。术语“经修饰的β-环糊精”是指含有一个或更多个取代基的或其中一个或更多个化学部分已被另外的化学部分取代的β-环糊精分子。该术语包括衍生化的或取代的β-环糊精及其盐。如本文所提供的，经修饰的β-环糊精包括通过任何常规化学或酶促方法修饰(例如烷基化、缩合、酯化、醚化、偶联、消除、分子内或分子间环化、重排、氧化、还原、歧化等)的β-环糊精。如本文所提供的，经修饰的β-环糊精可以是，例如，烷基β-环糊精；羟烷基β-环糊精，诸如羟丙基β-环糊精；羧基烷基β-环糊精；磺烷基醚β-环糊精，诸如磺丁基醚β-环糊精；甲酰胺环糊精；二乙氨基乙基环糊精；羧甲基环糊精；或二羟烷基环糊精。通常，可以使用本文所提供的适合于材料和方法的任何经修饰的β-环糊精。这类化合物包括甲基化β-环糊精、无规甲基化β-环糊精(rmβcd)、或磺烷基醚β-环糊精的钠盐(例如，磺丁基醚β-环糊精的钠盐)、磺丁基-羟丁基-β-环糊精、磺丁基-羟基丁烯基-β-环糊精、磺丁基-羧乙基-β-环糊精、羟丁基-羟基丁烯基-β-环糊精、羟丁基-乙氧基羰基-β-环糊精、磺丙基-甲基-β-环糊精、磺丙基-乙酸酯-β-环糊精、羟丙基-乙基-β-环糊精、磺乙基-丙基-β-环糊精、磺乙基-丙酸酯-β-环糊精、磺乙基-丙氧基羰基-β-环糊精、羟乙基-甲氧基羰基-β-环糊精、羟基戊烯基-乙酸酯-β-环糊精、羟基戊烯基-乙氧基羰基-β-环糊精、二十碳-o-(甲基)-6g-o-(4-磺丁基)-3-环糊精、七-o-(磺甲基)-十四碳-o-(3-磺丙基)-3-环糊精、七-o-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-十四碳-o-(3-磺丙基)-β环糊精、七-o-(磺甲基)-十四碳-o-(3-磺丙基)-β-环糊精和七-o-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-十四碳-o-(磺甲基)-β-环糊精。其他已知的含有磺烷基部分的烷基化β-环糊精包括磺烷基硫代和磺烷基硫代烷基醚衍生物，诸如八-o-[3-[(2-磺乙基)硫代]丙基]-β-环糊精]、乙基β-环糊精；丁基β-环糊精；羟乙基β-环糊精；2-羟丙基β-环糊精；2-羟丁基β-环糊精；乙酰基β-环糊精；丙酰基β-环糊精；丁酰基β-环糊精；琥珀酰基β-环糊精；苯甲酰基β-环糊精；棕榈酰基β-环糊精；甲苯磺酰基β-环糊精；乙酰基甲基β-环糊精；乙酰丁基β-环糊精；葡萄糖基β-环糊精；麦芽糖基β-环糊精；β-环糊精羧甲基醚；羧甲基乙基β-环糊精；磷酸酯β-环糊精；3-三甲基铵-2-羟丙基β-环糊精；羧甲基β-环糊精及其组合。优选的经修饰的β-环糊精是羟丙基β-环糊精(“hpbcd”、“hpcd”或“hpβcd”)。如本文所提供的，经修饰的β-环糊精的单个分子可包括本文所提供的取代基的任何组合，和/或经修饰的β-环糊精中的不同分子可包括不同的取代模式。一些β-环糊精衍生物描述于例如，美国专利第4,727,064号和第5,376,645号以及美国专利公开第2015/0045311号中，其各自通过引用整体并入本文。如本文所提供的，经修饰的β-环糊精可通过取代度来表征，所述取代度可例如通过ftir光谱法测量。在一些实施方案中，经修饰的β-环糊精可通过约2-9的取代度来表征。参见eastonc.j.等人，modifiedcyclodextrinsscaffoldsandtemplatesforsupramolecularchemistry(1999)，worldscientific。取代度可以是组合物中所有经修饰的β-环糊精分子的平均取代度。术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和性质的盐，并且其在生物学上或其他方面不适合用于药物中。在许多情况下，由于存在氨基基团和/或羧基基团或与其类似的基团，本文公开的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以衍生盐的无机酸包括例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。也可以使用无机碱和有机碱形成药学上可接受的盐。可以衍生盐的无机碱包括例如，含有钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的碱；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。在一些实施方案中，用无机碱处理本文公开的化合物导致从化合物中失去不稳定的氢以提供包括无机阳离子(诸如li+、na+、k+、mg2+和ca2+等)的盐形式。可以衍生盐的有机碱包括例如，伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺，碱性离子交换树脂等，特别是诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多此类的盐是本领域已知的，如被描述于1987年9月11日公开的johnston等人的wo87/05297(通过引用其整体并入本文)中。如本文所用的，“试剂盒”意指构成试剂盒的至少两种组分的集合。这些组分一起构成了用于给定目的的功能单元。可以将单独的成员组分物理地包装在一起或分开包装。例如，包含用于使用试剂盒的说明的试剂盒在物理上可以包括或可以不包括具有其他单独的成员组分的说明。相反，可以将说明作为单独的成员组分提供，可以是纸质形式或电子形式，其可以在计算机可读存储设备上提供或者从因特网网站下载，或者作为记录报告提供。如本文所用的，“说明书”是指描述与试剂盒有关的相关材料或方法的文件。这些材料可包括以下的任意组合：背景信息、组分列表及它们的可用性信息(购买信息等)、使用该试剂盒的简要或详细方案、故障排除、参考文献、技术支持以及任何其他相关文件。说明书可以随试剂盒一起提供或作为单独的成员组分提供，可以是纸质形式或电子形式，其可以在计算机可读存储设备上提供或者从因特网网站下载，或者作为记录报告提供。说明书可以包含一个或多个文件，并且旨在包括未来的更新。如本文所用的“对象”是指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、奶牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或禽类(例如鸡)，以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。术语“哺乳动物”被以其通常的生物学意义使用。因此，它具体包括但不限于灵长类动物(包括类人猿(黑猩猩、猿、猴子)和人类)、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、啮齿动物、大鼠、小鼠、豚鼠等。如本文所用的，“细菌感染”是指本文公开的方法对其适合的细菌种类或菌株引起的感染。感染可以在对象的任何组织或组织中。例如，可将本文提供的方法用于治疗患有以下感染的对象：血流感染(bsi)、导管相关血流感染(crbsi)、骨髓炎、假体关节感染、肺炎、关节间隙感染和装置感染。可将本文提供的方法用于治疗患有以下感染的对象：复杂的皮肤感染和皮肤结构感染(csssi)以及复杂的和不复杂的皮肤感染和软组织感染(ssti)，包括脓肿、溃疡、烧伤、蜂窝组织炎、深部细菌感染(诸如重度脓肿、感染性溃疡、重度烧伤或深部和广泛性蜂窝组织炎)。也可以将治疗方法伴随针对细菌感染的外科手术来实施。如本文所用的，“有效量”或“治疗有效量”是指在一定程度上有效缓解或降低其中一种或多种疾病或病况的症状的发作可能性，并且包括治愈疾病或病况的治疗剂的量。“治愈”意思是消除疾病或病况的症状；然而，即使在获得治愈后，也可能存在某些长期或永久性影响(例如，广泛的组织损伤)。如本文所用的，“治疗(treat/treatment/treating)”是指将化合物或药物组合物施用于对象以用于预防和/或治疗目的。术语“预防性治疗”是指治疗尚未展现出疾病或病况症状但对特定疾病或病况易感或有其他方面风险的对象，由此治疗降低了患者将发展疾病或病况的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病况的对象施用治疗。制备方法如本文所提供的，经修饰的β-环糊精可以来自任何来源。如本文所提供的，经修饰的β-环糊精可以通过分离或通过整个微生物的作用由酶促作用产生，或者可以通过小分子实验室技术或其任何组合合成。产生β-环糊精的方法可以在例如美国专利第4,384,898号中获悉。β-环糊精可以是纯化的，或者可以在非大量的污染物质的存在下被提供。β-环糊精的纯化可以通过任何合适的方法来完成，例如美国专利第u.s.4,808,232号中提供的那些方法。用于制备糖肽类抗生素(包括奥利万星及其类似物)的方法可以在例如美国专利第5,840,684号中获悉，其通过引用整体并入本文。施用和药物组合物本文公开的组合物或其药学上可接受的盐的施用可以经由用于具有类似用途的试剂的任何可接受的施用方式进行，包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌肉内、肺内、阴道、直肠或眼内施用。口服和肠胃外施用通常用于治疗作为优选实施方案的主题的适应症。本文公开的组合物可以被包括在适合于上述各种施用途径的药物制剂中。使用标准药物制剂技术，诸如在remington的thescienceandpracticeofpharmacy，第21版，lippincottwilliams&wilkins(2005)中公开的那些，该文献通过引用整体并入本文。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全和治疗有效量的奥利万星或其药学上可接受的盐；(b)经修饰的β-环糊精；和(c)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。通常使用的赋形剂的种类的实例包括但不限于：稳定剂、增溶剂和表面活性剂、缓冲剂、抗氧化剂和防腐剂、张度剂、膨胀剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂或粘度剂、惰性稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、抗细菌剂、螯合剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、着色剂施用助剂及其组合。除了在任何常规介质或试剂与活性成分是不相容的情况下，考虑其在治疗性组合物中的用途。此外，可以包括各种佐剂，诸如本领域常用的佐剂。在药物组合物中包含各种组分的考虑因素被描述于例如，gilman等人(编辑)(1990)；goodman和gilman的：thepharmacologicalbasisoftherapeutics，第8版，pergamonpress中，其通过引用并入本文。可用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，诸如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，诸如花生油、棉花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇类，诸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，诸如吐温类；润湿剂，诸如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；制片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。优选地，以单位剂型提供本文所述的组合物。如本文所用的，“单位剂型”是含有一定量奥利万星的组合物，根据良好的医学实践，所述组合物适于以单剂量施用给动物，优选为哺乳动物对象。然而，单次或单位剂型的制备并不意味着剂型是每天施用一次或每疗程施用一次。预期此类剂型每天施用一次、两次、三次或更多次，并且可以经一段时间(例如，约30分钟至约2-6小时)以输注形式施用，或以连续输注形式施用，并且可以在疗程期间被给予多于一次。在优选的实施方案中，治疗包括单次施用。技术人员将认识到，制剂没有特别考虑整个疗程，并且此类决定留给治疗领域而不是制剂领域的技术人员。如上所述有用的组合物可以是用于各种施用途径(例如口服、鼻、直肠、局部(包括经皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌肉内或其他肠胃外施用途径)的各种合适形式中的任一种。技术人员将理解口服和鼻组合物包括通过吸入施用并使用可用方法制备的组合物。取决于所期望的特定施用途径，可以使用本领域熟知的各种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括例如，固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助长剂、表面活性剂和包封物质。可以包括任选的药学活性物质，其基本上不干扰生物活性。所用载体的量足以提供每单位剂量施用的实际量的物质。用于制备在本文所述方法中有用的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中，所有文献均通过引用并入本文：modernpharmaceutics，第4版，第9章和第10章(banker&rhodes，编辑，2002年)；lieberman等人，pharmaceuticaldosageforms:tablets(1989)；和ansel，introductiontopharmaceuticaldosageforms，第8版(2004)。可以使用各种口服剂型，包括此类固体形式如片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉末剂。片剂可以是压缩的、研制片剂、包有肠溶衣的、包有糖衣的，薄膜包衣或多重压缩的，其含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳剂、混悬剂、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或混悬剂，以及由泡腾颗粒重构的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。适于制备用于口服施用的单位剂型的药学上可接受的载体是本领域熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，诸如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，诸如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以将助流剂(诸如二氧化硅)用于改善粉末混合物的流动特性。为了外观可以添加着色剂(诸如fd&c染料)。甜味剂和调味剂(诸如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果调味剂)是可咀嚼片剂的有用佐剂。胶囊剂通常包含上文公开的一种或多种固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要考虑因素(诸如味道、成本和储存稳定性，这些考虑因素并不重要)，并且可由本领域技术人员容易地制备。口服组合物还包括液体溶液、乳剂、混悬剂等。适合用于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于混悬剂，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、avicelrc-591、黄芪胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；和典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可含有上文公开的一种或多种组分(诸如甜味剂、调味剂和着色剂)。此类组合物还可以通过常规方法包衣，通常使用ph或时间依赖性包衣，使得主题化合物在胃肠道中在期望的局部施用部位附近被释放，或在不同时间被释放以延长期望的作用。此类剂型通常包括但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂(eudragit)包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。本文所述的组合物可任选地包括其他药物活性物质。用于实现主题化合物的全身递送的其他组合物包括舌下剂型、颊剂型和鼻剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶性填充物质(诸如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇)；和粘合剂(诸如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)。还可包括上文公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。配制被配制用于局部眼用的液体组合物，使其可以被局部施用于眼睛。虽然有时制剂考虑因素(例如药物稳定性)可能需要低于最佳舒适度，但是舒适度可以尽可能地最大化。在不能最大化舒适度的情况下，可以配制液体使得液体对于患者的局部眼用是可容忍的。此外，可将眼科上可接受的液体包装为一次性使用，或含有防腐剂以防止经多次使用的污染。对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要溶媒(vehicle)制备溶液或药物。可优选用适当的缓冲体系将眼用溶液保持在舒适的ph下。制剂还可含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。可用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、phmb、氯丁醇、硫柳汞、苯汞、乙酸盐和硝酸苯汞。有用的表面活性剂是例如吐温80。同样地，各种有用的溶媒可被用在本文公开的眼用制剂中。这些溶媒包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。可以根据需要或方便添加张度调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任何其他合适的眼科上可接受的张度调节剂。可以使用各种缓冲剂和方法用于调节ph，只要所得制剂是眼科上可接受的。对于许多组合物，ph将是4至9。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。根据需要，可以使用酸或碱来调节这些制剂的ph。眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。可以包括在眼用制剂中的其他赋形剂组分是螯合剂。有用的螯合剂是依地酸二钠，但也可以适当地或与其结合使用其他螯合剂。对于局部使用，使用含有本文公开的化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或混悬剂等。局部制剂通常可以包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂体系和润肤剂。在优选的实施方案中，施用是静脉内施用。对于静脉内施用，可将本文所述的组合物溶解或分散在药学上可接受的稀释剂(诸如盐水或葡萄糖溶液)中。优选的稀释剂是含5％w/v葡萄糖的水(“d5w”)。可以包括合适的赋形剂。可以包括一些赋形剂以达到所期望的ph，所述赋形剂包括但不限于naoh、碳酸钠、乙酸钠、hcl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的ph范围为从约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、或约8至约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、或约10。在一些实施方案中，最终组合物的ph范围为从约2至约8，或从约4.5至约8。在一些实施方案中，可以包括抗氧化剂赋形剂，诸如亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸盐、硫脲和edta。在一些实施方案中，可包括稳定剂，诸如碳水化合物、氨基酸和聚山梨醇酯。在一些实施方案中，可包括增溶剂，诸如溴棕三甲铵、多库酯钠、甘油单油酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和聚乙二醇(peg)。在一些实施方案中，可包括表面活性剂，诸如聚山梨醇酯、生育酚peg琥珀酸酯、泊洛沙姆和氢化蓖麻油tm(cremophortm)。在一些实施方案中，可包括缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、氨基酸等。在一些实施方案中，可包括抗氧化剂或防腐剂，诸如bha、bht、龙胆酸、维生素e、抗坏血酸、抗坏血酸钠和含硫剂(诸如亚硫酸盐、重亚硫酸盐，偏亚硫酸氢盐、硫代甘油、巯基乙酸盐等)。在一些实施方案中，可包括张度剂(用于调节生理相容性)、悬浮剂或粘度剂、螯合剂和施用助剂(例如局部麻醉剂、抗炎剂、抗凝血剂、用于延长的血管收缩剂和增加组织渗透性的试剂)。还可包括抗微生物剂以获得抑制细菌或抑制真菌的溶液，所述抗微生物剂包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。在最终静脉内组合物中发现的合适赋形剂的其他非限制性实例可包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物(诸如甘露醇或葡萄聚糖)。另外可接受的赋形剂被描述于powell等人，compendiumofexcipientsforparenteralformulations，pdajpharmsciandtech1998,52238-311和nema等人，excipientsandtheirroleinapprovedinjectableproducts:currentusageandfuturedirections,pdajpharmsciandtech2011,65287-332中，这两篇文献都通过引用整体并入本文。在本公开的材料和方法中，可以包括合适的赋形剂(包括但不限于本文提供的那些)的任何组合。在一些实施方案中，奥利万星或其盐和经修饰的β-环糊精存在于水性介质中。在某些实施方案中，水性介质选自：水、生理盐水、含5％葡萄糖的水、乳酸林格氏溶液或其混合物。在一些实施方案中，奥利万星或其盐和经修饰的β-环糊精存在于不含未溶解物质的水性介质中。在一些实施方案中，奥利万星或其盐和经修饰的β-环糊精存在于在储存24小时后不含未溶解物质的水性介质中。通常，可在水性制剂的任何典型条件下进行储存。在各种实施方案中，储存可在室温下，在本领域技术人员所理解的典型制冷条件(范围为从约0至5℃)下，在本领域技术人员所理解的冷冻条件下(范围为从约-5至0℃)，或在本领域技术人员所理解的深度冷冻条件(低于约-5℃)下进行。在一些实施方案中，可以包括如美国专利第5,646,131号中所述的增加溶解度的羧酸试剂。可将用于静脉内施用的组合物以一种或多种固体的形式提供给护理者，所述固体在施用前不久被用合适的稀释剂(诸如注射用水(“wfi”)、无菌水、含盐或葡萄糖的水)重构。在其他实施方案中，组合物被以即用于肠胃外施用的溶液形式提供。在其他实施方案中，组合物被以在施用前进一步稀释的溶液形式提供。在包括施用本文所述的化合物与另一种试剂的组合的实施方案中，所述组合可以混合物形式被提供给护理者，或者护理者可以在施用前混合两种试剂，或者可将两种试剂分别地施用。在一些实施方案中，所提供的固体是包含以下、基本上由以下组成或由以下组成的混合物：奥利万星或其盐和经修饰的β-环糊精。在一些实施方案中，奥利万星和经修饰的β-环糊精的混合物是奥利万星与经修饰的β-环糊精的复合物。在一些实施方案中，奥利万星和经修饰的β-环糊精的混合物是奥利万星固体和经修饰的β-环糊精固体的混合物。在另外的实施方案中，经修饰的β-环糊精和奥利万星或其盐以约0.2:1至约5:1的摩尔比存在于混合物中。在另外的实施方案中，经修饰的β-环糊精是2-羟丙基β-环糊精，并且经修饰的β-环糊精和奥利万星或其盐以约0.25:1至约4:1(例如，约4:1)的质量比存在于混合物中。在通过静脉内施用进行治疗的情况下，可使用任何合适的方法来组合治疗组合物的组分。可将本文所述的化合物或组合物溶解或分散在单一组合物中，或多于一种的组合物中。在施用前，可将化合物或组合物溶解或分散在单个容器(诸如iv袋)中，或者多于一个容器中。可将组合物的组分例如在适合用于容纳治疗溶液的容器中，在用于运输治疗溶液的适合的工具(例如管)中或在对象的血流中组合。优选地，在施用前，将治疗组合物的组分进行组合以形成溶液。在一些实施方案中，可将包括奥利万星或其盐和经修饰的β-环糊精的固体混合物溶解在水中以制备水性组合物，例如水溶液。水性组合物中的奥利万星的浓度可为约10至400mg/ml、约10至100mg/ml、或约20至75mg/ml，例如约10mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约150mg/ml、约200mg/ml、约300mg/ml或约400mg/ml。可用适合的稀释剂进一步稀释水性组合物以制备包括准备施用的经修饰的β-环糊精的奥利万星或其盐的制剂。稀释剂可选自：水、生理盐水(例如，0.9％的盐水)、含5％葡萄糖的水、乳酸林格氏溶液或其混合物。可以用选定量的稀释剂稀释水性组合物，使得制剂的最终奥利万星浓度为约1至约100mg/ml、约5至75mg/ml、约10至约50mg/ml、或约10至约20mg/ml，例如、约5mg/ml、约10mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、或约50mg/ml。经修饰的β-环糊精的最终浓度通常将由与奥利万星或其盐的所期望的比例确定，并且可以是例如10mg/ml至500mg/ml。在一些实施方案中，可以用经修饰的β-环糊精的水溶液稀释固体奥利万星或其盐，并且可以例如，用水、生理盐水(例如，0.9％的盐水)、含5％葡萄糖的水、乳酸林格氏溶液或其混合物进一步稀释所得的奥利万星或其盐和经修饰的β-环糊精的水性组合物以制备准备施用的制剂。在另外的实施方案中，可将固体奥利万星或其盐，和任选的经修饰的β-环糊精分配到多个容器(例如小瓶)，其中可用水性介质溶解每个容器的内容物，并且在施用前或在施用期间将所得的溶液进行组合。在一些实施方案中，以在水性介质中的即用型溶液的形式提供奥利万星或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多形体和经修饰的β-环糊精。水性介质可选自：水、生理盐水、含5％葡萄糖的水、乳酸林格氏溶液或其混合物。在一些实施方案中，在水性介质中的溶液形式连同治疗细菌感染的说明书一起提供奥利万星或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多形体和经修饰的β-环糊精以。冻干在一些实施方案中，奥利万星和经修饰的β-环糊精以冻干粉末形式存在。在一些实施方案中，可通过冻干包括奥利万星和经修饰的β-环糊精的制剂来产生冻干粉末。在一些实施方案中，通过冻干本文所提供的液体制剂形成冻干粉末。在一些实施方案中，重构冻干粉末以提供适用于静脉内注射的制剂。如本文所提供的“冻干粉末”包括所有冻干制剂和制剂成分，包括糕剂、片剂等。冻干是其中水从冷冻液体制剂中升华的过程。在该方法中，药物和生物制剂以及任选的赋形剂可以在不施加热量的情况下被干燥并以干燥状态储存通常很长一段时间。本领域技术人员可以参考制备冻干粉末的可用资源(参见remington的pharmaceuticalsciences(第18版，1990))。试剂盒在一个方面，本发明涉及试剂盒，其包含奥利万星或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多形体、经修饰的β-环糊精和任选地治疗细菌感染的说明书。在更具体的实施方案中，经修饰的β-环糊精是hpbcd。在具体的实施方案中，共同配制奥利万星和经修饰的β-环糊精。在另外的实施方案中，共同包装奥利万星和经修饰的β-环糊精。在另外的实施方案中，以冻干粉末的形式提供奥利万星和经修饰的β-环糊精。在另外的实施方案中，将奥利万星和经修饰的β-环糊精与另外的活性剂一起包装。试剂盒还可包含与其他组分共同包装、共同配制和/或共同递送的化合物和/或产品。例如，药物制造商、药物分销商、医师、复合车间或药剂师可提供包含公开的化合物和/或产品以及用于递送给患者的另外组分的试剂盒。一个实施方案提供了即用型试剂盒，其可被直接用于递送给患者。一种此类的即用型试剂盒包括容器以及在所述容器内的奥利万星和经修饰的β-环糊精的水溶液。水溶液可包括奥利万星和经修饰的β-环糊精，其浓度可被直接施用给患者而无需进一步稀释。在一些实施方案中，容器是静脉输液袋。在一些实施方案中，可在使用前以冷冻状态储存静脉输液袋，然后在使用时将其解冻。在一些实施方案中，试剂盒包括多个容器(例如小瓶)，每个容器含有奥利万星或其盐，和经修饰的β-环糊精，其中可在施用前组合容器的内容物。在一些实施方案中，用于静脉内施用的制剂中的奥利万星的浓度可为约0.5mg/ml、约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml或约100mg/ml。在一些实施方案中，用于静脉内施用的制剂中的奥利万星的浓度可从约0.5mg/ml、约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约70mg/mlml、约80mg/ml，或约90mg/ml至约1mg/ml、约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml、约25mg/ml、约30mg/ml、约35mg/ml、约40mg/ml、约45mg/ml、约50mg/ml、约55mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml或约100mg/ml。在一些实施方案中，可将经修饰的β-环糊精和奥利万星或其盐以以下环糊精与奥利万星的摩尔比进行组合：约0.05、约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9或约10。在一些实施方案中，可将经修饰的β-环糊精和奥利万星或其盐在制剂中以以下摩尔比进行组合：从约0.05、约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、或约9至约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9或约10。在一些实施方案中，用于静脉内施用的制剂中的奥利万星的体积可为约10ml、约50ml、约100ml、约150ml、约160ml、约170ml、约180ml、约190ml、约200ml、约210ml、约220ml、约230ml、约240ml、约250ml、约160ml、约270ml、约280ml、约290ml、约300ml、约310ml、约320ml、约330ml、约340ml、约350ml、约400ml、约500ml、约600ml、约700ml、约800ml或约900ml。在一些实施方案中，可以选择用于静脉内施用的制剂(包括奥利万星)的体积，以便提供单剂量的奥利万星。在一些实施方案中，用于含有奥利万星的静脉内施用的制剂的体积可为从约10ml、约50ml、约100ml、约150ml、约160ml、约170ml、约180ml、约190ml、约200ml、约210ml、约220ml、约230ml、约240ml、约250ml、约160ml、约270ml、约280ml、约290ml、约300ml、约310ml、约320ml、约330ml、约340ml、约350ml、约400ml、约500ml、约600ml、约700ml、约800ml、约900ml、或约1000ml至约50ml、约100ml、约150ml、约160ml、约170ml、约180ml、约190ml、约200ml、约210ml、约220ml、约230ml、约240ml、约250ml、约160ml、约270ml、约280ml、约290ml、约300ml、约310ml、约320ml、约330ml、约340ml、约350ml、约400ml、约500ml、约600ml、约700ml、约800ml、约900ml或约1000ml。在一些实施方案中，施用含有奥利万星和经修饰的β-环糊精的用于静脉内施用的制剂的时间可以小于：约0.1小时、约0.2小时、约0.3小时、约0.4小时、约0.5小时、约0.6小时、约0.7小时、约0.8小时、约0.9小时、约1小时、约1.25小时、约1.5小时、约1.75小时、约2小时、约2.25小时、约2.5小时、约2.75小时、或约3小时。在一些实施方案中，施用含有奥利万星和经修饰的β-环糊精的用于静脉内施用的制剂的时间可为约0.1小时、约0.2小时、约0.3小时、约0.4小时、约0.5小时、约0.6小时、约0.7小时、约0.8小时、约0.9小时、约1小时、约1.25小时、约1.5小时、约1.75小时、约2小时、约2.25小时、约2.5小时、约2.75小时、或约3小时。疏水性载体包括例如脂质(例如磷脂)，并且制剂可包括聚合物基质、生物相容性聚合物、脂质球、囊泡、颗粒和脂质体。一些制剂可包括乳剂，例如，包括乳化剂(诸如磷脂、泊洛沙姆、聚山梨醇酯和聚氧乙烯蓖麻油)以及渗透剂(诸如氯化钠、甘油、山梨糖醇、木糖醇和葡萄糖)。脂质体包括两亲性脂质(诸如天然的或衍生的磷脂)，以及任选地包括诸如胆固醇或三酰基甘油的试剂。本文提供治疗有效量的奥利万星。治疗有效剂量将基于因素而变化：例如对象的特定特征、施用于对象的同时药物、对象症状的严重程度、感染的形式、细菌的特性、待治疗病况的对象中的部位、病症在对象中的呈现以及制剂和用于施用药物制剂的方法；适当剂量的选择完全在技术人员的知识范围内。通常由主治医师的判断确定用于给定对象的具体剂量。本领域技术人员可以参考可用资源来确定治疗有效剂量，例如，美国专利第8,420,592号和奥利万星处方信息。在一些实施方案中，日剂量可为从约0.25mg/kg至约120mg/kg体重或更高，约0.5mg/kg或更低至约50mg/kg，约1.0mg/kg至约30mg/kg体重，或约1.5mg/kg至约17mg/kg体重。因此，对于向70kg的人施用，剂量范围将为从约17mg/天至约8000mg/天，约35mg/天或更低至约3500mg/天或更高，约70mg/天至约2000mg/天，或约100mg/天至约1200mg/天。在一些实施方案中，奥利万星的治疗有效量可为约200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950或2000mg的奥利万星。在一些实施方案中，在每个剂量中，奥利万星的治疗有效量可为约100mg至约3000mg的奥利万星，或为从约200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950或2000mg至约300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950或2000mg。在优选的实施方案中，奥利万星的治疗有效剂量为约1200mg。治疗方法本发明的一些实施方案包括用本文所述的组合物治疗细菌感染的方法。一些方法包括向有此需要的对象施用本文所述的组合物。在一些实施方案中，对象可以是动物，例如哺乳动物、人。细菌感染的实例包括绿脓假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)、荧光假单胞菌(pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌(pseudomonasalcaligenes)、恶臭假单胞菌(pseudomonasputida)、嗜麦芽寡养单胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)、洋葱伯克霍尔德菌(burkholderiacepacia)、嗜水气单胞菌(aeromonashydrophilia)、大肠杆菌(escherichiacoli)、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacterfreundii)、鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(salmonellatyphi)、副伤寒沙门菌(salmonellaparatyphi)、肠炎沙门氏菌(salmonellaenteritidis)、痢疾志贺氏菌(shigelladysenteriae)、弗氏志贺菌(shigellaflexneri)、宋内志贺菌(shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(enterobactercloacae)、产气肠杆菌(enterobacteraerogenes)、肺炎克雷白氏杆菌(klebsiellapneumoniae)、产酸克雷白氏杆菌(klebsiellaoxytoc)、粘质沙雷氏菌(serratiamarcescens)、土拉弗朗西斯菌(francisellatularensis)、摩氏摩根菌(morganellamorganii)、奇异变形杆菌(proteusmirabilis)、普通变形杆菌(proteusvulgaris)、产碱普罗威登斯菌(providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(providenciastuartii)、鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)、乙酸钙不动杆菌(acinetobactercalcoaceticus)、溶血不动杆菌(acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(yersiniapestis)、假结核耶尔森氏菌(yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(yersiniaintermedia)、百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)、副百日咳博德特氏菌(bordetellaparapertussis)、支气管炎博德特氏菌(bordetellabronchiseptica)、流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血杆菌(haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(haemophilushaemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(haemophilusparahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(haemophilusducreyi)、多杀巴斯德菌(pasteurellamultocida)、溶血巴斯德菌(pasteurellahaemolytica)、粘膜炎布兰汉球菌(branhamellacatarrhalis)、幽门螺杆菌(helicobacterpylori)、胎儿弯曲杆菌(campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、大肠弯曲杆菌(campylobactercoli)、伯氏疏螺旋体(borreliaburgdorferi)、霍乱弧菌(vibriocholerae)、副溶血弧菌(vibrioparahaemolyticus)、嗜肺军团菌(legionellapneumophila)、单核细胞增多性李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(neisseriameningitidis)、金氏菌属(kingella)、莫拉克斯氏菌属(moraxella)、阴道加德菌(gardnerellavaginalis)、脆弱拟杆菌(bacteroidesfragilis)、狄氏拟杆菌(bacteroidesdistasonis)、拟杆菌3452a同源群(bacteroides3452ahomologygroup)、普通拟杆菌(bacteroidesvulgatus)、卵形拟杆菌(bacteroidesovalus)、多形拟杆菌(bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(bacteroidesuniformis)、埃氏拟杆菌(bacteroideseggerthii)、内脏拟杆菌(bacteroidessplanchnicus)、艰难梭菌(clostridiumdifficile)、结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌(mycobacteriumavium)、胞内分枝杆菌(mycobacteriumintracellulare)、麻风分枝杆菌(mycobacteriumleprae)、白喉棒状杆菌(corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒状杆菌(corynebacteriumulcerans)、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、无乳链球菌(streptococcusagalactiae)、酿脓链球菌(streptococcuspyogenes)、中间链球菌(streptococcusintermedius)、中间链球菌(streptococcusintermedius)、星座链球菌(streptococcusconstellatus)、停乳链球菌(streptococcusdysgalactiae)、停乳链球菌似马亚种(streptococcusdysgalactiaesubsp.equisimilis)、粪肠球菌(enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、耐万古霉素粪肠球菌(vancomycin-resistantenterococcusfaecalis)、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、耐万古霉素屎肠球菌(vancomycin-resistantenterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantstaphylococcusaureus)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vancomycin-resistantstaphylococcusaureus)、万古霉素中度耐受金黄色葡萄球菌(vancomycin-intermediatestaphylococcusaureus)、万古霉素异质性中度耐受金黄色葡萄球菌(vancomycinhetero-intermediatestaphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(staphylococcussaprophyticus)、中间葡萄球菌(staphylococcusintermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(staphylococcushyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(staphylococcushominis)或解糖葡萄球菌(staphylococcussaccharolyticus)及其组合。如本文所提供的，所治疗的细菌感染可能由本文提供的任何表型或基因型的细菌引起，或者由如本文所提供的能够引起细菌感染的任何其他细菌引起。细菌可随时间发展，并且任何形式的感染性细菌都在本公开的范围内。可例如通过美国专利第8,815,535号中描述的方法发现另外的可治疗细菌，并且任何此类细菌都在本公开的范围内。如本文所提供的，在对象中治疗的感染可能是由于多于一种细菌种类所致，或由于单一细菌种类的多于一种表型或基因型所致。如美国专利第8,420,592号中所述，所治疗的感染可以是复杂的皮肤感染和皮肤结构感染。在一些实施方案中，对象是人。本公开的治疗方法还可以基于在对象中实现的奥利万星的特定药代动力学特征(bhavnani等人，antimicrobialagentschemother.，50(3):994-1000(2006))。例如，本公开包括治疗有此需要的对象的细菌感染的方法，其包括施用足以实现以下一种或多种的一剂量的奥利万星或其药学上可接受的盐：(1)所选水平的奥利万星的最大血浆浓度(cmax)，或(2)所选水平的最小浓度曲线下面积(auc0-24hr)。因此，本文提供了治疗对象的细菌感染的方法，其包括向有此需要的对象施用包括奥利万星或其药学上可接受的盐、经修饰的β-环糊精和药学上可接受的载体或稀释剂的一定剂量的药物组合物，其量足以实现不小于选定值，或在特定范围内的奥利万星的最大血浆浓度(cmax)。在该实施方案的变化形式中，还可以向对象施用第二剂量的药物组合物。应当理解，奥利万星的治疗有效的cmax将基于以下因素变化：施用给对象的制剂中奥利万星的浓度、施用方法、施用持续时间、所治疗的细菌感染的类型和感染中细菌的特性，以及诸如对象的体质特征的其他因素。在一些实施方案中，施用后的对象中的cmax可为从约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95or100mg/l至约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270或280mg/l。在一些实施方案中，静脉内施用包括本文提供的奥利万星的组合物后的cmax与在不存在经修饰的β-环糊精的情况下静脉内施用奥利万星后的cmax基本相同。还提供了治疗对象的细菌感染的方法，其包括向有此需要的对象施用包含奥利万星或其药学上可接受的盐、经修饰的β-环糊精和药学上可接受的载体或稀释剂和药学上可接受的载体或稀释剂的一定剂量的药物组合物，其量足以在施用后经24小时实现至少为选定值的奥利万星的血液血浆浓度曲线下面积(auc0-24hr)。在该实施方案的变化形式中，还可以向对象施用第二剂量的药物组合物。应当理解，奥利万星的治疗有效的最小auc0-24hr将基于以下因素变化：施用给对象的制剂中奥利万星的浓度、施用方法、施用持续时间、所治疗的细菌感染的类型和感染中细菌的特性，以及诸如对象的体质特征的其他因素。然而，在大多数情况下，应在对象中实现至少约20μg*h/ml的最小auc0-24hr。因此，本发明包括在对象中实现以下值的最小auc0-24hr：从约300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1750、2000、2250或2500mg*h/l至约400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1750、2000、2250、2500或2750mg*h/l。在优选的方面，奥利万星的auc0-24hr为至少约300mg*h/l。在其他优选的方面，奥利万星的auc0-24hr为至少约400mg*h/l，500mg*h/l或600mg*h/l。还提供了治疗对象的细菌感染的方法，其包括向有此需要的对象施用包含奥利万星或其药学上可接受的盐、经修饰的β-环糊精和药学上可接受的载体或稀释剂和药学上可接受的载体或稀释剂的一定剂量的药物组合物，其量足以实现至少选定值的奥利万星的血液血浆浓度曲线下面积(从施用直至检测不到活性剂/代谢物(auc0-inf)测量的)。在该实施方案的变化形式中，还可以向对象施用第二剂量的药物组合物。本发明包括在对象中实现以下值的最小auc0-inf：从约500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3250、3500、3750、4000、4250、4500、4750或5000mg*h/l至约600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3250、3500、3750、4000、4250、4500、4750、5000或5250mg*h/l。在优选的方面，奥利万星的auc0-inf为至少约1000mg*h/l。在其他优选的方面，奥利万星的auc0-inf为至少约1100mg*h/l、1200mg*h/l、1300mg*h/l、1400mg*h/l、1500mg*h/l或1600mg*h/l。另外的实施方案包括向有此需要的对象施用活性化合物的组合。组合可包括奥利万星与另外的药物的组合。一些实施方案包括与另外的药物共同施用奥利万星。“共同施用”是指可在对象中同时发现两种或更多种药剂，而不管它们何时或如何实际施用。在一个实施方案中，同时施用药剂。在一个此类实施方案中，通过将药剂组合在单次剂型中来实现组合施用。在另一个实施方案中，顺序施用药剂。在一个实施方案中，通过相同途径施用(例如口服)药剂。在另一个实施方案中，通过不同途径施用(诸如一种口服施用而另一种i.v.施用)药剂。另外的药物的实例包括抗细菌剂、β-内酰胺酶抑制剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂和抗过敏剂。提供了通过施用一定剂量的奥利万星或其药学上可接受的盐和经修饰的β-环糊精来为对象的细菌感染提供预防的方法。术语“预防”是指细菌感染将在对象中发展的可能性降低，诸如在手术、牙科手术或其他侵入性医疗程序期间或之后可能发生的细菌感染。在一个方面，接受奥利万星或其药学上可接受的盐和经修饰的β-环糊精的施用的对象可经历减少的施用部位刺激。在该方面的变化形式中，可通过注射施用，并且施用部位可以是注射部位。注射部位刺激的减少可能与在不存在经修饰的β-环糊精的情况下注射奥利万星制剂后所经历的刺激有关。在一些实施方案中，含有奥利万星和经修饰的β-环糊精的制剂的注射部位刺激的减少小于约90％、80％、70％、50％、40％、30％、20％、10％的在不存在经修饰的β-环糊精的情况下注射奥利万星制剂后所经历的刺激。可以使用已知的患者疼痛量表(诸如直观模拟量表(vas))测量注射部位刺激的水平。为了进一步说明本发明，包括以下实施例。当然，这些实施例不应被解释为具体地限制本发明。在权利要求范围内的这些实施例的变化形式在本领域技术人员的知识范围内，并且被认为落入本文所述和要求保护的本发明的范围内。读者将认识到，具背了本公开内容的技术人员和本领域技术人员能够在没有详尽实施例的情况下制备和使用本发明。实施例实施例1：奥利万星和羟丙基β-环糊精的制剂的测试使用以下材料：hpcd(2-羟丙基β-环糊精)；奥利万星(orbactiv)400mg/小瓶(奥利万星(oritavancin))；奥利万星api；活性分数：79.2％；1nnaoh；0.9％盐水；汉克平衡盐溶液(hbss)。用50％hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)。将5.915g的hpcd溶解在11.83ml的水中以制备50wt％的水溶液。将8ml的50％hpcd溶液加入到400mg的奥利万星小瓶中，目标奥利万星浓度为50mg/ml。奥利万星在5分钟内进入溶液，形成澄清无色的溶液。测量ph并将溶液在室温下储存，避光，并经24小时观察沉淀迹象(表1)。表1：使用含50％w/vhpcd的水重构奥利万星400mg(奥利万星)将50mg/ml的奥利万星溶液在0.9％盐水中进一步稀释至5mg/ml。测量ph并将溶液在室温下储存，避光，并经24小时观察沉淀迹象(表2)。表2：使用50％w/v水性hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)，然后在0.9％盐水中进一步稀释50％hpcd水溶液能够在5分钟内以50mg/ml重构400mg奥利万星以形成澄清无色溶液；经24小时，溶液未显示任何可见的沉淀迹象。当在0.9％盐水中被进一步稀释至5mg/ml时，溶液保持澄清无色，没有任何沉淀持续24小时。当一个月后重新检查溶液时，溶液是澄清无色的，而ph略微增加。在20％w/vhpcd水溶液中重构奥利万星400mg(奥利万星)。将3.095g的hpcd溶解在15.474ml水中以制备20％w/v溶液(ph＝6.05)。将8ml的20％w/v的hpcd溶液加入到400mg的奥利万星小瓶中，目标奥利万星浓度为50mg/ml。奥利万星在5分钟内进入溶液，形成澄清无色的溶液。测量ph并将溶液在室温下储存，避光，并经24小时观察沉淀迹象(表3)。表3：使用含20％w/vhpcd的水重构奥利万星400mg(奥利万星)将50mg/ml的奥利万星溶液在0.9％盐水中进一步稀释至5mg/ml。测量ph并将溶液在室温下储存，避光，并经24小时观察沉淀迹象(表4)。表4：使用20％w/v水性hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)，然后在0.9％盐水中进一步稀释20％w/v的hpcd溶液能够在5分钟内以50mg/ml重构400mg奥利万星以形成澄清无色溶液；经24小时，溶液未显示任何可见的沉淀迹象。当在0.9％盐水中被进一步稀释至5mg/ml时，溶液保持澄清无色，没有任何沉淀持续24小时。当一个月后重新检查溶液时，溶液是澄清无色的，而ph略微增加。在20％w/v的hpcd中重构奥利万星400mg(奥利万星)，在盐水中稀释然后调节ph。在小玻璃瓶中将在20％w/v的hpcd中的50mg/ml的奥利万星溶液(在表3中描述)在0.9％盐水中进一步稀释至6mg/ml。使用1nnaoh调节ph。以5μl的增量将naoh加入到奥利万星溶液中并涡旋。记录目视观察结果和ph(表5)。表5：使用20％w/v水性hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)，然后在0.9％盐水中进一步稀释，随后使用1nnaoh调节ph20％w/v的hpcd溶液能够在5分钟内以50mg/ml重构400mg奥利万星以形成澄清无色溶液。当在0.9％盐水中进一步稀释至6mg/ml时，溶液保持澄清无色，没有任何可见沉淀。用1nnaoh调节ph超过6导致来自溶液的可见的奥利万星沉淀。在50％w/v的hpcd水溶液中重构奥利万星400mg(奥利万星)，调节ph然后在盐水中稀释。将6.269g的hpcd溶解在12.538ml水中以制备50％w/v溶液(ph＝7.23)。将7ml的50％w/v溶液加入到400mg的奥利万星小瓶中，目标奥利万星浓度为57.14mg/ml。奥利万星在5分钟内进入溶液，形成澄清无色的溶液。从小瓶中取出2ml的57.14mg/ml的等分试样并置于小玻璃瓶中。使用1nnaoh调节ph至6.5。以5μl的增量将naoh加入到奥利万星溶液中并涡旋。记录目视观察结果和ph(表6)。表6：使用50％w/v水性hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)，然后用1nnaoh调节ph根据表7制备具有不同ph值的五种不同的等分试样。用0.9％盐水将表6中所示的等分试样稀释至表7中所示的浓度。将每个小瓶涡旋并测量ph。将溶液在室温下储存，避光，并观察任何可见的沉淀长达一小时(表7)。表7：使用50％w/v水性hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)，使用1nnaoh滴定，然后在0.9％盐水中进一步稀释50％w/v水性hpcd溶液能够在5分钟内重构400mg奥利万星至57mg/ml以形成澄清无色溶液。这可将ph调节至6.3，经一小时没有任何沉淀迹象。当在0.9％盐水中进一步稀释至5mg/ml时，至少1小时未观察到沉淀。在50％w/v水性hpcd中重构奥利万星400mg(奥利万星)，调节ph然后在盐水中稀释。将6.112g的hpcd溶解在12.224ml水中以制备50％w/v溶液(ph＝6.74)。将7ml的50％w/v的hpcd溶液加入到400mg的奥利万星小瓶中，目标奥利万星浓度为57.14mg/ml。奥利万星在5分钟内进入溶液，形成澄清无色的溶液。从小瓶中取出3ml的57.14mg/ml的等分试样并置于小玻璃瓶中。使用1nnaoh调节ph至7。以5μl的增量将naoh加入到奥利万星溶液中并涡旋。记录目视观察结果和ph(表8)。表8：使用50％w/v水性hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)，然后用1nnaoh调节ph如表9中所见，在将ph调节至5.5、6、6.5、6.75和7后，从表8中所示的各种等分试样开始制备盐水中的五种溶液。将每个小瓶涡旋并测量ph。将溶液在室温下储存，避光，并观察任何可见的沉淀长达24小时(表9)。表9：使用50％w/v水性hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)，使用1nnaoh滴定，然后在0.9％盐水中进一步稀释50％w/v水性hpcd溶液能够在5分钟内重构400mg奥利万星至57mg/ml以形成澄清无色溶液。这可将ph调节至7，经24小时没有任何沉淀迹象。当在0.9％盐水中进一步稀释至5mg/ml时，至少12小时未观察到沉淀。在24小时时观察到溶液中的一些变色。在20％w/v水性hpcd中重构奥利万星400mg(奥利万星)，调节ph然后在盐水中稀释。将3.555g的hpcd溶解在17.775ml水中以制备20％w/v溶液(ph＝6.88)。将7ml的20％w/v的hpcd溶液加入到400mg的奥利万星小瓶中，目标奥利万星浓度为57.14mg/ml。奥利万星在5分钟内进入溶液，形成澄清无色的溶液。从小瓶中取出3ml的57.14mg/ml的等分试样并置于小玻璃瓶中。使用1nnaoh调节ph至7。以5μl的增量将naoh加入到奥利万星溶液中并涡旋。记录目视观察结果和ph。(表10)。表10：使用20％w/v水性hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)，然后用1nnaoh调节ph如表10中所见，在将ph调节至5.5、6、6.5、6.75和7后，从表9中所示的各种等分试样开始制备盐水中的五种溶液。将每个小瓶涡旋并测量ph。将溶液在室温下储存，避光，并观察任何可见的沉淀长达24小时(表11)。表11：使用20％w/v水性hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)，使用1nnaoh滴定，然后在0.9％盐水中进一步稀释20％w/v水性hpcd能够在5分钟内重构400mg奥利万星至57mg/ml以形成澄清无色溶液。这可将ph调节至7，经24小时没有任何沉淀迹象。当在0.9％盐水中进一步稀释至5mg/ml时，至少12小时未观察到沉淀。在ph5.7-6.18下，在24小时时观察到溶液中的一些变色。在ph6.5及以上，溶液保持澄清无色持续24小时。在20％w/v水性hpcd中重构奥利万星400mg(奥利万星)，然后在汉克平衡盐溶液(hbss)中稀释。将2.641g的hpcd溶解在13.205ml水中以制备20％w/v溶液(ph＝6.70)。将8ml的20％w/v溶液加入到400mg的奥利万星小瓶中，目标奥利万星浓度为50mg/ml。奥利万星在5分钟内进入溶液，形成澄清无色的溶液。从小瓶中取出1.5ml的50mg/ml的等分试样并置于小玻璃瓶中，测量ph。在8ml的hbss中稀释2ml的50mg/ml奥利万星溶液。记录目视观察结果和ph。(表12)表12：使用20％w/v水性hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)，然后在hbss中进一步稀释至10mg/ml在该实验中，将hbss用作血浆替代物。在hbss中，在2小时时从溶液中沉淀出5或10mg/ml的奥利万星。24小时后用相同的材料重复该实验，并经较短的时间间隔观察。在小玻璃瓶中，将0.5ml的在20％w/v水性hpcd中的50mg/ml的奥利万星稀释到4.5ml的hbss中以制备10mg/ml溶液。在小玻璃瓶中，将0.25ml的在20％w/v水性hpcd中的50mg/ml奥利万星稀释到4.75ml的hbss中以制备5mg/ml溶液。每隔0.25hr观察溶液并测试ph(表14，表15)。表14：使用20％w/v水性hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)，然后在hbss中进一步稀释至10mg/ml表15：使用20％w/v水性hpcd重构奥利万星400mg(奥利万星)，然后在hbss中进一步稀释至5mg/ml使用hbss作为血浆替代物，0.5hr后10mg/ml的奥利万星开始从溶液中析出。在～1.5hr时，5mg/ml的奥利万星开始从溶液中析出。用在重构时间之间的溶液和24小时后使用的溶液观察ph差异。将使用在20％hpcd中重构并在hbss中稀释至10和5mg/ml的新鲜材料进行另外的研究。将每隔0.25hr测量ph并观察溶液。这些实验表明，可以使用20％w/v和50％w/v下的2-羟丙基β-环糊精的水溶液重构奥利万星。可将该溶液5mg/ml稀释到盐水中，并且不会从溶液中析出持续至少一个月。在盐水中使用naoh将溶液的ph调节至ph7，表明溶液可以保持透明至少12小时。当以5mg/ml将在20％w/v水性hpcd中的奥利万星稀释到hbss中时，它将在溶液中保持至少1小时。实施例2：新制剂的药代动力学的双盲研究在健康志愿者中进行单次1200mgiv剂量的奥利万星的新制剂的随机、双盲、单中心队列研究，在健康成人对象中进行奥利万星的单次1200mg静脉内(iv)输注的输注时间、浓度和重构/施用溶液的调整。将队列1施用目前批准的奥利万星制剂，其使用注射用无菌水(swfi)作为重构试剂，并使用d5w进一步稀释至1000ml的体积。经三小时按照批准的标签给予该输注。将队列2施用新制剂，其中羟丙基-β-环糊精(hpbcd)被包括在重构稀释剂中，且d5w被用于进一步稀释至总体积为250ml。经两小时施用该制剂。将队列3、4和5施用与队列2相同的新制剂(hpbcd和250ml的d5w)；然而，分别经90、60、30分钟施用输注。队列2、3、4和5中的每一个中的两个对象接受d5w的安慰剂输注以在评估不良事件数据时用作比较。在研究中将提供知情同意并满足所有研究合格标准的健康志愿者对象随机化并接受一次1200mg剂量的iv奥利万星或安慰剂(仅队列2-5)。在该研究中招募了46名健康对象(大约50％的男性和50％的女性)，年龄为18至65岁。对于每个队列，将奥利万星以冻干粉末形式在小瓶中提供。每个小瓶含有400mg的奥利万星。每个接受奥利万星的对象需要三个400mg的小瓶。队列1：在使用时，通过向每个400mg奥利万星的小瓶中加入40ml的注射用无菌水(“swfi”，美国药典(unitedstatespharmacopeia))来重构每个小瓶。以这种方式重构的小瓶产生10mg/ml的溶液。重构后，将组合物合并，并在含5％葡萄糖的水(d5w)中进一步稀释以提供大约1000ml的总体积。在每次给药时，通过单次专用外周iv管线(n＝6)经3小时以恒定速率iv输注施用在总共1000ml稀释剂中的1200mg的奥利万星。队列2：在使用时，通过向每个400mg奥利万星的小瓶中加入4ml的swfi和4ml20％(w/v)的hpbcd溶液来重构每个小瓶。以这种方式重构的小瓶提供50mg/ml的奥利万星溶液。重构后，将组合物合并，并在含5％葡萄糖的水(d5w)中进一步稀释以提供大约250ml的总体积。在每次给药时，通过单次专用外周iv管线经2小时以恒定速率iv输注施用在250ml稀释剂中的1200mg的奥利万星(n＝8)或施用2小时的d5w的250ml的安慰剂iv输注(n＝2)。队列3：在使用时，通过向每个400mg奥利万星的小瓶中加入4ml的swfi和4ml20％(w/v)的hpbcd溶液来重构每个小瓶。以这种方式重构的小瓶提供50mg/ml的奥利万星溶液。重构后，将组合物合并，并在含5％葡萄糖的水(d5w)中进一步稀释以提供大约250ml的总体积。在每次给药时，通过单次专用外周iv管线经90分钟以恒定速率iv输注施用在250ml稀释剂中的1200mg的奥利万星(n＝8)或施用90分钟的d5w的250ml的安慰剂输注(n＝2)。队列4：在使用时，通过向每个400mg奥利万星的小瓶中加入4ml的swfi和4ml20％(w/v)的hpbcd溶液来重构每个小瓶。以这种方式重构的小瓶提供50mg/ml的奥利万星溶液。重构后，将组合物合并，并在含5％葡萄糖的水(d5w)中进一步稀释以提供大约250ml的总体积。在每次给药时，通过单次专用外周iv管线经60分钟以恒定速率iv输注施用在250ml稀释剂中的1200mg的奥利万星(n＝8)或施用60分钟的d5w的250ml的安慰剂输注(n＝2)。队列5：在使用时，通过向每个400mg奥利万星的小瓶中加入4ml的swfi和4ml20％(w/v)的hpbcd溶液来重构每个小瓶。以这种方式重构的小瓶提供50mg/ml的奥利万星溶液。重构后，在含5％葡萄糖的水(d5w)中进一步稀释奥利万星以提供大约250ml的总体积。在每次给药时，通过单次专用外周iv管线经30分钟以恒定速率iv输注施用在250ml稀释剂中的1200mg奥利万星(n＝8)，或施用30分钟的d5w的250ml的安慰剂输注(n＝2)。队列6：在使用时，通过向每个400mg奥利万星的小瓶中加入4ml的swfi和4ml20％(w/v)的hpbcd溶液来重构每个小瓶。以这种方式重构的小瓶提供50mg/m的l奥利万星溶液。重构后，在0.9％氯化钠注射液或生理盐水(ns)中进一步稀释奥利万星以提供大约250ml的总体积。在每次给药时，通过单次专用外周iv管线经60分钟以恒定速率iv输注施用在250ml稀释剂中的1200mg的奥利万星(n＝8)或施用60分钟的ns的250ml的安慰剂输注(n＝2)。在开始给药(t＝0)之前和输注结束时(t＝3小时、t＝2小时、t＝90min、t＝60min或t＝30min)，对对象进行血液采集用于奥利万星血浆浓度分析。在完成输注后，在3小时、9小时、21小时、45小时、69小时后和165小时后再次对对象进行另外的样本采集。在第8天(168小时)对对象进行最后抽血。在表16(图1)中提供了pk测量结果。从给药时间直到给药施用后7天，通过评估不良事件(ae)/严重不良事件(sae)、临床安全实验室结果、生命体征测量和体质检查结果来评估安全性。在给药施用后第15天(336小时)，对象返回以采集血浆获得免疫球蛋白水平和奥利万星抗体、直接和间接抗人球蛋白试验并通过评估不良事件、严重不良事件和记录伴行药物来评估安全性。表16：实施例2的队列群体的平均cmax和auc数据；如在比较实施例4中所示，在根据奥利万星包装说明书向对象施用奥利万星(奥利万星形式)后获得的“奥利万星”数据。实施例3：新制剂的药代动力学研究从医药公司获得奥利万星400mg/小瓶。在d5w中的奥利万星：将20ml的d5w加入到400mg奥利万星的小瓶中(得到20mg/ml奥利万星)。将该溶液照原样用于高剂量(100mg/kg)测试，并使用d5w进一步稀释至10mg/ml用于低剂量(50mg/kg)测试。在hpβcd中的奥利万星：将2.641g的2-羟丙基β-环糊精溶解在13.2ml的水中以制备20％w/v的水溶液(ph＝6.70)。将8ml的20％w/v的hpβcd溶液加入到400mg奥利万星的小瓶中，目标奥利万星浓度为50mg/ml奥利万星。将该溶液在0.9％盐水中稀释至20mg/ml用高剂量(100mg/kg)于，和稀释至10mg/ml用于低剂量(50mg/kg)。使用来自charlesriver(hollister，ca)的雄性和雌性对象(体重范围为200-230g)，在斯普拉格-杜勒(sprague-dawley)大鼠品系上进行该研究。奥利万星制剂的插管是通过股静脉或颈静脉的。对于毒理学，每剂量&制剂给予10只对象，5只雄性和5只雌性，而每种制剂6只对象，6只雄性，用于药代动力学。收到后，将动物单独圈养在具有受控环境的房间中，并在开始给药前，适应实验室条件至少24小时。向动物自由提供食物和水。在适应期间确定动物的健康状况。每只动物的尾巴都用擦不掉的墨水标记，并且每只笼子都通过动物、组和研究编号进行鉴别。基于输注当天的体重计算剂量。药代动力学研究-适应后，将6只雄性大鼠进行标记，置于单独的笼中，并经由留置股静脉插管经1小时通过静脉输注施用在d5w或hpβcd中单次50或100mg/kg剂量的奥利万星。通过留置颈静脉插管，在输注开始后，在指定的时间点(高达78小时)(表17)从每只大鼠采集血液样品(～0.3ml)。将全血样品置于含有edta的微量离心管中，并由生物分析团队立即处理。由于进行实验以确定来自加入标准的样品的预期浓度的最佳回收率，因此在这些研究中选择全血用于分析。在血清和血浆中，当以大于～100mg/l的浓度加入标准时，预期药物浓度的回收率较差。在全血中，回收率为100％，浓度高达为500mg/l(测试的最高浓度)。表17.实施例3的药代动力学研究设计在开始输注后30、52和78小时处死来自每种制剂的两只大鼠进行组织采集(胸腺、肺、心脏、肝脏、肾脏、脾脏和骨髓)。将采集的组织冷冻保存用于未来的生物分析。毒性研究-适应后，通过留置股静脉插管经1小时通过静脉内输注向雄性和雌性两种大鼠施用在d5w或hpβcd中的单次50或100mg/kg剂量的奥利万星。输注后8天，使用二氧化碳使动物安乐死。在第0天(输注前)和第8天(输注后)对所有动物进行临床血液学、化学和凝血评估。在安乐死后，通过股静脉插管或心脏穿刺采集血液样品。将用于凝血的血液样品(柠檬酸肝素管)和血清化学(无添加剂管)在收集的5分钟内以3000g离心10分钟并冷冻送至idexx实验室(westsacramento，ca)进行分析。在没有离心的情况下将采集在edta管中的血液送去进行血液学评估。在中性缓冲的10％福尔马林罐中收集组织(包括肾上腺、胸腺、心脏、肺、脾脏、肝脏、肾脏和骨髓(胫骨))用于组织学观察。将所有收集的组织送至idexx实验室(westsacramento，ca)，用于包埋在固体石蜡中、切片并用苏木精和伊红-根皮红染色。由委员会认证的病理学家进行盲法组织学检查。所有治疗组和对照组如表18所示。表18.毒理学研究设计全血分析-通过在d5w中重构400mg的奥利万星小瓶，在d5w中以10.0mg/ml的浓度制备参考标准品。将参考标准品储存在-80℃冰箱中，并仅在使用前解冻。在含0.5％甲酸的50-50甲醇-水中，从10.0mg/ml参考标准储备溶液的稀释液一式两份制备校准标准品，奥利万星的实际浓度为：1.00、2.50、5.00、10.0、25.0、50.0、100、250和500μg/ml。在同一天，从10.0mg/ml奥利万星参考标准储备溶液的稀释液中，以400、100、20.0和1.00μg/ml的实际浓度，在斯普拉格-杜勒大鼠全血(bioreclamations)中一式三份制备qc。使用固相萃取程序，通过将20.0μl的每种qc或样品在1.5ml的eppendorf管中与20.0μl的含0.5％甲酸的50-50甲醇-水、20.0μl的在含0.5％甲酸的50-50水-甲醇中的50.0μg/ml的作为内标物的tt99000808以及500μl的含1.0％甲酸的水组合制备样品。对于校准标准品，将20.0μl的标准品在1.5ml的eppendorf管中与20.0μl的空白斯普拉格-杜勒大鼠全血(bioreclamations)、20.0μl的在含0.5％甲酸的50-50水-甲醇中的50.0μg/ml的作为内标物的tt99000808以及500μl的含1.0％甲酸的水组合。每次运行还包括由空白全血制成的对照标准品和由没有内标物的空白全血制成的基质空白。涡旋所有样品、标准品、qc和空白，然后以5000rpm离心5分钟。同时，通过首先施加500微升的甲醇，然后施加500μl的含1.0％甲酸的水并允许每次洗涤完全洗脱来调节isolutec2spe柱(biotage，100mg吸附剂质量，1ml贮存容积)。将来自每个离心的样品混合物的50微升(50μl)上清液转移至经调节的spe柱，然后用500μl的di水洗涤，接着用500μl的乙腈和500μl的1:9甲醇:水v/v洗涤。来自这些洗涤的洗脱液全部被送去废物处理。最后，使用200μl含1.0％甲酸的60:30甲醇:水v/v，然后使用200μl的di水洗脱分析物和内标物。收集洗脱的样品提取物，涡旋，然后在1000g下离心5分钟。将上清液转移到96孔板中并在5℃下储存，等待在lc-ms上注射。每次运行准备校准曲线和每个浓度水平的三个qc。全血分析的hplc-ms条件-将每个样品的60微升(60μl)样品提取物注射到hplc/ms/ms系统上，所述hplc/ms/ms系统由agilent1100lc系统、具有20.0μl注射回路的leappal自动进样器和配备chromolithfastgradientrp-18e、2x50mm分析柱和phenomenexfusionrp保护柱的absciex3200qtrap质谱仪组成。流动相a由含0.5％甲酸的水组成，流动相b由含0.5％甲酸的乙腈组成，流速为500μl/分钟，起始比例为85％a和15％b，梯度为在1.5分钟时45％的b，然后在1.6分钟时梯度为80％的b。使用峰面积比进行分析物奥利万星的定量。使用1/x^2加权线性回归来确定奥利万星的浓度。获取数据并使用analyst1.6积分数据。分析物和is的质量转换分别为598.615>100.1和596.258>195.1。数据分析-使用房室模型拟合奥利万星的全血浓度。使用版本6.3(certarausa，inc.princeton)生成这些参数。药代动力学：在d5w或hpβcd中的奥利万星的全血药代动力学参数-如图2和表19中所示，两种制剂在每种剂量水平下的血药浓度相似。对于所有大鼠，在1小时输注结束时达到最大全血浓度，对于50和100mg/kg范围分别在137-160至245-280mg/l。输注在d5w或hpβcd中的50mg/kg的奥利万星在全血中的auc分别为1007.17和895.41mg*hr/l。输注在d5w或hpβcd中的100mg/kg的奥利万星在全血中的auc分别为1992.15和1964.47mg*hr/l。由于药物回收率的问题，如上所述，与血浆相反，收集全血。为了直接比较本研究中实现的暴露与人血浆暴露，我们使用来自放射性标记的pk研究adme-rpt-7-053r95的全血对血浆auc关系。在该研究中，全血auc为血浆auc的62.8％，换句话说，血浆auc为全血auc的1.59倍。使用该转换，输注50mg/kg的大鼠的血浆auc在d5w和hpβcd中分别为1603.77和1425.81mg*hr/l。输注100mg/kg的大鼠的平均血浆auc在d5w和hpβcd中分别为3172.21和3128.14mg*hr/l。总体而言，在d5w和hpβcd中的奥利万星的药代动力学特征没有差异。药代动力学：标准曲线和浓度-奥利万星的全血标准曲线在1至500μg/ml之间是线性的。全血auc为血浆auc的62.8％。因此通过将全血auc乘以1.59来确定血浆auc。数据见表19(图2)。表19.在雄性斯普拉格-杜勒大鼠中1小时的静脉内输注50或100mg/kg后，在d5w或hpβcd中配制的奥利万星的全血药代动力学参数。毒性：临床观察结果-在研究过程中，在d5w或hpβcd中配制的50或100mg/kg的奥利万星没有毒性或任何死亡的体征或症状。血清化学-天冬氨酸转氨酶(ast)和肌酸激酶(ck)酶是使用两种制剂的治疗动物和对照动物的唯一显著升高的血清化学值(p<0.05)。当比较治疗前和治疗后的数据时，观察到这些增加的值。这些发现表明，升高的值与治疗无关，因为它们也发生在对照组中。与治疗后8天相比，所有组(治疗前)中的葡萄糖水平显著更高。由于在插管后用50％葡萄糖和肝素准备插管，这些值被错误地升高。在雄性或雌性大鼠中，没有剂量或制剂影响所有其他测量的血清化学值。血液学-没有剂量或制剂影响血液学参数的证据。治疗时嗜曙红细胞值显著更高，并在第8天与对照组进行比较。这些差异的统计分析缺乏剂量或制剂响应，并且被解释为可能是由于生物学变化而与制剂无关。凝血-凝血酶原时间(pt)和活化的部分促凝血酶原激酶时间(aptt)中没有剂量或制剂相关的变化。pt中的差异被认为是偶然的，因为它们在两种奥利万星制剂的对照组中被观察到。在一些治疗和对照动物中，aptt值高于正常值，这可能是由于在血液采集期间使用肝素并且作为插管维持的一部分。组织病理学-在使用任一剂量的奥利万星制剂中的任何动物中都没有与治疗相关的用显微镜可见的变化。在任何动物中均未发现与治疗相关的变化。发生在雄性和雌性的所有群体中的一些更常见的用显微镜可见的发现包括：心脏充血；肺部充血、偶尔水肿；以及雄性肝脏充血。这些变化是晚期的并且与安乐死一致(尽管肺和肝脏的充血模式有些不同寻常)。其余的用显微镜可见的观察结果是大鼠中的常见发现(即脾脏中的髓外造血)或在该物种中并不罕见的零星变化。在雄性斯普拉格-杜勒大鼠中一小时的50或100mg/kg的静脉内输注后，比较在d5w或hpβcd中配制的奥利万星的药代动力学。数据表明该制剂对奥利万星的药代动力学没有影响。用在d5w或hpβcd中的50mg/kg奥利万星输注的大鼠的最大浓度(cmax)分别为160和138mg/l。用在d5w或hpβcd中的100mg/kg奥利万星输注的大鼠的cmax分别为244和280mg/l。对于在d5w和hpβcd中的奥利万星，100mg/kg的全血auc分别为1992.15和1964.47mg*hr/l，100mg/kg的估计血浆auc分别为3172.21和3128.14mg*hr/l。两种制剂中的奥利万星的浓度随剂量成比例增加。在毒性研究中，在单次1小时的50或100mg/kg静脉内输注后经8天，由于在d5w或hpβcd中配制的奥利万星，没有临床观察结果、血液学或临床化学变化。在任何剂量下用任一种制剂，在采集的组织中没有与治疗相关的肉眼可见的或用显微镜可见的变化。基于用任一奥利万星制剂缺乏任何显著的发现，在单次1小时的输注后，发现在d5w或hpβcd溶液中施用的奥利万星的noael≥100mg/kg。在大鼠毒理学研究中，对照组和高剂量奥利万星组中的hpβcd的剂量为400mg/kg，并且不与在任一组中的不良发现相关。大鼠中400mg/kg剂量的hpβcd(使用fda工业指南-人类安全起始剂量，2005(thefdaguidanceforindustry–safestartingdoseinman,2005)中描述的体表转换)相当于人体中约4000mg剂量的hpβcd。尽管大鼠研究使用的hpβcd与奥利万星的比例为4:1，但用于人类的制剂仅需要2:1的比例；因此在使用奥利万星的单剂量研究中，hpβcd的人体剂量仅为2400mg。该剂量的hpβcd低于目前在其他fda批准的抗感染产品中使用的剂量，经几天以多剂量给予所述其他fda批准的抗感染产品(与奥利万星相反)；参见下表，用于比较与其他药物一起使用的hpβcd的量。在100mg/kg剂量后，在大鼠中在hpβcd中配制的奥利万星的血浆auc为3128.14mg*h/l。该暴露水平大致相当于人体内1200mg的剂量(～2800mg*h/l)。比较实施例4：不包括环糊精的奥利万星制剂的药代动力学参数在双盲受控的absssi临床试验中评价奥利万星(奥利万星形式)，所述absssi临床试验包括用在1000ml的d5w中的单次1200mg的奥利万星的静脉内剂量治疗的976名成年患者。通过向三个400mg奥利万星的小瓶中的每一个中加入40ml注射用无菌水(wfi)来制备制剂，以提供每瓶10mg/ml溶液。轻轻旋转每个小瓶以避免起泡并确保所有奥利万星粉末在溶液中完全重构。在重构后目视检查每个小瓶的微粒物质，并且应该看起来是澄清、无色至淡黄色的溶液。合并三种溶液并用含5％葡萄糖的无菌水(d5w)稀释至1000ml的总体积以得到1.2mg/ml的奥利万星溶液。经3小时向每个对象静脉内施用制剂，并测量pk(表20)。使用奥利万星治疗的患者的中值年龄为45.6岁，年龄介于18至89岁之间，其中≥65岁的年龄为8.8％。用奥利万星治疗的患者主要为男性(65.4％)，64.4％为白种人，5.8％为非裔美国人，且28.1％为亚洲人。在给药后长达60天评估安全性。表20：接受单次1200mg剂量的absssi对象(n＝297)的平均药代动力学参数。vss：稳态分布容积；cmax：最大血浆浓度；auc0-24：从时间零到24小时的血浆浓度-时间曲线下面积，auc0-∞：从时间零到无穷大的血浆浓度时间曲线下面积；t1/2，α：α期的半衰期，t1/2,β：β期的半衰期；t1/2，γ：γ期的半衰期；cv％：百分比变异系数。尽管已经参考实施方案和实施例描述了本发明，但应该理解，在不脱离本发明的精神的情况下，可以进行许多和各种修改。因此，本发明仅受以下权利要求限制。当前第1页12当前第1页12