根据本发明的化合物在细胞分化和增殖领域具有显著活性，尤其，发现了其在与角质化症有关的的皮肤病，伴随着炎症和/或免疫过敏成分相关的皮肤(或其他)病，以及无论是良性还是恶性的真皮或表皮增生的局部和全身治疗上的应用。这些化合物还可用于治疗结缔组织变性疾病，对抗无论是因为光诱导的还是按时间顺序的按时间顺序的皮肤老化，以及治疗愈合障碍。这些化合物还可以应用于眼科领域，尤其用于角膜疾病的治疗。
根据本发明的化合物还可以用在用于头发和身体的卫生的化妆品组合物中。
根据本发明的化合物可由下面的通式(i)表示
其中：
ar表示从以下公式(a)或(b)所示的基团中选择的基团：
r5具有下文中给出的含义，
r1表示：
(i)氢原子；
(ii)-ch3基团；
(ii)-ch2-o-r6基团；
(iv)-o-r6基团；
(v)-co-r7基团；
(vi)-s(o)tr9基团。
r6、r7、r9和t具有下文中给出的含义，
r2和r3表示氢原子、具有1-20个碳原子的直链或支链烷基、-or6基团或-sr6基团，其中r6具有下文中给出的含义；假设r2和r3合起来，其可与相邻芳环形成一被甲基随机取代和/或被氧或硫原子随机打断的5-或6-元环，
r4表示氢原子，卤素原子，低级烷基或-or6基团，r6具有下文中给出的含义，
假定在前文的所有内容中：
r6表示氢原子，低级烷基，具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，-o-ch3-r9基团或-co-r9基团，r9具有下文中给出的含义，
r7表示：
(a)氢原子
(b)低级烷基
(c)下述公式所示的基团：
r'和r”具有下文中给出的含义，
(d)or8基团，r8具有下文中给出的含义，
r8表示氢原子、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基或环戊基、链烯基、单羟烷基或多羟烷基、随机取代的芳基或芳烷基或糖残基或氨基酸或肽残基，
r9表示低级烷基或甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，环戊基，
r'和r”表示氢原子，低级烷基，单或多羟烷基，随机取代的芳基或氨基酸或肽或糖残基，或者甚至，合在一起形成杂环，
t为等于0，1或2的整数。
本发明还涉及上述公式(i)中的化合物的盐，这种情况中，r1表示羧酸官能团，以及所述化合物的光学和几何学的异构体。当根据本发明的化合物以盐的形式存在时，它们优选是碱金属或碱土金属盐，或者是锌或有机胺化合物。
根据本发明，低级烷基是指具有1至6个碳原子的基团，优选地，为甲基，乙基，异丙基，丁基，叔丁基和己基。
具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，具体地，是指甲基，乙基，丙基，环丙基，环丁基，环戊基，2-乙基己基，辛基，十二烷基，十六烷基和十八烷基。
单羟烷基优选地，为具有2或3个碳原子的基团，更加优选地，为2-羟乙基，2-羟丙基或3-羟丙基。
多羟烷基优选地，为含有3至6个碳原子和2至5个羟基的基团，例如2,3-二羟丙基，2,3,4-三羟丁基，2,3,4,5-四羟戊基或季戊四醇残基。
芳烃基优选地，为被至少一个卤素原子，羟基或硝基官能团任意取代的苯基。
芳烷基优选地，为被至少一个卤素原子，羟基或硝基官能团取代的苄基或苯乙基。
烯基优选地，为含有1-5个碳原子并具有一个或多个乙烯不饱和度的基团，例如，更具体地为烯丙基。
糖残基优选地，为衍生自葡萄糖，半乳糖或甘露糖，甚至葡糖醛酸的残基。
氨基酸残基具体地，为衍生自赖氨酸，甘氨酸或天冬氨酸的残基，并且肽残基更加具体地，为由氨基酸组合产生的二肽或三肽残基。
最后，杂环优选地，为哌啶基，吗啉基，吡咯烷子基或哌嗪基，其可能在4位上被c1-c6烷基或如上所述的单或多羟烷基取代。
当r4和r5表示卤素原子时，所述卤素原子优选为氟，氯或溴原子。
在本发明范围内，上述通式(i)所表示的化合物优选地包括以下化合物：
根据本发明，公式(i)所表示的化合物优选地为那些化合物，其中r5表示-oh，r7表示-or8基团，r11表示-or6基团，r6和r11具有如前文所述的含义。
根据本发明的化合物尤其很好地适用于以下的治疗领域：
化合物1:
化合物2:
1)治疗与细胞分化和增殖有关的角质化症相关的皮肤病，尤其是治疗寻常痤疮、粉刺的或多形态的痤疮、红斑痤疮、结节囊肿的痤疮、聚合性痤疮、高龄所致的痤疮和二次痤疮如与太阳相关的、药物引起的痤疮或职业性痤疮；
2)治疗角质化症，尤其是鱼鳞癣，鱼鳞癣样的情形，达里埃病，掌跖的皮肤角化病，粘膜白斑病和粘膜白斑样的情况，皮肤的或粘膜的(口腔的)苔癣；
3)治疗与伴随着炎症性的和/或免疫过敏成分的角质化症相关的其他皮肤情况，以及，具体地，所有形式的牛皮癣，无论是皮肤的、粘膜的或指甲、以及银屑病性关节炎，或者皮肤的特异反应性，如湿疹或呼吸道的特异性反应或牙龈肥大；该化合物也可用于某些不会出现角质化症的炎症性的情况，
4)治疗真皮或表皮增生，无论良性的或者恶性的，无论病毒引起或者并非常见的疣，如扁平疣和疣状表皮发育不良，口腔或菜花样乳头状瘤病和可由紫外线辐射诱发的增生，尤其是基底和刺细胞上皮瘤，
5)治疗其他皮肤症，如大疱性皮肤病和胶原病，
6)治疗某些眼科问题，尤其是角膜疾病，
7)修复或对抗皮肤老化，无论光诱导的或按时间顺序的；或降低色素沉着和光化性角化病；或任何与按时间顺序的或光化性老化相关的病理，
8)预防或治疗由局部或全身皮质类固醇引起的表皮的皮肤红斑和/或真皮萎缩，或任何其他形式的皮肤萎缩。
9)预防或治疗愈合障碍，或预防或修复妊娠纹，
10)对抗皮脂功能失调，如与痤疮或单纯的皮脂溢出相关的皮脂分泌过多，
11)在癌症或癌症前期的情况的治疗或预防中，
12)在如关节炎的炎症性疾病的治疗中，
13)在任何病毒引起的皮肤或一般情况的治疗中，
14)在脱发的预防或治疗中，
15)在利用免疫成分的皮肤病或一般情况的治疗中，
16)在心血管系统疾病如动脉粥样硬化的治疗中。
在上述治疗的领域中，根据本发明化合物可有利地与其他具有类维生素a活性的化合物，维生素d或其衍生物，皮质类固醇，抗自由基、α-羟基或α-酮酸或其衍生物，或离子通道阻滞剂组合使用。其中，维生素d或其衍生物指，例如，维生素d2或d3衍生物，具体地，为1,25-二羟维生素d3。抗自由基指，例如α-生育酚、超氧化物歧化酶、泛醇或某些金属螯合剂。α-羟基或α-酮酸或其衍生物指，例如，乳酸、苹果酸、柠檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油或抗坏血酸或其盐、酰胺或酯。最后，离子通道阻断剂指，例如米诺地尔(2,4-二氨基-6-哌啶基-嘧啶-3-氧化物)及其衍生物。
对于一机理，本发明还具有，包括至少一种如上所述的公式(i)的化合物，其光学或几何异构体的一种，或者其盐中的一种的药物组合物。
因此，对于一机理，本发明还具有一种新颖的药物组合物，其具体地旨在用于治疗上述的情况，实事上，其特征在于，在药学上可接受的载体中并与其选择的给药方式相容上，其包含至少一种公式(i)的化合物，所述化合物的光学异构体中的一种或其盐中的一种。
根据本发明的组合物可以肠内地、非肠道地、局部地或眼部地给药。
对于肠内给药，该组合物可以是片剂，硬胶囊，糖衣药丸，糖浆，混悬剂，溶液剂，散剂，颗粒，乳剂，允许控释的微球或纳米球或脂质或聚合物囊泡的形式。对于非消化道给药，该组合物可有利地以溶液剂或混悬剂的形式，用于输液或注射。
根据本发明的化合物通常以1-3剂的形式，以约体重的0.01mg/kg至100mg/kg的每日剂量给药。
对于局部给药，基于根据本发明的化合物的药物组合物更具体地旨在用于治疗皮肤和粘膜，且可以以软膏，乳膏，乳液，发膏，散剂，药签，溶液剂，凝胶剂，喷雾剂，洗剂或混悬剂的形式。所述药物组合物也可以是允许控释的微球或纳米球或脂质或聚合物囊泡，或聚合物贴片和水凝胶的形式。根据其临床表现，这些局部组合物也可以以无水或含水形式。
对于眼部用药，它们主要是滴眼液
用于局部或眼部使用的这些组合物含有至少一种如上所述的公式(i)的化合物，或其光学或几何异构体的一种，或者其盐中的一种，优选地，其包含的浓度按相对于组合物的总重量的重量在0.001％-5％之间。
根据本发明的公式(i)的化合物还可用于化妆品领域，特别是用于身体和头发卫生，尤其用于容易痤疮的皮肤的治疗，用于头发再生和预防损害，以治疗油性皮肤或头发，以防止太阳的有害方面或治疗生理上的干燥皮肤预防和/或对抗光诱导或按时间顺序的老化。
在化妆品领域，根据本发明化合物可以进一步有利地与具有类维生素a活性的化合物，维生素d或其衍生物，皮质类固醇，抗自由基，α-羟基或α-酮酸或其衍生物，或者离子通道阻断剂组合使用。所有这些各种产物如上文所述。
因此，本发明还涉及一种化妆品组合物，其特征在于，该组合物包含至少一种如上所述的公式(i)的化合物或其光学或几何异构体的一种，或者其盐中的一种；该组合物存在化妆品可接受的载体中并且适合局部应用；该化妆品组合物可以以乳膏，乳液，洗剂，凝胶，微球或纳米球或脂质或聚合物囊泡，肥皂或洗发剂的形式。
根据本发明的化妆品组合物中，公式(i)中的化合物的浓度按相对于组合物的总重量的重量在0.001％至3％之间。
根据本发明的药用的和化妆用的组合物还可含有惰性添加剂甚至药效或化妆品活性添加剂，或这些添加剂的组合，具体地：润湿剂；脱色剂如对苯二酚、壬二酸、咖啡酸或曲酸；润肤剂；保湿剂如甘油、peg400、硫代吗啉酮(thiamorpholinone)及其衍生物或尿素；抗皮脂溢的或抗痤疮剂，如s-羧甲基半胱氨酸，s-苄基-半胱胺、其盐或衍生物，或过氧化苯甲酰；抗生素如红霉素及其酯、新霉素、克林霉素及其酯、四环素；抗真菌剂如酮康唑或聚亚甲基-4,5-异噻唑烷酮-3；促进头发再生的药剂，如米诺地尔(2,4-二氨基-6-哌啶基-嘧啶-3-氧化物)及其衍生物，二氮嗪(7-氯-3-甲基-1,2,4-苯并噻嗪-1,1-二氧化物)和苯妥英(5,4-二苯基-咪唑烷-2,4-二酮)；非甾体抗炎剂；类胡萝卜素，具体是β-胡萝卜素；抗银屑病剂如蒽林及其衍生物；最后是二十-5,8,11,14-碳四炔酸(eicosa-5,8,11,14-tetraynoic)和二十-5,8,11-碳三炔酸(eicosa-5,8,11-trynoicacid)，其酯和酰胺。
根据本发明的组合物还可含有调味剂、防腐剂，如对羟基苯甲酸酯，稳定剂，水分调节剂，ph调节剂，渗透压修改剂，乳化剂，uv-a和uv-b过滤剂，抗氧化剂如α-生育酚，丁基羟基茴香醚或二叔丁基对甲酚。
为了说明目的而非限制的，现在给出几个实施例，以证实根据本发明的公式(i)的活性化合物的活性，以及基于该化合物的各种具体的配方。
实施例1：反式激活试验
a)测试原理：
hela细胞中拮抗剂(活化剂)激活受体导致报告基因的表达，荧光素酶，其在底物存在下产生光。因此，在参考拮抗剂存在下，可以通过量化细胞孵化后产生的光来测量受体的活性。活化产物从其位点置换拮抗剂，从而使受体被激活。通过量化产生的光的增长来测量该活性度。该测量确定了本发明中有用的化合物的激活活性度。
在该研究中，确定了一个常数，以表示分子对受体的亲和力。该数值可根据受体的基础活性度和表达而波动；它被命名为表观kd(kdapp)。
为了确定该常数，制作了待测产物(4'-(3-羟基-丙基)-3'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢)-萘-2-基)-联苯-4-羧酸((4'-(3-hydroxy-propyl)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylicacid)和4'-(2,3-二羟基-丙基)-3'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-联苯-4-羧基)酸(4’-(2,3-dihydroxy-propyl)-3’-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylic)acid)与参考拮抗剂，也称为参考配体，4-(5,5-二甲基-8-对甲苯基-5,6-二氢-萘-2-乙炔基)-苯甲酸(4-(5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)-benzocacid)的交叉曲线。该待测产物分别在10种浓度下使用，参考拮抗剂在7种浓度下使用。在每个孔(96孔板的)中，细胞与一种浓度的待测产物和一种浓度的参考拮抗剂接触。
还测量完全拮抗剂控制，也称为100％控制(4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)丙烯基]-苯甲酸(4-[2-(5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalene-2-yl)propenyl]-benzoicacid))；以及反向拮抗剂控制，也被称为0％控制(4-{(e)-3-[4-(4-叔丁基-苯基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸(4-{(e)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoicacid))。
这些交叉曲线可以用于测定不同浓度的待测产物的参考配体的ac50(观察受体50％活化的浓度)。这些ac50用于通过绘制符合希尔德(schild)方程的线来计算希尔德回归(“quantitationinreceptorpharmacology”terryp.kenakin,receptorsandchannels,2001,7,371-385)。
在一个拮抗剂的情况中，通过在给出80％活化的参考配体的浓度下绘制产物曲线来计算ac50。还测量了与获得的最大活性度水平相对应的活化百分比。
b)材料和方法：
使用的hela细胞系是含有质粒ere-βglob-luc-sv-neo(报告基因)和rar(α，β，γ)er-dbd-puro的稳定转染子。将这些细胞在100μl不含酚红且补充10％脱脂的胎牛血清的dmem培养基中，以每孔10,000个细胞的量接种到96孔板上，，然后将该板在37℃、7％co2下培养4小时。
待测产品的不同稀释液、参考配体(4-(5,5-二甲基-8-对甲苯基-5,6-二氢-萘-2-基乙炔基)-苯甲酸(4-(5,5-dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)-benzoicacid))、100％控制(100nm4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢化萘-2-基)丙烯基]-苯甲酸(4-[2-(5,5,8,8tetramethyl-5,6,7,8tetrahydronaphthalene-2-yl)propenyl]-benzoicacid))和0％控制(500nm4-{(e)-3-[4-(4-叔丁基-苯基)-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸(4-{(e)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoicacid))以每孔5μl的量加入，然后将该板在37℃、7％co2下培养18小时。
翻转除去培养基，向各孔中加入100μl1：1的pbs(磷酸盐缓冲液)/荧光素混合物。5分钟后，通过发光阅读器阅读该板中数据。
c)结果：
下表中所示的为表观kd常数的值。将这些值与专利wo99/10308中的化合物的值进行比较，该专利中公开了最好的活性度。
实施例2
在该实施例中，举例说明了根据本发明的化合物的各种具体配方。
a-口服给药
(a)0.2克片剂
(b)5毫升安瓿瓶中的口服混悬剂
(c)0.8g片剂
(d)10毫升安瓿瓶中的口服混悬液
b-局部给药
(b)软膏
-实施例10的化合物0.300g
-药用白凡士林100g
(c)非离子油包水型霜
(d)洗液
-实施例8的化合物0.100g
-聚乙二醇(peg400)69.900g
-乙醇(95％)30.000g
(e)疏水性软膏
-实施例7的化合物0.300g
-豆蔻酸异丙酯36.400g
-硅油(，rhone-poulenc销售的“rhodorsil47v300”)
36.400g
-蜂蜡13.600g
-硅油(由goldschmidt销售的"abil300.000cst")
100g
(f)非离子型水包油乳膏