改善眶周性色素异常的外观的方法与流程

本公开整体涉及改善眶周性色素异常的外观的方法。更具体地，本公开涉及通过向需要此类治疗的眶周性皮肤施用包含用于治疗不同类型的眶周性色素异常的慢性活性物质的化妆品组合物来改善眶周性色素异常的外观。

背景技术

眶周性色素异常(其有时被称为黑眼圈)通常被认为是眼睛周围皮肤的不可取变色，并且通常与疲劳和/或老化相关。已设计出多种改善眶周性色素异常的外观的方法，例如施用遮瑕膏和/或其它化妆品产品以掩盖其外观。但是，利用化妆来掩盖眶周性色素异常的外观仅为一种暂时的解决方案。为了保持由常规化妆产品提供的美容有益效果，使用者通常将每天施用产品，并且在一些情况下，甚至可能需要在一天中重新施用产品。因此，期望更持久的解决方案来减少和/或消除通常存在于眼睛周围的一些不合需要的美学特征，例如，通过解决眶周性色素异常的根本原因。

为了找到解决眶周性色素异常问题的解决方案，研究人员试图识别病症的根本原因。目前，眶周性色素异常被认为是一种多因素发病机制，其尚未得到很好的阐明。虽然通常已知可能存在不同类型的眶周性色素异常，但是对于每种类型没有普遍公认的定义。并且甚至在那些认识到存在不同类型的眶周性色素异常的研究人员中，一些人仍然提出以“一刀切”的方法用单一组合物或材料治疗不同类型的眶周性色素异常。

因此，期望提供通过向表现出眶周性色素异常的皮肤的目标部分施用包含两种或更多种慢性活性物质的化妆品组合物来改善眶周性色素异常的外观的方法。

技术实现要素：

本公开提供用于改善眶周性色素异常的外观的化妆品组合物。化妆品组合物包含有效量的i型活性物质；有效量的ii型活性物质；皮肤病学可接受的载体；和约50,000厘泊至约200,000厘泊的粘度。本文还提供了一种改善眶周性色素异常的外观的方法。所述方法包括识别表现出眶周性色素异常的框周皮肤的目标部分，并且在治疗时间段期间将前述组合物施用于皮肤的目标部分。治疗时间段具有足够的长度以使所述化妆品组合物改善眶周性色素异常的外观。

附图说明

图1为人脸部的各部分的图示。

图2a和2b示出了受i型眶周性色素异常影响的眶周区域的部分的示例。

图3a和3b示出了受ii型眶周性色素异常影响的眶周区域的部分的示例。

图4a和4b示出了受iii型眶周性色素异常影响的眶周区域的部分的示例。

具体实施方式

说明书中对“实施方案”或类似方法的引用意指与该实施方案结合描述的具体材料、特征、结构、和/或特性包括在至少一个实施方案、任选多个实施方案中，但这并不意味所有实施方案包括所描述的材料、特征、结构、和/或特性。此外，材料、特征、结构、和/或特性可以任何合适的方式结合在不同的实施方案中，并且材料、特征、结构、和/或特性可以省略或替换所描述的。因此，除非另外说明或声明不相容性，否则尽管未在组合中明确地例示，本文所述的实施方案和方面可包括其它实施方案和/或方面的元件或组件或者可与其它实施方案和/或方面的元件或组件组合。

在所有实施方案中，除非另外特别说明，否则所有百分比均为基于组合物的重量计的重量百分比。除非另外具体地说明，否则所有比率均为重量比。所有范围均是包含性且可组合的，包括较窄范围，并且所述的范围上限和范围下限是可互换的，以形成未明确描述的其它范围。有效数字的数表示既不表达对所示量的限制，也不表达对测量精确性的限制。所有数值应理解为被词“约”修饰，除非另外特别指明。除非另外指明，否则所有测量均被理解为是在大约25℃和环境条件下进行的，其中“环境条件”意指在约1个大气压和约50％的相对湿度下的条件。

本文的组合物可包含本文所描述的基本组分以及任选成分，本发明的组合物基本上由或由本文所描述的基本组分以及任选成分组成。如本文所用，“基本上由...组成”是指组合物或组分可包含附加成分，只要该附加成分不在本质上改变受权利要求书保护的组合物或方法的基本特征和新颖特征。如说明书和所附权利要求书中所用，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该(所述)”旨在也包括复数形式。

“慢性活性物质”是指适用于局部化妆品组合物中的活性物质，其在停止使用所述活性物质后继续提供期望的有益效果。与通常存在于旨在覆盖或隐藏感知的化妆品缺陷的常规化妆产品中的急性活性物质(例如，颜料、染料、色淀和其它常见于粉底和遮瑕膏中的着色剂)相比，慢性活性物质提供相对持久的美容有益效果。在一些情况下，慢性活性物质通过在很长一段时间内反复使用活性物质起作用(例如，使用活性物质超过1周)。相比之下，急性活性物质对皮肤没有持久影响，并且一旦移除急性活性物质，则皮肤与施用所述急性活性物质之前的外观相同。包含慢性活性物质的组合物可在此类延长的时间段内每天大约施用一次。在一些情况下，施用率可从每周约一次至每天约三次变化，或在两者之间以某种速率变化。慢性活性物质可几乎立即，或在一些最小量的重复使用组合物之后(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、19、11、或甚至12周之后)提供期望的有益效果。在停止使用包含慢性活性物质的组合物之后，由慢性活性物质提供的有益效果可持续多于1天(例如，多于2、3、4、5或6天)、多于1周(例如，多于2、3或4周)或甚至多于一个月。

“美容的”是指在人体的区域提供所期望的视觉效果。视觉效果可以是临时的、半持久的、或持久的。“化妆品产品”的一些非限制性示例包括在面部留下颜色的产品，诸如粉底、睫毛膏、遮瑕膏、眼线膏、眉彩、眼影、腮红、唇膏、唇香膏、化妆底粉、固体乳液粉盒等。

“化妆剂”意指适用于局部化妆品组合物中的任何物质以及其任何组分，所述局部化妆品组合物旨在接触(例如，擦涂、倾倒、喷洒、喷涂、导入或以其它方式施用于)哺乳动物身体或其任何部位以提供美容效果。化妆剂可以为慢性或急性的并且可包含通常被美国食品及药品管理局承认安全(gras)的物质、食品添加剂和用于非化妆消费品(包括非处方药物)的材料。

“化妆品组合物”意指包含适于局部施用到哺乳动物皮肤上的化妆剂的任何组合物。

“设置”是指某个元件相对于另一个元件而定位在特定空间或位置上。

“有效量”是指化合物或组合物的量足以显著引起积极的外观和/或感觉有益效果，但又足够低以避免严重的副作用(即在技术人员的合理判断的范围内提供合理的效险比)。在本发明方法中，慢性活性物质的有效量是足以在治疗时间段期间改善至少一种类型的眶周性色素异常的外观的量。

“改善……的外观”意指实现眶周性色素异常外观的期望改变或有益效果。例如，ii型或iii型眶周性色素异常外观的改善可对应于视觉感知量表(“vps”)的正评分；血液灌注减少；l*值增加；a*值减少和/或b*值增加。

“l*a*b*”是指由国际照明委员会(“cie”)规定的公认的颜色空间。三个坐标代表色彩的明度(l*＝0产生黑色并且l*＝100指示弥散白色)；其在品红和绿色之间的位置(a*，负值指示绿色而正值指示品红)和其在黄色和蓝色之间的位置(b*，负值指示蓝色并且正值指示黄色)。

“眶周”意指眼睛的眼眶周围。人的眶周区域为通常设置在眼窝周围的面部区域，并且通常在纵向上位于眉毛的底部和脸颊的顶部之间，并且在横向上位于鼻梁和大阳穴之间。

“眶周性色素异常”是在人眶周区域中的皮肤色调看起来明显不同于面部邻近部分(诸如脸颊、鼻部、前额、太阳穴)和/或眶周区域的另一部分)中皮肤的色调时出现的病症。眶周性色素异常一般是双侧的(即，它发生在面部两侧的眶周区域中)。眶周性色素异常可表现为眶周区域相对于面部和/或身体的其它区域(例如脸颊、鼻部、前额、太阳穴、颏部)的肤色差异的外观。眶周性色素异常可显现为眶周区域中色素沉着或色素减退的皮肤的结果。在一些情况下，眶周性色素异常可由专业评级员(即，经过训练以在视觉上将眶周性色素异常分类的某些人)亲自或由捕获的图像在视觉上进行分类。在一些情况下，眶周性色素异常可由专业评级员(即，经过训练以在视觉上将眶周性色素异常分类的某些人)亲自或由捕获的图像在视觉上进行分类。在一些情况下，可使用被构造成使用成像技术的诊断装置来对眶周性色素异常进行分析和/或分类。可能期望将此类诊断装置和/或专业评级员置于零售环境中，例如在化妆品眼部护理产品附近。下文更详细地描述i型、ii型和iii型眶周性色素异常。

“个人护理组合物”意指适于局部施用于哺乳动物角质组织上的组合物，所述组合物向角质组织或通常存在于其中的一定类型的细胞提供急性或慢性有益效果。

“局部施用”是指将本发明的组合物施用或铺展到角质组织的表面上。

存在具有不同根本生物学原因和外观的不同类型的眶周性色素异常的发现导致需要识别可治疗不同类型的眶周性色素异常中每一种的慢性活性物质和/或活性物质的组合。例如，消费者可能不知道他们表现出了哪种类型的眶周性色素异常，并且因此可能不知道购买哪种产品。现在已经找到了改善一种或多种特定类型的眶周性色素异常的外观的多种慢性活性物质。通过提供包含至少一种用于治疗每种类型的眶周性色素异常的慢性活性物质，并且优选不使另一种类型的外观恶化的化妆品组合物，使用者可以治疗眶周性色素异常，而不必确保选择正确的产品。

眶周性色素异常的类型

有多种评价技术适用于识别和/或评价人表现出的眶周性色素异常的类型(例如，视觉评价、血液灌注、图像分析、组织学分析、生物标记分析、基因表达特征分析和/或基因表达主题分析)。在本发明方法中，人表现出的眶周性色素异常可被分类为i型、ii型或iii型。另选地，人可具有“无色素异常”病症。

图1示出了人脸部5的眶周区域，其被分成三个区11、12和13，所述区可用于帮助识别不同类型的眶周性色素异常。区111大致设置在眼下区域的内部部分中，并且从眼部的内角4横向延伸至距眼部的外角6的约一半距离。区212从区111的远侧边缘(即，从眼部下的约中点)延伸至眼部的外角6。区111和区212从下眼睑纵向延伸至颧骨的顶部。区3设置在眼部上方，并且从眼部的内角4横向延伸至眼部的外角6。区313还从眼部的顶部纵向延伸至眉毛。

i型眶周性色素异常在视觉上的特征在于上眼睑皮肤和下眼睑皮肤两者的连续变色。与i型眶周色素异常相关的变色眶周皮肤通常包括眶周区域的皮肤的基本上均匀的棕色、黄色和/或橙色色调，其可类似于晒黑的皮肤或老年斑的颜色。i型眶周色素异常一般也可部分地由其在眶周区域的上部和下部部分中的位置来限定(即，靠近下眼睑和上眼睑)。换句话讲，i型眶周色素异常通常表现在眶周区域的区1和3中，并且在一些情况下，区2中。ii型眶周性色素异常的特征在于下眼睑皮肤的连续变色。与ii型眶周性色素异常相关联的变色眶周皮肤通常包括基本上均匀的紫色、粉色和/或蓝色色调，其可类似于擦伤皮肤的颜色。ii型一般部分地由其在眶周区域的内下部部分(即，区1)中存在，并且其在眶周区域的上部部分(即，上眼睑或区3)和外下部部分(即，区2)中不存在来限定。iii型眶周性色素异常的特征在于类似于晒伤的皮肤的肤色的存在。iii型一般部分地由其在框周区域的眼部下方和眼部上方部分中的存在来限定。无色素异常病症在视觉上的特征可在于在眶周区域中缺乏不均匀或不连续的肤色。

图2a和2b示出i型眶周性色素异常的示例，其分别由框周区域的阴影部分200和201来表示。图3a和3b示出ii型眶周性色素异常的示例(即，分别为框周区域的阴影部分300和301)。图4a和4b示出iii型眶周性色素异常的示例(即，分别为框周区域的阴影部分400和401)。在一些情况下，框周性色素异常的类型可根据本发明方法基于其在眶周区域中的位置来识别，如图2a、2b、3a、3b、4a和/或4b所示。

可使用已知的成像技术诸如rgb颜色成像将不同类型的眶周性色素异常彼此进行区分。例如，i型眶周性色素异常的特征可在于一般具有相对于ii型和iii型较低的rgb值。ii型眶周性色素异常的特征可在于一般具有相比于i型和iii型较高的rgb值。iii型眶周性色素异常可包括i型和ii型两者的特性。

i型、ii型和iii型眶周性色素异常也可使用组织学评价技术彼此进行区分，所述组织学评价技术包括(例如)切片和染色，然后在显微镜(例如，光或电子显微镜)下进行检查。具体地，已发现，从眶周皮肤获得的皮肤活检样本内的某些细胞结构(例如黑素)的丰度和/或位置可用于将i型、ii型和iii型眶周性色素异常彼此进行区分。例如，i型眶周性色素异常的特征可在于表皮中的过量黑素和黑素在皮肤样品的真皮中预料不到的存在。另一方面，ii型眶周性色素异常的特征可在于表皮中黑素的预料不到的缺乏，并且在真皮中不存在黑素。iii型眶周性色素异常的特征可在于i型和ii型特性的组合。

在一些情况下，i型、ii型和iii型眶周性色素异常通过框周皮肤的表皮中特定分子的缺乏和/或丰度来彼此区分，诸如吡咯-2,3,5-三羧酸(“ptca”)，其由于真黑素的氧化降解而形成。已发现，i型和iii型眶周性色素异常具有比ii型更高的ptca水平，并且i型可以表现出比iii型更高的ptca水平。

使用方法

本文的方法包括将个人护理组合物局部施用到表现出眶周性色素异常的目标皮肤表面。个人护理组合物包含安全且有效量的用于治疗至少一种类型的眶周性色素异常的慢性活性物质的提取物，即，在合适的疗程之后(例如至少2周、4周或8周)，慢性活性物质的量足以改善眶周性色素异常的外观。

目标皮肤表面可由表现出眶周性色素异常的人(例如，通过自我评估)、专业评级员(例如，亲自或从人的图像)、诊断装置与适宜诊断方法的组合(例如，数字照相机与适宜图像分析软件的组合)或它们的组合来识别。例如，识别的方法可包括检查受试者的眶周区域的区1、2和/或3，并且评价眶周性色素异常的颜色、位置和/或强度以将眶周性色素异常识别为特定类型(例如，i型、ii型或iii型)。一旦识别出存在于目标皮肤表面上的眶周性色素异常，就可将化妆品组合物施用于目标皮肤表面并持续足以改善眶周性色素异常的外观的时间段。本文的眶周性色素异常的改善可通过下列来证实：正vps评分(例如，+0.1至+4或该范围内的任何值)、血液灌注减少(例如，减少至少10、12、14、16、20或甚至25)；l*值增加(例如，增加至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或甚至增加1或更多)；a*值减少(例如，减少至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或甚至减少1或更多)；和/或b*值增加(例如，增加至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或甚至增加1或更多)。测定vps分数、血液灌注和l*a*b*值的方法在下文中更详细地描述。

眶周性色素异常可根据本发明方法治疗，所述方法通过在治疗时间段期间向皮肤的色素异常部分施用包含有效量的适宜慢性活性物质的组合物约每天一次、每天两次或甚至更频繁来进行。在一些情况下，组合物可每周施用一次或多次，但每天少于一次，例如每周2、3、4、5或6次。例如，所述组合物可在早晨沐浴后施用，在晚上睡前施用和/或作为每日美容方案的一部分施用。治疗时间段可持续1周或更多周(例如2、3、4、5、6、7或甚至8周或更长)、多月(例如，2-12个月)或甚至多年。对于慢性活性物质，治疗时间段应足够长以改善眶周色素异常的外观。

可能期望局部施用所述组合物。如本文所用，“局部化”、“局部”和“局部地”意指组合物被递送至皮肤的目标区域(即，表现出眶周性色素异常的眶周皮肤的目标部分)，同时使对不需要治疗的皮肤部分的递送最小化。例如，取决于待治疗的眶周性色素异常的类型，可将组合物施用于区1、2和/或3中的目标皮肤表面，并轻轻按摩到目标皮肤表面中。另选地，可将所述组合物施用到整个眶周区域或甚至整个面部。另选地，当涉及施用所述组合物时，“一般”或“一般地”意指将所述组合物施用到皮肤的目标区域和除目标区域之外的一个或多个附加区域(例如，护肤组合物施用到整个面部，包括眶周区域中的目标皮肤部分)。

在一些情况下，可能期望将本发明组合物用作护肤方案的一部分。例如，可将包含有效量的适宜慢性活性物质的第一组合物一般地或局部地施用于面部的眶周区域中的皮肤，并且可将包含一种或多种皮肤护理剂的第二组合物(例如，调色剂或保湿剂)施用于设置在眶周区域外的皮肤部分(例如，整个面部或其部分)。第一组合物和第二组合物可根据需要以任何顺序施用，只要不会不可取地抑制慢性活性物质的治疗效果即可。

所述组合物或皮肤病学可接受的载体的形式应被选择成有利于施用。在一些情况下，所述组合物可利用适用于一般和/或局部施用的施用装置递送。例如，施用装置可被构造成将1至50μl/cm²的组合物适当地施用到目标皮肤表面。当然，将理解不需要施用装置，并且本文的个人护理组合物还可通过使用人的手指或以其它常规方式被直接施用。

组合物

适用于本文方法的组合物包含设置在皮肤病学可接受的载体中的有效量的至少一种慢性活性物质，其被选择成改善i型眶周性色素异常的外观(“i型活性物质)。可能期望选择不使ii型和/或iii型眶周性色素异常的外观恶化的i型活性物质。在一些情况下，i型活性物质也可改善iii型眶周性色素异常的外观。i型活性物质的一些非限制性示例包括托可醌；泛醇；5,5-二甲基-1-吡咯啉n-氧化物；乳清酸；氨基乙酸；环己烷-1,2,3,4,5,6-六醇8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤；乳糖酸；没食子酸丙酯、没食子酸葡糖苷和/或表没食子儿茶素没食子酸葡糖苷的混合物(例如，得自induchem的unisootheg-28)；水杨酸盐(例如，水杨酸钠)；维生素b3化合物(例如，烟酰胺)；十一碳烯酰基苯丙氨酸(例如，得自seppic的sepiwhite)；甘油、硬脂基聚氧乙烯醚-20、n-羟基琥珀酰亚胺、白杨素、棕榈酰三肽-1和棕榈酰四肽-7的混合物(例如，得自sederma的haloxyl)；藜麦种子提取物和丁二醇的混合物(例如，得自seppic的adipoless)；这些的组合。一种或多种i型活性物质可独立地或共同地以按总组合物的重量计0.0001％至15％、0.0002％至10％、0.001％至15％、0.025％至10％、0.05％至10％、0.05％至5％、或甚至0.1％至5％包含在局部化妆品组合物中。

适用于本文方法的组合物包含设置在皮肤病学可接受的载体中的有效量的至少一种慢性活性物质，其被选择成改善ii型眶周性色素异常的外观(“ii型活性物质)。可能期望选择不使i型和/或iii型眶周性色素异常的外观恶化的ii型活性物质。在一些情况下，ii型活性物质也可改善iii型眶周性色素异常的外观。i型活性物质的一些非限制性示例包括南瓜籽提取物、蚕豆提取物、胆钙化醇以及它们的组合。一种或多种ii型活性物质可独立地或共同地以按总组合物的重量计0.0001％至15％、0.0002％至10％、0.001％至15％、0.025％至10％、0.05％至10％、0.05％至5％、或甚至0.1％至5％包含在局部化妆品组合物中。

ii型活性物质的特别合适的示例为南瓜籽提取物(inci名：西葫芦籽提取物；cas号289-741-0)。南瓜籽提取物已知用于局部皮肤护理组合物以促进一般皮肤健康并作为5-α-还原酶抑制剂(参见，例如，美国专利8,048,456和美国专利公布2013/0309217)，但南瓜籽提取物改善ii型眶周性色素异常的外观是先前未知的。此外，本研究还提出南瓜籽提取物改善iii型眶周性色素异常的外观并且不使i型眶周性色素异常的外观恶化。适用于本文的蚕豆提取物的示例为follisync，其购自ashlandspecialtyingredients。

ii型活性物质的另一特别合适的示例为蚕豆提取物(inci名：蚕豆种子提取物；cas号89958-06-5)。已知蚕豆提取物用于促进毛发健康和生长以及作为皮肤保湿剂(参见例如美国专利公布2013/0189381，由dalfarra等人提交)，但蚕豆提取物可用于改善ii型眶周性色素异常的外观是先前未知的。此外，本研究还提出蚕豆提取物可改善iii型的外观并且不使i型眶周性色素异常的外观恶化。适用于本文的南瓜籽提取物的示例为ocalinepf，其购自soliance，france。

南瓜籽提取物和蚕豆提取物可作为由内源性蛋白的水解获得的肽水解产物形成。肽水解产物一般包括主要由肽代表的化合物的混合物。术语“肽”是指通过肽键或经修饰的肽键连接的两个或更多个氨基酸的序列；然而术语“多肽”表示较大的肽(例如，多于四个)。使用肽水解产物，具体地讲低分子量肽水解产物在化妆品中具有许多优点。除了产生尚不存在于起始蛋白质混合物中的肽性质的化合物之外，水解和纯化使得其能够提供更稳定、更易于标准化并且导致更少过敏反应的化妆品组合物。

南瓜籽和蚕豆提取物可以通过从植物的种子提取蛋白质，将其水解，并且然后任选地纯化肽片段来获得。附加地或另选地，蛋白质可从整个植物或植物的特定部分(叶、茎、根等)提取。在一些情况下，通过压碎种子(或植物的其它部分)，并将压碎的种子悬浮于包含不溶性聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)吸附剂(0.01-20％)的碱性溶液中来提取，这有利于后续水解和纯化操作。在离心和过滤后，收集包含蛋白质和碳水化合物的可溶性级份。然后在受控条件下水解该粗溶液以产生可溶性肽。水解化学地和/或有利地利用蛋白水解酶进行。为了去除多酚物质，在该受控水解步骤中可将一定量的pvpp加入反应介质中。接着，过滤溶液以消除酶。

在一些情况下，本文的组合物包含设置在皮肤病学可接受的载体中的有效量的至少一种慢性活性物质，其被选择成改善iii型眶周性色素异常的外观(“iii型活性物质)。期望选择不使i型和/或ii型眶周性色素异常的外观恶化的iii型活性物质。在一些情况下，iii型活性物质也可改善i型或ii型眶周性色素异常的外观。iii型活性物质的一些非限制性示例包括羟基肉桂酸、脯氨酸以及它们的组合。一种或多种iii型活性物质可独立地或共同地以按总组合物的重量计0.0001％至15％、0.0002％至10％、0.001％至15％、0.025％至10％、0.05％至10％、0.05％至5％、或甚至0.1％至5％包含在局部化妆品组合物中。

“有效的”提取物的量在提取物的一种具体来源(例如制造商)与另一种具体来源之间可以不同，并且能够由技术人员基于具体提取物产品的活性水平(例如，所存在的活性组分的水平)确定。与任何提取物一样，待使用的具体提取物产品中的活性组分的浓度将取决于诸如提取物产品的最终稀释体积、所采用的具体提取方法、个体植株之间的天然的变化范围、以及本领域的技术人员已知的其它常见因素的因素。

合适的化妆品组合物可以呈各种产品形式，包括但不限于溶液、悬浊液、乳液、面霜、凝胶、爽肤水、棒状产品、笔状产品、喷剂、气溶胶、油膏、液体清洗液和固体棒、香波和毛发调理剂、软膏、泡沫、粉末、摩丝、剃刮膏、湿巾、试纸、遮瑕膏、电子粉片遮瑕膏、伤口敷料和粘性绷带、水凝胶、成膜产品、面部和皮肤面膜(有或没有不溶解的片)，如基础粉底、眼线和眼影的化妆品等等。

在一些情况下，可能重要的是提供一种化妆品组合物，其具有适宜粘度，以例如促进产品的定期使用。人的眶周区域中的皮肤通常比面部或身体的许多其它部分中的皮肤更薄和更娇嫩。如果产品粘度过低，则可能难以控制产品对小、娇嫩的眼部区域的施用，因为产品趋于在皮肤上铺展或运行太多，并且甚至可进入眼中，从而可能造成刺激。另一方面，如果粘度过高，则产品可随着其铺展而拖动和拉动皮肤，使得难以施用或甚至损伤或刺激娇嫩的眶周皮肤。因此，用于本文的产品具有介于50,000和200,000cps之间的粘度(例如介于70,000和150,000cps之间、介于90,000和120,000cps之间，或这些范围内的任何值)。粘度在20℃±2℃下使用brookfielddv-ii+品牌粘度计或等同物测定，所述粘度计具有t-c主轴，转速为5rpm，具有升降架装置。

此外，由于其靠近眼部，可能期望本发明的组合物具有提供急性有益效果和/或促进产品定期使用的不透明度。例如，如果组合物的不透明度过低，则其可能不掩盖其旨在治疗的眶周性色素异常的外观。另一方面，在该示例中，如果产品不透明度过高，则产品可适当地掩盖眶周性色素异常的外观，但导致不自然外观。组合物的不透明度可根据下文更详细描述的对比率方法来确定。本文的组合物具有5至40的对比率(例如7至30、或8至20)。

皮肤病学可接受的载体

本文的组合物包含皮肤病学可接受的载体(其可称为“载体”)。短语“皮肤病学可接受的载体”是指所述载体适于局部施用于角质组织，具有良好的美学性质，与所述组合物中的活性物质相容，并且不引起任何不合理的安全或毒性问题。在一个实施方案中，所述载体以按所述组合物的重量计约50％至约99％、约60％至约98％、约70％至约98％、或约80％至约95％的含量存在。

所述载体可为多种形式。在一些情况下，组分(例如提取物、防晒活性物质、附加组分)的溶解度或分散度可决定载体的形式和特征。非限制性示例包括简单溶液(例如水性的或无水的)、分散体、乳液、和固体形式(例如凝胶、条棒、可流动的固体、或无定形材料)。在某些实施方案中，皮肤病学可接受的载体为乳液的形式。乳液一般可分类为具有连续水相(例如，水包油和水包油包水)或连续油相(例如，油包水或水包油)。本发明的油相可包含有机硅油、非有机硅油(诸如烃油、酯、醚等)、以及它们的混合物。水相通常包含水和水溶性成分(例如，水溶性保湿剂、调理剂、抗微生物剂、湿润剂和/或其它护肤活性物质)。

任选成分

本发明的组合物可任选地包含一种或多种常用于化妆品组合物中的附加成分(例如，着色剂、肤色调节剂、皮肤抗老化剂、抗炎剂、防晒剂、这些的组合等)，前提条件是附加成分不会不利地改变由本发明组合物提供的眶周性色素异常外观改善有益效果。当存在时，所述附加成分可以按所述组合物的重量计0.0001％至50％；0.001％至20％；或甚至0.01％至10％的量被包含在内。当掺入组合物中时，附加成分应该适用于与人类皮肤组织接触，而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、变应性应答等等。可适用于本文的附加成分的一些非限制性示例描述于美国专利公布2006/0275237和2004/0175347中，两者均由bissett等人提交。

在一些情况下中，根据本发明的方法使用的组合物包含0.001％至40％(例如，1％至30％，或2％至20％)的一种或多种颗粒物质和/或化妆品粉末，以提供急性外观和/或感觉有益效果。这些颗粒可以为例如板形、球形、细长形或针形、或不规则形状；表面涂覆的或未涂覆的(例如疏水涂覆的)；多孔或无孔的；带电或不带电的；并且可作为粉末或预分散体加入到本发明组合物中。例如，可任选地包括颜料级金属氧化物颗粒(例如，具有大于100nm或100nm至500nm的平均初级粒度)以提供外观有益效果。用于本文的颗粒物质的一些非限制性示例描述于美国专利公布2012/0021027、2010/0074928、2010/0003205、2010/0003293和2013/0243835中。

在另一示例中，根据本发明的方法使用的组合物可包含呈球形颗粒形式的粉末，提供急性外观和/或感觉有益效果。球形颗粒粉末趋于改善产品看起来吸收到皮肤中的速度，这有助于增加对产品施用的控制(例如，较不容易进入眼中并且造成刺激)。因此，本文的球形颗粒粉末具有2μm至40μm(例如3μm至25μm或甚至5μm至15μm)的中值粒度。球形颗粒粉末还可增加皮肤上的产品膜的光滑感。因此，可能期望选择不具有粘性和在10至90范围内(例如，20至80，或甚至25至75)的橡胶硬度(如通过jisk6253中限定的硬度计a所测量的)的球形颗粒。在一个特别合适的示例中，所述组合物包含2％至20％(例如，4％至12％)球形硅氧烷弹性体颗粒或球状淀粉颗粒。组合物中的硅氧烷弹性体粉末的量基于呈纯态形式的颗粒物质测定(即，未在溶剂中溶胀)。球形颗粒粉末的一些非限制性示例描述于共同未决的美国序列号14/596,360和14/596,374中，其由jansen等人于2015年1月14日提交。

使用方法

本文的组合物旨在用于局部施用到设置在表现出眶周性色素异常的人眶周区域中的目标皮肤表面。目标皮肤表面可由表现出眶周性色素异常的人(例如，通过自我评估)、专业评级员(例如，亲自或从人的图像)、诊断装置与适宜诊断方法的组合(例如，数字照相机与适宜图像分析软件的组合)或它们的组合来识别。所述组合物可在治疗期间每天一次、一天两次或甚至更频繁地施用于皮肤的色素异常部分。在一些情况下，组合物可每周施用一次或多次，但每天少于一次，例如每周2、3、4、5或6次。可能期望局部施用所述组合物。如本文所用，“局部化”、“局部”和“局部地”意指组合物被递送至皮肤的目标区域(即，表现出眶周性色素异常的眶周皮肤的目标部分)，同时使对不需要治疗的皮肤部分的递送最小化。例如，取决于待治疗的眶周性色素异常的类型，可将组合物施用于区1、2和/或3中的目标皮肤表面，并轻轻按摩到目标皮肤表面中。另选地，可将所述组合物施用到整个眶周区域或甚至整个面部。另选地，一般应用是指将组合物施用于皮肤的目标区域和除目标区域之外的一个或多个皮肤区域。例如，一般施用皮肤护理组合物，所述皮肤会组合物施用于整个面部，包括眶周区域中的皮肤的目标部分。当按预期使用时，本发明的组合物改善眶周性色素异常，特别是ii型和/或iii型眶周性色素异常的外观，如通过以下所证明的：视觉感知量表(“vps”)的正评分；血液灌注减少；l*值增加；a*值减少；和/或b*值增加。

所述组合物或皮肤病学可接受的载体的形式应被选择成有利于施用。在一些情况下，所述组合物可利用适用于一般和/或局部施用的施用装置递送。例如，施用装置可被构造成将1至50μl/cm²的组合物(例如，介于1和5μl/cm²之间)适当地施用到目标皮肤表面。当然，将理解不需要施用装置，并且本文的个人护理组合物还可通过使用人的手指或以其它常规方式被直接施用。

测试方法

视觉感知方法

该方法提供了使用视觉感知量表(“vps”)定量评价眶周性色素异常的外观变化的方法。本文所述的视觉评级对于测试受试者的捕获图像由受过训练的评级员进行，但该方法也可容易地适用于消费者自我诊断眶周性色素异常和/或由另一人体内检查某个人的眶周区域。例如，可能期望培训美容顾问，其在零售环境中与消费者互动以对眶周性色素异常进行分类。进行在第0周采集的基线图像对后续时间点图像的比较。使用如下表1中所示的-4至+4级量值量表对变化程度进行评分。负数指示眶周性色素异常在基线处看起来更好，然而正数反映了受试者的外观相对于基线的改善。被评级的眶周区域的区域包括通常在眼部下方的眼窝区域，从眼部的内角沿颊骨延伸并围绕至眼部的外角，包括侧向眼眶边缘在内。在该方法中被评级的眶周区域的区域不包括下眼睑(如由下睫毛所划定)、上眼睑或上眼窝正下方的区域。评级员所考虑的特征包括：1)与周围肤色相比，眶周性色素异常的变色的暗色的相对外观；2)眶周性色素异常的受影响区域的量、占有面积或图案；以及3)参与变色的色素沉着色调的外观及其强度。

表1：量值量表

血液灌注方法

血液灌注通常被认为是将血液递送到生物组织中的毛细管床的过程。眶周区域的毛细管床中的血管和血液可通过相对薄的眶周皮肤可见。因此，当在眶周皮肤的毛细管床中和周围可见较少的血液时，存在眶周性色素异常的外观的相应改善。血液灌注方法提供了一种测量存在于眶周皮肤的毛细管床中的血液量的变化的适宜方法。

血液灌注方法使用血液灌注成像仪(例如，pericam^tmpsi品牌成像仪或等同物)来实时显示组织血液灌注，所述血液关注成像仪基于激光散斑对比分析(“lasca”)技术，与pimsoft^tm品牌专用应用软件或等同物结合。测试受试者舒适地坐在成像仪的10至25cm内并被指示闭上眼睛。根据制造商的说明由成像仪捕集并记录测试受试者面部的三幅图像(即，灌注、强度和标准彩色图像)。使用专用的应用软件，将测试受试者的眶周区域遮蔽(即，被指定为感兴趣的区域)以获得感兴趣的眶周区域中的灌注测量值。遮蔽更详细地描述于下文成像方法中。

对比率方法

本文中，“对比率”是指组合物的不透明度(即，所述组合物降低或阻止光透过的能力)，其在将所述组合物铺展到不透明图板(formn2a，lenetacompany(manwah，nj)，或它们的等同物)后测定。使用分光光度计测量对比率，其中选择设置以排除镜面反射。将所述组合物施用于不透明图板的顶部，然后使用膜施用装置(例如从bykgardner(columbia，maryland)商购获得的，或它们的等同物)，拉伸成具有约25微米厚度的膜。使所述膜在22℃+/-1℃，1atm的条件下干燥2小时。使用具有被选择成排除镜面反射的设置的分光光度计，测量并且记录产品膜的y三色值(即，膜的xyz色彩空间)。在不透明图板的黑色部分上，测定产品膜的三个不同区域中的y三色值，并且还在不透明图板的白色部分上，测定产品膜的三个不同区域中的y三色值。

以黑色区域中三个y三色值的数学平均值，除以白色区域中三个y三色值的数学平均值，乘以100，来计算对比率：

成像方法

该方法提供了用于捕集可再现和可分析图像以用于测定l*a*b*值和vps测试的手段。可使用任何合适的图像捕集装置连同成像软件和其它相关辅助设备(例如，计算机和灯)。特别合适的成像系统是visia品牌成像系统，购自canfieldscientific(newjersey)。品牌成像系统采用了品牌eos-1dsmkiiislr相机，其包括cmos传感器并提供21.1兆像素分辨率(14位a/d转换器)。

可使用标准光、uv、交叉极化、平行偏振或这些的组合在不同的照明模式下收集图像。例如，使用(d65/2)光源记录本文所述的值和范围。本领域的技术人员将理解可根据为人们所熟知的转换方法，以宽范围的不同照明(d50、d75、光源a、f2、f7、f11、tl84等或2或10度观测器)记录这些值，并且当此类转换发生时，颜色值将通常相应改变。换句话说，即使实际限制和/或范围可基于捕集图像的条件而改变，仍将看到值和范围之间的相似关系。例如，如果相机在红色通道中比本文所述的相机具有更低的光谱灵敏度，则r通道响应可能是较低的，并且对应的l*a*b*颜色值将不同，在这种情况下这可导致较低的a*值和/或较高的b*值。因此，设想了不同的相机灵敏度、照明和相关曝光，并且本文所公开的实际限制和/或范围可根据捕集图像的特定环境而有所不同，但不脱离本文描述的系统和/或方法的范围。

在准备图像捕集时，测试受试者需要洗脸并等待至少15分钟以使得其脸部干燥。受试者的毛发用发网覆盖，并且受试者的头部和肩部用黑布覆盖。可看到感兴趣的图像区域中的所有首饰均被移除。将受试者定位成使得受试者的下巴舒适地置于成像系统的颏托上，并且面部的前图像(与左侧或右侧图像相对)可被图像捕集装置适当地捕集。在受试者定位之后，在受试者眼睛睁开的情况下捕集一个或多个图像(例如，介于1和24个之间、介于2和20个之间，或甚至介于3和15个之间)。重要的是确保受试者的眼睛在捕集图像时睁开，否则闭合的上眼睑可导致不准确的色素沉着读数。通过将原始图像转换为.jpg文件格式来处理捕获的图像。

接着，通过计算机用合适的图像分析软件分析.jpg格式图像。在一些情况下，可能期望仅分析图像的一部分(例如，眶周区域的区1、2和/或3)。待分析的图像的部分可以使用图像编辑软件诸如或品牌软件“遮蔽”。然后可分离遮蔽区域并作为单独的图像进行分析。应当理解，不一定需要遮蔽图像以进行合适的分析，并且在一些情况下，可以分析整个图像。在一些情况下，可能期望将图像、掩模和/或感兴趣的区域的尺寸在图像的外边缘周围减少数个像素(例如，介于5和15个像素之间)，其中可出现一些阴影。

将设备依赖性的图像中的rgb值转换为l*a*b*值。l*a*b*值可使用合适的rgb转换工具在d65照明和2度观察器下(即d65/2)进行计算(例如，安装在计算机上的软件或在线找到的合适的转换工具)。可对整个图像、其一部分或对一个或多个单独的像素进行从rgb值到l*a*b*值的转换。可将所得的l*a*b*值平均以提供图像、掩模和/或感兴趣的区域的平均值。

在一些情况下，可单独分析像素，并且基于l*a*b*值中的一个或多个将每个像素分类为对应于眶周性色素异常的特定类型。当单独分析时，可根据它们在不同类型的眶周性色素异常中的分布来分析像素。因为颜色可以被感知为相对的，取决于例如使用哪种仪器和/或成像系统，所述使用合适的颜色校正技术(例如，根据国际色彩联盟标准和实践)对每个受试者的遮蔽区域进行颜色校正可能是重要的，这有助于使通过系统进行的颜色测定具有较少仪器特异性。在一些情况下，可能期望将感兴趣区域(例如，遮蔽区域)中的颜色归一化为附近区域(例如，脸颊)的基础皮肤色调。例如，可通过遮蔽脸颊中的感兴趣区域(例如，如图8或9所示)并将遮蔽区域中的rgb值转换为如上所述的l*a*b*值来获得脸颊的基础肤色。然后可从感兴趣区域的对应值中减去脸颊的所得基础皮色值来提供归一化值。色彩归一化可对于整个感兴趣的区域进行(例如，roi的平均值)或逐像素地对roi中的一些或所有像素进行，所述像素可为200,000或更多个像素。

实施例

实施例1：制剂实施例

表2示出用于根据本发明方法的五种示例性水包油乳液化妆品组合物。组合物a至e可如下制备。在合适的容器中将水相成分混合并加热至75℃。在独立的合适容器中，将油相成分混合并加热至75℃。将油相加入到水相中，并研磨所得乳液(如用tekmar^tmt-25或等同物)。将增稠剂加入到乳液中，并在搅拌的同时冷却至45℃。在45℃下，加入剩余成分。在搅拌下将产物冷却至30℃，并倒入到合适的容器中。

表2

¹棕榈酰-赖氨酸-苏氨酸-苏氨酸-赖氨酸-丝氨酸，购自sederma(france)

²二氧化钛涂层云母，购自koboproductsinc.

³木薯淀粉和聚甲基倍半硅氧烷，得自akzonobel

⁴follisync，得自ashlandspecialtyingredients,newjersey

⁵ocalinepf，得自soliance,france

⁶得自seppic,france

⁷得自induchem,newyork

⁸得自sederma,france

表3示出了用于根据本发明方法的五个示例性水包硅氧烷乳液化妆品组合物。组合物f至j可如下制备。在合适的容器中，将水相成分混合并搅拌直至均匀。在独立的合适容器中，将硅氧烷/油相成分合并并混合直至均匀。加入一半增稠剂，然后将硅氧烷/油相加入到水相中，并研磨所得乳液(如用tekmar^tmt-25)。在搅拌的同时，向所述乳液添加增稠剂的剩余部分，然后添加剩余的成分。一旦组合物均匀，就将产物倒入合适的容器中。

表3

1棕榈酰-赖氨酸-苏氨酸-苏氨酸-赖氨酸-丝氨酸，购自sederma(france)

2硅氧烷弹性体分散体，得自dowcorningcorp.

3硅氧烷弹性体分散体，得自shinetsu

4乙烯基聚二甲基硅氧烷/甲基硅氧烷倍半硅氧烷交联聚合物，得自shinetsu

5二氧化钛涂层云母，得自koboproductsinc.

6二氧化钛和氧化锡涂层云母，得自eckart

7氧化铁涂层云母，得自engelhardcorporation

8木薯淀粉和聚甲基倍半硅氧烷，得自akzonobel

9ocalinepf，得自soliance,france

10follisync，得自ashlandspecialtychemical,newjersey

11得自seppic,france

12得自induchem,newyork

13得自sederma,france

表4示出了用于根据本发明方法的两种示例性硅氧烷包水乳液化妆品组合物。组合物k和l可如下制备。在合适的容器中，用合适的搅拌器共混相a组分，直至所有组分都溶解。在合适的容器中，共混相b组分，并且搅拌直至均匀。在搅拌下，将相a缓慢加入到相b中，并且持续搅拌直至均匀。用适当的研磨机(例如tekmart-25)研磨所得产物约5分钟。接着，加入相c，同时搅拌产物。持续搅拌，直至产物均匀，并且将产物倒入到适当容器中。

表4

1棕榈酰-赖氨酸-苏氨酸-苏氨酸-赖氨酸-丝氨酸，购自sederma(france)

2ksg-21是乳化的硅氧烷弹性体，购自shinetsu

3硅氧烷弹性体分散体，得自dowcorningcorp

4abilem-97，购自goldschmidtchemicalcorporation

5硅烷表面处理过的二氧化钛涂层云母，得自koboproductsinc.

6ocalinepf，得自soliance,france

7follisync，得自ashlandspecialtyingredients,newjersey

8得自seppic,france

9得自induchem,newyork

10得自sederma,france

表5示出了用于本发明方法的个人护理组合物的示例。所述组合物可通过首先在容器中将水相成分合并并且混合直，同时加热至～75℃直至均匀来制备。同时，将油相的部分1的成分称量到单独的容器中并混合，同时加热至～75℃直至均匀。一旦两个相应的相均为均匀的，就将油相的部分1加入水相中。使所得混合物经受高剪切混合(例如，flacktek高速混合机，或转子-定子研磨机)，并且然后在搅拌的同时冷却。当温度达到～60℃时，然后加入增稠剂，同时继续搅拌。最后，当批料达到～50℃时，添加油相部分2，成分随着冷却继续单独添加。在～40℃下，在搅拌的同时加入活性物质(即，南瓜籽提取物)。一旦所有成分在制剂中并且温度为～40℃，所得混合物就再次经受高剪切混合，并且然后将产物倒入合适的容器中。

表5

1聚丙烯酰胺、c13-14异链烷烃和月桂基聚氧乙烯醚-7，得自seppic,france

2聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇，得自dowcorning,inc.,midland,mi

3ocalinepf，得自soliance,france

4follisync，得自ashlandspecialtyingredients,newjersey

5得自soliance,france

6得自induchem,newyork

7得自soliance,france

实施例2：体内研究(vps，血液灌注和成像)

该实施例展示出本发明方法改善ii型和iii型眶周性色素变异的外观的能力。二十五名年龄在20至60岁的白人女性受试者参加了九周的分面循环设计研究，以评价各种慢性活性物质改善i型、ii型和/或iii型眶周性色素变异的外观的能力。在该研究中评价来自表5的实施例r的水包油乳液，不同的是改变慢性活性物质(i型或ii型)的量，如下文所示。

在研究期间，用测试组合物处理测试受试者的面部左侧上的眶周区域的眼下部分(即图4a中的阴影区域400)，并且用载体对照(即，除了没有慢性活性物质之外，与测试组合物相同的组合物)处理测试受试者的面部的右侧上的眶周区域的眼下部分。各种测试组合物中包含的慢性活性物质的量示于下表中。指示测试受试者每天两次使用提供给他们的清洁布和面部保湿剂。还指示测试受试者在研究过程中避免使用任何眼部治疗产品，并避免可导致面部晒伤或晒黑的过度紫外线暴露。允许测试受试者在眼下施用组合物后五分钟，使用他们的正常化妆产品(例如，粉底、腮红、眼线和唇线)，但被要求不换品牌。测试受试者一天两次施用对照和测试组合物；早上一次并且晚上在上床睡觉前至少30分钟一次。将大约0.04g或40-50μl的每种组合物施用于适当的眼睛下的眶周皮肤。在第0周(基线)、第2周、第4周和第8周时收集测试受试者的图像和血液灌注数据，以用于上文所述的视觉感知量表、成像和血液灌注方法。在测试开始时(第0周)测定基线值。下表中所示的对照值为针对所有测试受试者的平均值。

对于表现出ii型眶周性色素异常的测试受试者，使用ii型活性物质(即，1％蚕豆提取物和5％南瓜籽提取物)的体内研究的结果示于下表6至8中，并且对于表现出iii眶周性色素异常的测试受试者，结果示于表9至11中。对于表现出i型眶周性色素异常的测试受试者，使用i型活性物质(即，3％unisooth和2％adipoless)的体内研究的结果示于下表12至13中。表中示出的结果是平均值的平均值。对于每次配对比较，使用混合模型分析每个终点，其包括受试者(随机效果)、治疗效果和固定效果(面部的侧面和基线)。在该测试中，在与对照进行比较时，使用单侧p值来比较治疗的功效。0.2或更小且0.8或更大的p值被认为是统计学上显著的，并且小于0.3但大于0.2和小于0.8但大于0.7的p值被认为是统计趋势。从结果可以看出，所选的慢性活性物质可对眶周性色素异常的外观提供了改善。

表6a示出利用蚕豆提取物相对于载体对照治疗ii型眶周性色素异常的vps相对于基线值的变化。表6b示出利用西葫芦提取物相对于载体对照治疗ii型眶周性色素异常的vps相对于基线值的变化。

表6a

表6b

表7a示出利用蚕豆提取物相对于载体对照治疗ii型眶周性色素异常的血液灌注值相对于基线值的变化。表7b示出利用西葫芦提取物相对于载体对照治疗ii型眶周性色素异常的血液灌注值相对于基线值的变化。

表7a

表7b

表8a示出对于利用蚕豆提取物相对于载体对照治疗ii型眶周性色素异常，成像值(即，l*值、a*值和b*值)相对于基线值的变化。表8b示出对于利用西葫芦提取物相对于载体对照治疗ii型眶周性色素异常，成像值(即，l*值、a*值和b*值)相对于基线值的变化。

表8a

表8b

表9a示出利用蚕豆提取物相对于载体对照治疗iii型眶周性色素异常的vps分数相对于基线值的变化。表9b示出利用西葫芦提取物相对于载体对照治疗iii型眶周性色素异常的vps分数相对于基线值的变化。

表9a

表9b

表10a示出利用蚕豆提取物相对于载体对照治疗iii型眶周性色素异常的血液灌注值相对于基线值的变化。表10b示出利用西葫芦提取物相对于载体对照治疗iii型眶周性色素异常的血液灌注值相对于基线值的变化。

表10a

表10b

表11a示出对于利用蚕豆提取物相对于载体对照治疗iii型眶周性色素异常，成像值(即，l*值、a*值和b*值)相对于基线值的变化。表11b示出对于利用西葫芦提取物相对于载体对照治疗iii型眶周性色素异常，成像值(即，l*值、a*值和b*值)相对于基线值的变化。

表11a

表11b

表12a示出利用藜麦种子提取物和丁二醇的混合物(得自seppic的adipoless)相对于载体对照治疗i型眶周性色素异常的vps相对于基线值的变化。表12b示出利用没食子酸丙酯、没食子酸葡萄糖苷和表没食子儿茶素没食子酸葡萄糖苷的混合物(得自induchem的unisooth)相对于载体对照治疗i型眶周性色素异常的vps相对于基线值的变化。

表12a

表12b

表13a示出利用藜麦种子提取物和丁二醇的混合物(得自seppic的adipoless)相对于载体对照治疗i型眶周性色素异常的成像值(即，l*值、a*值和b*值)相对于基线值的变化。表13b示出利用没食子酸丙酯、没食子酸葡萄糖苷和表没食子儿茶素没食子酸葡萄糖苷的混合物(得自induchem的unisooth)相对于载体对照治疗i型眶周性色素异常的成像值(即，l*值、a*值和b*值)相对于基线值的变化。

表13a

表13b

实施例3：体外研究(b16–黑素测定)

该实施例展示出南瓜籽提取物和蚕豆提取物没有抑制黑素合成的能力。据信，过量的黑素是i型眶周性色素异常外观的主要贡献者，但不是ii型眶周性色素异常的主要贡献者。因此，利用南瓜籽提取物或蚕豆提取物治疗i型眶周性色素异常应当不提供其外观的任何改善，如在常规b16测定中缺乏黑素抑制活性所展示的。这是重要的，因为其示出选择治疗每种类型的眶周性色素异常的慢性活性物质是至关重要的。例如，利用南瓜籽提取物的组合物可能不改善i型眶周性色素异常的外观，并且因此可能期望在此类组合物中还包括用于治疗i型眶周性色素异常的慢性活性物质。

在该实施例中，将得自americantissueculturecollection(virginia，usa)的可商购获得的b16-f1小鼠黑素瘤细胞系用于常规的黑素合成抑制测定中。测定中使用的细胞培养基为500mldulbecco改性的eagle介质(dmem)、50ml胎牛血清(fbs)、和5ml青霉素-链霉素液体。在该介质中培养并且生长至大于90％铺满率的b16-f1细胞将合成黑素。尽管不旨在被任何理论束缚，但还是推测黑素合成是由培养基和/或生长至高铺满率导致的应激而引发的。dmem和fbs可得自americantissueculturecollection，并且青霉素-链霉素液体可得自invitrogen，inc.(california，usa)。测定中所用的设备包括co2培养箱，诸如thermascientific(massachusetts，usa)的forma系列3110型；血球计，诸如hauserscientific(pennsylvania，usa)的brightline型号；以及紫外-可见光谱孔板读取器如得自moleculardevices(california，usa)的spectramax250。

第0天：为开始测定，将细胞培养基加热至37℃，并将29ml培养基置于t-150烧瓶中。将大约1×10⁶的b16-f1一代小鼠细胞加入t-150烧瓶中，并且在37℃、5％co2、90％相对湿度下培养3天，直至～80％铺满率。

第3天：使来自t-150烧瓶的细胞胰蛋白酶化，并且使用血球计测定细胞的浓度。在100μl细胞培养基中启动96孔板，其中，每孔2,500个细胞。将所述孔板在37℃，5％co2，90％相对湿度下培养2天，直至至少20％至40％的铺满度。

第5天：从板中去除细胞培养基，并且用新鲜培养基替换(每孔100ul)。加入1ul稀释于水溶剂中的测试化合物。测定多个稀释比率，以生成剂量反应曲线，其中优选用每个稀释比率处理三个孔。阳性对照和阴性对照可包括具有细胞培养基、b16-f1细胞和溶剂(阴性对照)的孔，以及包含细胞培养基、b16-f1细胞和已知的黑素抑制剂(例如脱氧熊果苷或曲酸)的孔。

第7天：细胞应具有大于～90％的铺满率。如果没有，不采用该数据点。向每个孔中加入100ul0.75％的氢氧化钠溶液。使用紫外-可见孔板读取器，在410nm下读取96孔板，以光学测定用南瓜籽提取物处理过的孔与没有用南瓜籽提取物处理过的对照孔之间产生的黑素量。其中产生黑素的孔呈现褐色。其中几乎没有产生黑素的孔呈现清澈至浅紫色。黑素合成抑制百分比由下式计算：

其中od410为由紫外-可见光谱孔板读取器测得的410nm处的光密度。

当使用对照#3时，黑素合成抑制百分比的公式为：

记录提供ic50所需的测试试剂的浓度。

表12示出了提供ic50所需的每种组合物的浓度。用于该实施例中的阳性对照为脱氧熊果苷和曲酸，这两者均为人们所熟知的黑素合成抑制剂。如表12所示，获得ic50所需的测试组合物的浓度远高于脱氧熊果苷或曲酸，这表明在该实施例中测试的南瓜籽提取物是黑色素合成的不良抑制剂。

表14

1ocalinepf，得自soliance，france。

2follisync，得自ashlandspecialtyingredients，newjersey

实施例和组合

1.一种用于改善眶周性色素异常的外观的化妆品组合物，其包含：

i.有效量的i型活性物质；

ii.有效量的ii型活性物质；

iii.皮肤病学可接受的载体；以及

iv.约50,000厘泊至约200,000厘泊的粘度。

2.根据段a所述的化妆品组合物，其中所述i型活性物质为托可醌；泛醇；5,5-二甲基-1-吡咯啉n-氧化物；乳清酸；氨基乙酸；环己烷-1,2,3,4,5,6-六醇8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤；乳糖酸；没食子酸丙酯、没食子酸葡糖苷和表没食子儿茶素没食子酸葡糖苷的混合物；水杨酸盐；维生素b3化合物；十一碳烯酰基苯丙氨酸；甘油、硬脂基聚氧乙烯醚-20、n-羟基琥珀酰亚胺、白杨素、棕榈酰三肽-1和棕榈酰四肽-7的混合物；藜麦种子提取物和丁二醇的混合物；或这些的组合。

3.根据段a或b所述的组合物，其中所述ii型活性物质为蚕豆提取物、西葫芦提取物、胆钙化醇、或这些的组合。

4.根据前述段中任一项所述的组合物，其中所述i型和ii型活性物质各自以约0.0001％至约15％存在。

5.根据前述段中任一项所述的组合物，其中所述ii型活性物质不使i型眶周性色素异常的外观恶化。

6.根据前述段中任一项所述的组合物，其中所述i型和ii型活性物质中的至少一种改善iii型眶周性色素异常的外观。

7.根据前述段中任一项所述的组合物，其还包含iii型活性物质。

8.根据段g所述的组合物，其中所述iii型活性物质为羟基肉桂酸、脯氨酸或这些的组合。

9.根据前述段中任一项所述的组合物，其中所述皮肤病学可接受的载体为乳液。

10.根据段i所述的组合物，其中所述乳液包含油相，所述油相包含硅油、非硅油、酯、醚或这些的混合物。

11.根据段i所述的组合物，其中所述乳液包含水相，所述水相包含选自保湿剂、调理剂、抗微生物剂、肤色调节剂、皮肤抗老化剂、抗炎剂、以及这些的组合的水溶性皮肤活性物质。

12.一种改善眶周性色素异常的外观的方法，其包括：

i.识别表现出眶周色素异常的皮肤的目标部分；以及

ii.在治疗时间段期间将个人护理组合物施用到皮肤的目标部分，其中所述个人护理组合物包含有效量的i型活性物质、有效量的ii型活性物质、皮肤病学可接受的载体，和约50,000厘泊至约200,000厘泊的粘度，并且所述治疗时间段足以使组合物改善眶周性色素异常的外观。

13.根据段l所述的方法，其中所述i型活性物质包括没食子酸丙酯、没食子酸葡糖苷和表没食子儿茶素没食子酸葡糖苷的混合物，藜麦种子提取物和丁二醇的混合物，或这些的组合。

14.根据段l或m所述的方法，其中所述ii型活性物质包括蚕豆提取物、西葫芦提取物、胆钙化醇、或这些的组合。

15.根据前述段中任一项所述的方法，其中所述i型和ii型活性物质各自以约0.0001重量％至约5重量％的量存在。

16.根据前述段中任一项所述的方法，其中所述眶周性色素异常的外观的改善对应于视觉感知量表评分的正变化。

17.根据前述段中任一项所述的方法，其中所述眶周性色素异常的外观的改善对应于血液灌注减少。

18.根据前述段中任一项所述的方法，其中所述眶周性色素异常的外观的改善对应于l*值增加、a*值减少、b*值增加或这些的组合。

本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。

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虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出多个其它变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有这些变化和修改。