微针贴片支架的制作方法

本发明是关于一种方便微针保存、运输以及便于给药的贴片支架的专利。

【背景技术】

将药物送进人体的方法，多使用经口服用与经皮肤给药两条途径。注射针给药就是典型的经皮肤给药方法，由于常常伴有烦躁苦痛且容易造成感染，并不算普遍受欢迎的给药方式。透皮给药的时候，由于皮肤角质层起到了药物透过屏障的作用，只在皮肤表面涂上药物并不能达到理想的透过作用。为此，我们开发了微型针，即本文中所述“微针”穿破皮肤角质层，将涂在微针表面药物高效地送入人体。微针陈列，指基底板上富集大量微针的排列微针陈列。另外，微针贴片指的是，微针陈列与微针陈列后粘连的贴片，以及为方便带贴片微针陈列的使用而添加的支撑用保护离型膜等物的合称。

我们需要一种保持微针贴片从制造到使用都安全和卫生的包装手段，并使微针贴片在使用者手中安全容易地被使用。因此，开发了便于微针贴片存放·运输·保形的贴片支架。将微针陈列上微针刺入皮肤时，因为一般情况下皮肤柔软有弹性，光靠手指按压不容易使微针陈列上微针全部刺入皮肤，所以多使用冲压枪辅助刺入。此时如果使用贴片支架与冲压枪的配套设计，一则更方便微针刺入皮肤，二则使用者不需要让手与微针陈列直接接触，不仅卫生而且方便。

即是说，贴片支架不仅仅是微针贴片存放·运输·保形的容器，也与微针贴片共同装取于冲压枪，完成整个微针给药的过程。

关于微针贴片的保存收纳容器的设计已有几宗(专利文献1和专利文献2)。但是，将微针贴片直接设置于冲压枪头的设计方案却不多。

冲压枪枪身上安有可脱可装圆筒形贴片盛放器皿(类似于贴片支架)，将微针贴片设置于盛放器皿中央，用可脱可装的肩带卡(有高低差)固定(专利文献3和专利文献4)。将贴片盛放器皿装在冲压枪前端，用冲压枪的压力迫使微针贴片与盛放器皿的易断连接处破裂分离，使微针贴片脱离盛放器皿刺入皮肤。这个盛放器皿可以作为一次性消耗品使用。同样的盛放器皿在其他专利中也有展示(专利文献5、专利文献6和专利文献7)。

材料网(底板)与容器(外罩)组合而成的微针阵列弹夹(相当于微针贴片支架)设计，将微针阵列放置于与冲压枪相连的弹夹中(专利文献8)。

从冲压枪的侧面插入贴片弹夹(相当于微针贴片支架)，其内有摘取肩带卡，可以用较弱的黏着力固定住微针贴片(专利文献9)。

【现有技术文件】

【专利文献】

【专利文献1】特表2012-213586号公报

【专利文献2】特表2014-079622号公报

【专利文献3】特表2004-510534号公报(专利4104975号公报)

【专利文献4】特表2009-529400号公报

【专利文献5】特表2004-510530号公报(专利4198985号公报)

【专利文献6】特表2007-509706号公报(专利4682144号公报)

【专利文献7】特表2008-534152号公报

【专利文献8】特表2008-543528号公报

【专利文献9】特表2014-042788号公报

技术实现要素：

【本发明要解决问题】

本发明要解决的课题是提供一种微针容易地装置于微针用冲压枪，必要时也容易脱离，且作为一次性使用的贴片支架。

【解决问题的方法】

为解决上述课题，本发明所使用的贴片支架的主干为热可塑性高分子材料，微针陈列的黏附贴片所使用的被衬薄膜为与该主干可以加热熔合的材料，可支撑该微针贴片是本发明的特征。

微针贴片与贴片支架的连接中，支架使用方法有贴片支架的边缘下方，也有边缘上方。连接方式也有热熔连接、粘合剂连接等。在本发明书中，贴片支架的“下”指的是使用时靠近皮肤的一侧，而“上”指的是使用时靠近冲压枪的一侧。

在贴片支架边缘涂抹粘合剂会增加工艺步骤提高花费。仅在边缘上部用粘合剂粘取微针贴片时，可以直接利用微针贴片的贴片上粘合剂层，不会增加工艺步骤。但是，因为利用部位为贴片支架的边缘上部，冲压枪冲击微针片时，微针贴片与贴片支架不易脱离的现象很常见，为实际使用带来困难。

热熔法使微针贴片与贴片支架下部附着，就不会产生脱离困难的现象。将微针贴片与贴片支架热熔连接不需要什么特殊的手段，只要将尖头金属棒的尖端加热到热可塑性高分子的熔点以上，将尖端压在熔接部位上即可。热熔接面是指被衬薄膜与贴片盒下部熔接的部位。此时，从薄膜涂有粘合剂的面上将金属棒尖端按压，使薄膜和贴片支架热熔接为一体。热熔过程结束后，为顺利将金属棒与熔接部位分离，要使熔接处的熔接强度大于金属棒与粘合剂面的粘结强度。为此，粘合剂的涂布厚度不能过厚，使金属棒与粘合层的粘结强度过强，必须将粘合剂层的厚度控制在300μm以下。热可塑性高分子熔点以上的焊接操作，可以使用普通热熔接、高频热焊、激光热焊等待。

为使热熔接更容易操作，被衬薄膜最好使用可塑性高分子材料，或者不织布材料。

对复合多层被衬薄膜(层压薄膜)的选用，除了背面是热可塑性高分子薄膜、表面是涂有粘合剂的粘合剂层之外，都可以使用。

本发明书中，被衬薄膜用所涂粘合剂固定微针陈列，该面被称为被衬表面，反过来未涂粘合剂的面则称为被衬背面。本发明中，与贴片支架热熔连接的是被衬薄膜背面的边缘部分。

贴片支架只要使用的是常温为固体的热可塑性高分子材料，无其它特别要求。可以是聚烯烃树脂、聚氯乙烯、聚碳酸酯、尼龙树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)等。加热成型所需温度较低的材料由于其容易成型的特点更方便制造，首选聚烯烃树脂。具体有聚乙烯、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。

被衬薄膜可以是热可塑性树脂也可以是不织布，但是同一系树脂的热熔效果更好，因此推荐使用与贴片支架为同种材料的被衬薄膜。被衬薄膜的材料具体有，和贴片支架一样的聚烯烃树脂、聚氯乙烯、聚碳酸酯、尼龙树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)等。

热熔焊接后，与贴片支架连接成一体的微针贴片可以直接设置在冲压枪上。无论使用何种冲压枪，释放弹簧压缩能造成的冲击都是有效的。专利文献9中记载了使用冲压枪时，活塞的高速冲击会将热熔固定的微针陈列连同其后黏附的被衬薄膜一起从贴片支架上剥离，将微针刺入皮肤。本发明使用的弹簧常数为0.258n，长度为70mm的弹簧。

贴片支架，与用粘合剂将微针陈列黏在表面的被衬薄膜背面的热熔焊接度十分重要，要求有足够的强度。热熔过强，导致被衬薄膜黏附的贴片支架，在冲压枪中活塞的高速击打下，不能完整剥离其上黏附的带有微针的被衬薄膜。这样会导致微针陈列刺入皮肤时不能保持与皮肤处于同一水平面，使所有微针同时刺入皮肤。会发生一部分微针刺入皮肤后，剩余的部分再刺入皮肤的情况。这种情况，可以在显微镜下观察发现，回收在皮肤上使用过的微针陈列，其上一部分针向同一方向弯曲。通过观察使用微针后的皮肤表面，能更准确的检查出微针给药状况。

另外，热熔焊接强度过弱，在焊接过程中金属棒容易黏附在粘合剂层上。并且，保存、搬运和装入冲压枪时被衬薄膜有可能从盒上剥离不利于微针使用。

本发明的设计者针对被衬薄膜与贴片支架的热熔接进行了多种实验。

贴片支架、被衬薄膜、微针陈列的设置如图3所示。活塞从图的上方击打皮肤(下方)，将带有微针陈列的被衬薄膜施用于皮肤。这种方式对热熔融的模式没有特别限制，可以使用点熔焊、虚线熔焊和连续线熔焊。点熔焊过程，由于只用2点不能保持整体的稳定，至少需要3点以上的复数熔接点(3～12个点熔接、或者3～6个点熔接)。各种熔焊模式都可行，如图7所示。

定量热熔融的粘合强度可以用拉伸测试仪，如图3所示，将直径1cm圆柱形棒从支撑薄膜黏附的贴片支架上方，向熔融面压缩。室温下，直径1cm圆柱形棒从上面压迫被衬薄膜将热熔焊接处破坏的强度就是本发明定义的“断裂强度”。实验所得断裂强度，由压缩焊接好的被衬薄膜，得到的应力-应变曲线上屈服点的应力值求得。如图8中例1所示。横轴为应变(mm)纵轴为应力(n)，应变1.4mm处的屈服点的观测值为2.9n。制作不同热熔融条件下融着模式亦不同的样品，测定这些样品的断裂强度，并观测冲压枪将样品上黏附微针陈列刺入皮肤的实验结果。从这一系列实验中我们发现，热熔焊接的断裂强度过大时微针陈列上的微针在刺入皮肤时不能保持均衡。同时，断裂强度过小，致使使用过程中热熔焊接部分剥离的缺点也被实验观察到。由此得到结论，断裂强度最好处于0.01至20n之间，最优选择为0.05至10n。

本发明原则上将贴片支架作为一次性使用部件。但是，实际使用过程中，支架在回收洗净(消毒)后，可实现再使用。

贴片支架装置于冲压枪上的方式，有如专利文献9中所示的侧面插入，也可从冲压枪前端装取。若将贴片支架装置于冲压枪最前端，在使用微针贴片过程中，冲压枪不会直接接触微针使用者皮肤。这种不接除微针使用者皮肤的冲压枪，可向多名患者连续给药，只需更换贴片支架而不会有皮肤感染的担忧。

另外，本发明书中，将使用过程中冲压枪靠近微针使用者皮肤的一侧，定义为冲压枪前端。

贴片支架装取到冲压枪前端的方法有拧入、镶嵌、粘合等。冲压枪上微针支架必须装取容易，脱去也容易。

微针贴片上的粘合剂使用丙烯酸或橡胶粘合剂。粘合剂层厚度在20～200μm之间。

【本发明的效果】

微针贴片与贴片支架的连接方法中，热熔融法与黏附法比较，由于更容易将贴片薄膜附着到支架上，同时更容易从支架上脱离，是明显优于黏附法的手段。将微针贴片连接在贴片支架上时，附着在支架下方会比附着在支架上方更容易脱离，也因此更方便微针刺入皮肤，使用效果也更好。

贴片支架装置于冲压枪前端，冲压枪不接触微针使用者皮肤，连续使用也能保持卫生。

本发明中的贴片支架不止能保证微针贴片安全卫生地存放·运输·保形，还能与微针贴片一起直接装置于冲压枪，避免了复杂的装取步骤，给使用者带来便利。

【附图说明】

【图1】图1为实施例1所使用的贴片支架，在实施例1中的透视图。

【图2】图2为实施例1所使用的贴片支架在其他实施例中的平面图和剖面图。

【图3】图3为在贴片支架上通过热熔融安装微针贴片的安装说明。

【图4】图4为实施例2所使用的贴片支架的透视图。

【图5】图5为实施例2所使用的贴片支架安装于冲压枪的照片。

【图6】图6为贴片支架与被衬薄膜通过3点热熔焊接的一例装置。

【图7】图7为贴片支架与被衬薄膜热熔融的多种模式。左上：3点热熔焊接(一焊接处2点)；左中：6点热熔(椭圆形)；左下：波浪形实线熔融；中上：3点热熔焊接(正圆形)；中中：实线熔融；中下：整面点热熔；右上：虚线热熔；右中：实线热熔；右下：整面热熔。

【图8】图8为焊接后被衬薄膜的应力-应变曲线。

【具体实施方式】

下文，将基于实施例，描述本发明的实施方案。并且，本发明不限于这些实施例的内容。

(实施例1)

本实施例将本发明的贴片支架与专利文献9使用的冲压枪组合使用。与不配套的冲压枪组合使用，必然要修改贴片的形状和大小。这种修改，可在本发明描述的范围内进行。专利文献9中的冲压枪，将装有微针贴片的贴片支架从冲压枪侧面插入冲压枪中。

本实施例中的贴片支架被制成两种形态，使用注塑成型工艺，原材料为聚丙烯(novatecma3h,japanpolypropylenecorporation)。其中一种形态的透视图如图1所示，另一种形式的平面图和中心剖面图如图2所示。两中形态的支架大小几乎相同，中央都有一个大小相当的圆形孔洞(内径如图1中a所示)，同时孔洞下方有一个直径略小的边缘(如图1中b所示)。两种形式的区别在于，图1所示为边缘相连成环，图2边缘为离散点状。两种支架形式，中央孔洞直径(a)均为29mm，边缘宽度(b)为3mm。

图1所示贴片支架上，微针贴片与支架边缘的热熔焊接部位在支架边缘的下方，而图2贴片支架与微针贴片连接的部位在支架边缘的上方，且利用了贴片上有粘合剂层将贴片与支架固定。也就是说，制作的两种形式的贴片支架，采用了不同的装取方法和连接方法，这些不同之处在本实施例中进行比较。

还有更多地方反映了这种差异。图1中，有被衬薄膜先被焊接于贴片支架再粘上微针陈列，也有将粘有微针陈列的被衬薄膜直接焊接在贴片支架上的两种类型，且对这两种类型进行了比较。图2则为，将粘有微针陈列的被衬薄膜用粘合剂层直接连接在支架上方。

另外，图2所示贴片与支架连接的类型，也可以用热熔融的方法从支架下方与微针贴片焊接。

使用的微针陈列原材料是玻尿酸，直径10mm的圆形基板上有0.8mm高约260根微针。被衬薄膜切成直径28mm的圆形，原材料为聚丙烯/pet层压薄膜(panac株式会社)。薄膜前面(贴片支架下方)pet层上涂有丙烯酸粘合剂(hipas，cosmedpharmaceuticalco.ltd)，粘合剂厚度为50μm。

使用图1所示贴片支架时，将微针贴片置于贴片支架中央孔洞的下边缘，被衬薄膜的聚丙烯面朝向孔洞下边缘，从边缘下方等角度·等间隔设定的6处位置点进行焊接，将被衬薄膜固定在贴片支架上。

利用图6所示装置，对贴片支架与被衬薄膜进行热熔融。将装置的金属部位加热，并将尖锐的3点凸起按压在被衬薄膜的粘合剂层面上，使被衬薄膜与贴片支架热熔连接。本图为3点熔融模式图。更详细的说明请看图3。图3展示了贴片支架本体2、边缘5、装置于边缘的微针陈列1的被衬薄膜3与4的剖面图。此图中的被衬薄膜为粘合剂层贴片4与热可塑性薄膜3层压强化制成。将微针贴片装置在热可塑性树脂制成的贴片支架边缘5位置。六支带有尖头的金属热熔头6被加热到热可塑性树脂的熔点温度以上，从粘合剂层贴片4上按压，将被衬薄膜与贴片支架热熔焊接。金属热熔头是由6mm圆铁棒一端锐化成15度左右尖角制成，而尖角顶端则加工成半径0.5mm左右的球面投入使用。使用过程中各热熔头均匀加热。热熔焊接强度要求尽量放低，以被衬薄膜在保存过程中不剥离为标准。另外，虽然本图中，将被衬薄膜与贴片支架热熔焊接前已将微针陈列黏附于薄膜，但是先将被衬薄膜焊接在贴片支架上，再黏附微针陈列的操作也是可行的。

本实施例，将热熔头尖端加热至190℃左右。在加热热熔头尖端从被衬薄膜表面推进0.5mm处设置挡块，使热熔头不能更深入薄膜与支架。热熔头接触薄膜到遇挡块停止推进后，保持热熔头位置不变约0.5秒，将热熔头撤离薄膜与支架。这种热熔焊接从被衬薄膜开始的操作，应在焊接结束后才向被衬薄膜中央位置黏附微针陈列。

焊接完成的微针贴片与支架整体装入铝包装袋中，确保保存与运输的安全。

为使热熔状态达到最优，热熔用金属棒温度、热熔用金属棒推进程度、以及热熔用金属棒在推进位置的保持时间，这3点条件需要进行细致调整。金属棒上固定氟树脂等对热熔用具的加工，使金属棒与粘合剂的黏附力降低更方便热熔焊接过程。热熔焊接工艺必须要保证被衬薄膜与贴片支架的焊接成功、保管中被衬薄膜不会从贴片支架上脱离、以及使用时所有焊接点处被衬薄膜都均匀地脱离贴片支架等条件。

给药过程中，活塞击打微针贴片背面(击打方向如图2与图3中所示箭头7)，使被衬薄膜与贴片支架的焊接处脱离，微针贴片刺入被给药患者皮肤。

制备的贴片支架/微针贴片，设置到专利文献9中的冲压枪上，向皮肤给药。给药一小时候，回收微针贴片，在显微镜下观察。观察得出，所有的微针都垂直刺入皮肤，在皮肤下均匀溶解。

将两种贴片支架样品进行性能比较。结果如表1所示。每种样品的给药次数均为10次，调查所有微针几乎垂直刺入皮肤并完全溶解的次数(合格)，与一部分微针弯曲无法充分溶解的次数(不合格)。

【表1】

从表1测试结果可以得出以下结论：

(1)微针贴片与贴片支架间的连接方式，热熔融焊接法与黏着法相比，更容易顺利地在给药过程中使微针贴片与贴片支架脱离。

(2)微针贴片设置于贴片支架边缘下方，较设置于上方，更方便给药过程中微针贴片从支架上脱离。

(实施例2)

贴片支架/微针贴片装置于冲压枪最前端，给药过程中冲压枪不会直接接触到给药皮肤，这是一个有利点。

为了将贴片支架装置于冲压枪最前端，制作了如图4所示贴片支架样品。为将这种贴片支架10装取于冲压枪，冲压枪配置了禁锢钩11两个。在贴片支架10上热熔融焊接微针贴片，再用冲压枪12上的禁锢钩固定装取的设计如图5所示。

该贴片支架可以作为一次性物品使用，同时可以将微针贴片与贴片支架组装成一体包装出厂。

由于该贴片支架使用时是装取于冲压枪最前端，将微针贴片刺入微针使用者皮肤时，贴片支架与微针使用者的皮肤直接接触，而冲压枪不与微针使用者直接接触。

向多名微针使用者连续多次进行微针给药时，将使用过的微针贴片连接的微针支架从冲压枪枪头摘除，即使用同一把冲压枪多次连续给药，也不用担心皮肤感染。

(实施例3-6，比较例1-2)

制作热熔焊接条件各异的带有被衬薄膜的贴片支架，由于制作条件不同被衬薄膜与贴片支架间断裂强度亦不同。被衬薄膜使用聚乙烯(厚度50μm)/pet(厚度20μm)的层压薄膜(panac株式会社)。被衬薄膜切割成圆形直径28mm，前面(从贴片支架向给药皮肤看的下方)是涂有一层厚度50μm丙烯酸粘合剂(hipas，cosmedpharmaceuticalco.ltd)的pet层。贴片支架注塑成型为图4所示形状，制备材料为高密度聚乙烯(novatecma3h,japanpolypropylenecorporation)。贴片支架边缘(图3和图5)留有足够被衬薄膜热熔焊接的面积，贴片支架内径2.3cm。用与实施例1相同的方法将被衬薄膜与制成支架焊接。热熔头温度190℃左右。将加热的热熔头尖端推进被衬薄膜表面约0.2～0.5mm深处进行焊接。热熔头接触被衬薄膜，保持0.3～1秒时间后立刻离开被衬薄膜。改变热熔头尖端推进的深度与接触被衬薄膜的时间可以使焊接程度发生各种改变。测量同一条件下制作的焊接品5件的个案子的断裂强度，将最大值与最小值记录为“该条件下断裂强度”。热熔融焊接的断裂强度则用拉伸测试仪测试。将直径1cm的圆柱形棒如图3所示，从支撑薄膜黏附的贴片支架上方，压迫被衬薄膜将热熔焊接处破坏，从而定量取得断裂强度实验值。实验在室温，相对湿度40％～60％环境下进行。拉伸测试仪为岛津制作所所制eztestezsx型小型桌上试验机。压缩速度为10mm/min。

给药实验详细记录如下。如图5所示，将中央部位粘有微针陈列的被衬薄膜以及装置薄膜的贴片支架，装取在冲压枪上。用冲压枪将微针陈列上微针刺入剃干净毛后的wistar雄性大鼠腹部皮肤，刺入后立刻回收微针陈列。给药部位皮肤用1％的gentianvioletb(和光制药株式会社)水溶液湿润，再用纱布吸干水分后观察皮肤状态，对给药结果进行评价。该实验使用的微针陈列的制作材料为聚乙醇酸(kurehacorporation)，微针陈列为直径10mm圆形板，且该圆形基板上有高度0.6mm微针约800支。

给药实验前，对所有样品进行了贮存、运输稳定性实验。稳定性实验内容为，将微针陈列/被衬薄膜/贴片支架一体化制备固定后，从1m高处自由落体于地面，重复10次观察焊接部位是否剥离。以上实验结果如表2所示。

【表2】

【标志说明】

1微针阵列

2贴片支架

3热可塑性薄膜

4粘合胶布

5贴片支架边缘

6金属热熔头

7冲压枪打击方向

10冲压枪前方装取用贴片支架

11禁锢钩

12冲压枪