吗啡喃衍生物的在阿片δ受体激动剂相关疾病的治疗中的应用的制作方法

本发明涉及具有阿片δ受体激动剂作用的吗啡喃衍生物的应用，例如用于治疗头痛的应用。本申请基于2016年9月16日在日本提出申请的日本特愿2016－203925而主张优先权，通过参照将其整体引入本说明书中。
背景技术：
：阿片结合于阿片受体而发挥效果，阿片受体存在μ、δ、κ这3个亚型。已知μ、δ、κ这3个亚型中的任一者的激动剂均具有镇痛作用。其中，可期待选择性地活化阿片δ受体的激动剂不具有或者几乎不具有通过阿片μ受体、阿片κ受体的活化而出现的副作用。迄今为止，作为阿片δ受体激动剂，报告了各种化合物，证实了其镇痛作用、抗抑郁作用和抗焦虑作用(专利文献1～6、非专利文献1～3)。关于头痛，示出了阿片δ受体激动剂对慢性和急性的头痛有效，由于抑制头痛的先兆所以对预防头痛有效(非专利文献4)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表2006-522775专利文献2：wo2001/046192专利文献3：wo2008/001859专利文献4：wo2013/035833专利文献5：wo2014/021273专利文献6：wo2014/136305非专利文献非专利文献1：tetrahedron,2011,67,6682非专利文献2：europeanjournalofpharmacology276(1995)131-135非专利文献3：europeanjournalofpharmacology322(1997)27-30非专利文献4：britishjournalofpharmacology171(2014)2375-2384技术实现要素：本发明的课题在于提供对阿片δ受体相关疾病(例如，头痛)的治疗或预防有用的医药品。本发明人等为了实现上述课题进行了深入研究，结果发现含有吗啡喃衍生物的医药品组合物对阿片δ受体相关疾病(例如，头痛)的治疗或预防有用，从而完成了本发明。在一个方面，本发明提供一种医药品组合物，含有以下的通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物。(式中，r1表示氢；c1－10烷基；c6－10芳基；c2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；c3－6环烷基；或杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，r2表示含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，在此，r2介由作为r2的环构成原子的碳原子与y键合，r3、r4和r5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基氧基；硝基；氨基；c1－8烷基氨基；c6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r6a和r6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者r6a和r6b一起表示＝o，r7和r8相同或不同，表示氢；氟或羟基，r9和r10相同或不同，表示氢；c1－6烷基；c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或c2－6烯基，x表示o或ch2，而且，y表示c(＝o)。其中，r1的c1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素；羟基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基；c1－6烷酰基氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，而且，r1的c6－10芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；r3、r4和r5的c6－10芳氧基的芳基部分；和c6－10芳基氨基的芳基部分；以及r9和r10的c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；和杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：c1－6烷基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的c1－6烷基；被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基；苯基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲基二氧基，r2的杂环除氧代基以外，还可以具有上述的r1的c6－10芳基可以具有的取代基，进而，r1为c1－10烷基时，可以被nr11r12取代，在此，r11和r12相同或不同，为氢；c1－10烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者r11、r12与r11和r12所键合的氮原子、进而根据期望与1～2个杂原子可以一起形成5～7元环，而且此外，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的c1－6烷基中的至少1个取代基取代。)另外，在一个方面，本发明提供一种阿片δ受体相关疾病(例如，头痛)的治疗或预防用医药品组合物，含有上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物。根据本发明，可提供对阿片δ受体相关疾病(例如，头痛)的治疗或预防等有用的医药品。附图说明图1是表示关于化合物1的小鼠高架式十字迷宫试验的结果的图。纵轴表示在开放臂的滞留时间的比例，横轴表示被验药物和其给予量。图2是表示关于化合物7的小鼠高架式十字迷宫试验的结果的图。纵轴表示在开放臂的滞留时间的比例，横轴表示被验药物和其给予量。图3是表示关于化合物3的小鼠高架式十字迷宫试验的结果的图。纵轴表示在开放臂的滞留时间的比例，横轴表示被验药物和其给予量。图4是表示关于化合物9的小鼠高架式十字迷宫试验的结果的图。纵轴表示在开放臂的滞留时间的比例，横轴表示被验药物和其给予量。图5是表示关于化合物10的小鼠高架式十字迷宫试验的结果的图。纵轴表示在开放臂的滞留时间的比例，横轴表示被验药物和其给予量。图6是表示关于化合物3、7、10的大鼠高架式十字迷宫试验的结果的图。纵轴表示在开放臂的滞留时间的比例，横轴表示被验药物和其给予量。具体实施方式接着，对本发明进一步详细地进行说明。(1)在一个方面中，本发明提供一种医药品组合物，含有以下的通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物。(式中，r1表示氢；c1－10烷基；c6－10芳基；c2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；c3－6环烷基；或杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，r2表示含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，在此，r2介由作为r2的环构成原子的碳原子与y键合，r3、r4和r5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基氧基；硝基；氨基；c1－8烷基氨基；c6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r6a和r6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者r6a和r6b一起表示＝o，r7和r8相同或不同，表示氢；氟或羟基，r9和r10相同或不同，表示氢；c1－6烷基；c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或c2－6烯基，x表示o或ch2，而且，y表示c(＝o)。其中，r1的c1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素；羟基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基；c1－6烷酰基氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，而且，r1的c6－10芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；r3、r4和r5的c6－10芳氧基的芳基部分；和c6－10芳基氨基的芳基部分；以及r9和r10的c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；和杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：c1－6烷基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的c1－6烷基；被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基；苯基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲基二氧基，r2的杂环除氧代基以外，还可以具有上述的r1的c6－10芳基可以具有的取代基，进而，r1为c1－10烷基时，可以被nr11r12取代，在此，r11和r12相同或不同，为氢；c1－10烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者r11、r12与r11和r12所键合的氮原子、进而根据需要与1～2个杂原子可以一起形成5～7元环，而且此外，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的c1－6烷基中的至少1个取代基取代。)作为一个实施方式，上述(1)的本发明提供的医药品组合物中使用的通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物可以为以下的(2)～(58)中的任一者：(2)根据(1)的上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r1为c1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，(3)根据上述(1)或(2)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r1为环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，(4)根据(1)的上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r1为被羟基取代的c2－6烷基；被1～6个卤素取代的c1－6烷基；或被c1－6烷氧基取代的c2－6烷基，(5)根据(1)的上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r1为烯丙基、氟丙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(甲基磺酰基)乙基或2－(氨基磺酰基)乙基，(6)根据上述(1)～(5)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的5～7元的杂环或对该杂环稠合苯环而成的杂环，(7)根据上述(1)～(6)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～4个取代基取代的吡啶1－氧化物，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(8)根据上述(1)～(7)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为吡啶1－氧化物，(9)根据上述(1)～(6)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～4个取代基取代的吡啶－2(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(10)根据上述(1)～(6)或(9)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为吡啶－2(1h)－酮；1－c1－6烷基吡啶－2(1h)－酮；或6－c1－6烷基吡啶－2(1h)－酮，(11)根据上述(1)～(6)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～4个取代基取代的吡啶－4(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(12)根据上述(1)～(6)或(11)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为吡啶－4(1h)－酮或1－c1－6烷基吡啶－4(1h)－酮，(13)根据上述(1)～(6)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～3个取代基取代的哒嗪－3(2h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(14)根据上述(1)～(6)或(13)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为哒嗪－3(2h)－酮，(15)根据上述(1)～(6)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～3个取代基取代的吡嗪－2(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(16)根据上述(1)～(6)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为吡嗪－2(1h)－酮，(17)根据上述(1)～(6)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～3个取代基取代的4h－吡喃－4－酮或2h－吡喃－2－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(18)根据上述(1)～(6)或(17)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为4h－吡喃－4－酮或2h－吡喃－2－酮，(19)根据上述(1)～(6)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～3个取代基取代的喹啉－2(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(20)根据上述(1)～(6)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为喹啉－2(1h)－酮，(21)根据上述(1)～(6)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～3个取代基取代的嘧啶－4(3h)－酮或嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(22)根据上述(1)～(6)或(21)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为嘧啶－4(3h)－酮或嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮，(23)根据上述(1)～(22)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，x为ch2，(24)根据上述(1)～(23)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r3和r4中，一个为羟基，另一个为氢，(25)根据上述(1)～(23)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r3为卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；氨基；或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r4为氢或羟基，r5为氢，(26)根据上述(1)～(23)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r3为羟基；氨甲酰基；或c1－6烷酰基氧基，r4为氢，r5为氢，(27)根据上述(1)～(23)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r3为羟基，r4为氢，r5为氢，(28)根据上述(1)～(23)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r3、r4和r5均为氢，(29)根据上述(1)～(28)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r6a、r6b、r7、r8、r9和r10均为氢，(30)根据(1)的上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r5、r6a、r6b、r7、r8、r9和r10为氢，r1为氢；c1－6烷基；c2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，r2表示含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的5～7元的杂环或该对杂环稠合苯环而成的杂环，在此，r2介由作为r2的环构成原子的碳原子与y键合，r3和r4相同或不同，为氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基氧基；氨基；或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，x为ch2，而且，y为c(＝o)，其中，r1的c1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素；羟基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基；c1－6烷酰基氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，而且，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；r3和r4的c6－10芳氧基的芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：c1－6烷基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的c1－6烷基；被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基；苯基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲基二氧基，r2的杂环除氧代基以外，还可以具有上述的r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分可以具有的取代基，进而，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的c1－6烷基中的至少1个取代基取代，(31)根据(1)或(30)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r1为c1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，(32)根据(1)、(30)或(31)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r1为环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，(33)根据(1)或(30)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r1为被羟基取代的c2－6烷基；被1～6个卤素取代的c1－6烷基；或被c1－6烷氧基取代的c2－6烷基，(34)根据(1)或(30)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r1为烯丙基、氟丙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(甲基磺酰基)乙基或2－(氨基磺酰基)乙基，(35)根据(1)或(30)～(34)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被取代基取代的吡啶1－氧化物、吡啶－2(1h)－酮、吡啶－4(1h)－酮、哒嗪－3(2h)－酮、吡嗪－2(1h)－酮、4h－吡喃－4－酮、2h－吡喃－2－酮、喹啉－2(1h)－酮、嘧啶－4(3h)－酮或嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(36)根据(1)或(30)～(35)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～4个取代基取代的吡啶1－氧化物，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(37)根据(1)或(30)～(36)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为吡啶1－氧化物，(38)根据(1)或(30)～(35)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～4个取代基取代的吡啶－2(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(39)根据(1)或(30)～(35)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为吡啶－2(1h)－酮；1－c1－6烷基吡啶－2(1h)－酮；或6－c1－6烷基吡啶－2(1h)－酮，(40)根据(1)或(30)～(35)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～4个取代基取代的吡啶－4(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(41)根据(1)、(30)～(35)或(40)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为吡啶－4(1h)－酮或1－c1－6烷基吡啶－4(1h)－酮，(42)根据(1)或(30)～(35)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～3个取代基取代的哒嗪－3(2h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(43)根据(1)、(30)～(35)或(42)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为哒嗪－3(2h)－酮，(44)根据(1)或(30)～(35)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～3个取代基取代的吡嗪－2(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(45)根据(1)、(30)～(35)或(44)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为吡嗪－2(1h)－酮，(46)根据(1)或(30)～(35)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～3个取代基取代的4h－吡喃－4－酮或2h－吡喃－2－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(47)根据(1)、(30)～(35)或(46)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为4h－吡喃－4－酮或2h－吡喃－2－酮，(48)根据(1)或(30)～(35)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～3个取代基取代的喹啉－2(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(49)根据(1)、(30)～(35)或(48)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为喹啉－2(1h)－酮，(50)根据(1)或(30)～(35)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为可以被1～3个取代基取代的嘧啶－4(3h)－酮或嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，(51)根据(1)、(30)～(35)或(50)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r2为嘧啶－4(3h)－酮或嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮，(52)根据(1)或(30)～(51)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r3和r4中，一个为羟基，另一个为氢，(53)根据(1)或(30)～(51)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r3为卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；氨基；或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r4为氢或羟基，(54)根据(1)或(30)～(51)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r3为羟基；氨甲酰基；或c1－6烷酰基氧基，r4为氢，(55)根据(1)或(30)～(51)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r3为羟基，r4为氢，(56)根据(1)、(30)～(51)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，其中，r3和r4为氢，(57)一种化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，该化合物选自：2－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物、4－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物、3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮、3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物、5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮、3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮、3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－6－甲基吡啶－2(1h)－酮、5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮、4－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮、5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮、3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1h)－酮、2－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1h)－酮、4－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)哒嗪－3(2h)－酮、4－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)喹啉－2(1h)－酮、5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－2h－吡喃－2－酮、2－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－4h－吡喃－4－酮、2－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－4(1h)－酮、5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1h)－酮、2－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－乙酰氧基－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮、3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1h)－酮、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1h)－酮、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－4(3h)－酮以及5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1h)－酮，或者(58)一种化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，该化合物选自：6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮、4－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基－1,2－二氢－3h－吡唑－3－酮、5－氯－3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮、5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1,3－二甲基嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮以及6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮。在本说明书中，作为c1－6烷基，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基等。作为c1－10烷基，除上述的c1－6烷基中例示的基团以外，还可以举出庚基、辛基等。作为被1～3个卤素取代的c1－6烷基，可以举出2－氯乙基、2－氟乙基、3－氟丙基、2,2－二氟乙基、三氟甲基或3,3,3－三氟丙基等。作为c2－6烯基，可以举出2－丙烯基或3－甲基－2－丁烯基等。作为环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，可以举出被环丙基、环丁基、环戊基或环己基等c3－6环烷基取代的甲基、乙基等。作为芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，可以举出苄基或苯乙基。作为c3－6环烷基，可以举出环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。作为c6－10芳基，可以举出苯基或萘基等。作为含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基，可以举出吡啶基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或噻唑基等。作为杂芳基含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，可以举出(吡啶－2－基)甲基、(吡啶－3－基)甲基、(吡啶－4－基)甲基、(呋喃－2－基)甲基、(呋喃－3－基)甲基、(咪唑－2－基)甲基、(咪唑－4－基)甲基、(咪唑－5－基)甲基、(噻唑－2－基)甲基、(噻唑－4－基)甲基、(噻唑－5－基)甲基、2－(吡啶－2－基)乙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(吡唑－1－基)乙基、2－(噻吩－2－基)乙基或2－(噻吩－3－基)乙基等。作为c1－6烷酰基，可以举出乙酰基或丙酰基等。作为c1－6烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基或丙氧基等。作为c1－6烷酰基氧基，可以举出乙酰氧基等。作为烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基，可以举出甲氧基羰基或乙氧基羰基等。作为卤素，可以举出氟、氯、溴或碘等。作为被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基，可以举出氟甲氧基或三氟甲氧基等。作为被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基，除上述的被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基以外，还可以举出四氟乙氧基等。作为烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基，可以举出苄基等。作为c6－10芳氧基，可以举出苯氧基等。作为c1－8烷基氨基，可以举出甲基氨基、乙基氨基等。作为酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，可以举出乙酰基氨基等。作为c6－10芳基氨基，可以举出苯基氨基等。作为烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基，可以举出乙基氨甲酰基等。作为烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基，可以举出二乙基氨甲酰基等。作为烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基，可以举出甲基磺酰基等。作为烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基，可以举出甲基亚磺酰基等。作为烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基，可以举出甲硫基等。作为芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，可以举出苯甲酰基等。作为r11、r12与r11和r12所键合的氮原子、进而根据需要与1～2个杂原子可以一起形成的5～7元环，可以举出吡咯烷、哌啶、吗啉等。作为r2的含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，可以举出：(a)吡啶1－氧化物、2－甲基吡啶1－氧化物等可以被选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基中的1～4个取代基取代的吡啶1－氧化物、(b)吡啶－2(1h)－酮、1－甲基吡啶－2(1h)－酮、1－乙基吡啶－2(1h)－酮、6－甲基吡啶－2(1h)－酮、6－乙基吡啶－2(1h)－酮或6－三氟甲基吡啶－2(1h)－酮等可以被选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基中的1～4个取代基取代的吡啶－2(1h)－酮、(c)吡啶－4(1h)－酮、1－甲基吡啶－4(1h)－酮、1－乙基吡啶－4(1h)－酮或1－(氟乙基)吡啶－4(1h)－酮等可以被选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基中的1～4个取代基取代的吡啶－4(1h)－酮、(d)哒嗪－3(2h)－酮、2－甲基哒嗪－3(2h)－酮等可以被选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基中的1～3个取代基取代的哒嗪－3(2h)－酮、(e)吡嗪－2(1h)－酮、1－甲基吡嗪－2(1h)－酮等可以被选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基中的1～3个取代基取代的吡嗪－2(1h)－酮、(f)4h－吡喃－4－酮、3－甲基－4h－吡喃－4－酮、2h－吡喃－2－酮、5－甲基－2h－吡喃－2－酮等可以被选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基中的1～3个取代基取代的4h－吡喃－4－酮、2h－吡喃－2－酮、(g)喹啉－2(1h)－酮、6－甲基喹啉－2(1h)－酮、喹啉－1－氧化物、4―甲基喹啉－1－氧化物等可以被选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基中的1～3个取代基取代的喹啉－2(1h)－酮、喹啉－1－氧化物、(h)嘧啶－4(3h)－酮、嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮等可以被选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基中的1～3个取代基取代的嘧啶－4(3h)－酮、嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮等。作为上述通式(i)所示的化合物的互变异构体，可以举出上述r2的含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、被进一步被至少1个氧代基取代的杂环的互变异构体，例如有与r2的2－吡啶酮(内酰胺)对应的2－羟基吡啶(内酰亚胺型)。在上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物中，作为药学上允许的盐，优选可以举出酸加成盐，作为酸加成盐，可以举出盐酸盐、硫酸盐、富马酸、草酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐等与有机酸或无机酸的盐。在上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物中，作为立体异构体，可以举出顺式、反式异构体、外消旋体、光学活性体等。在上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物中，作为溶剂化物，是本发明的化合物或其盐的医药品上允许的溶剂化物，也包含水合物。另外，上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物也可以为以在体内或到达目标部位后转换为药理活性物质而发挥(活化)药理效果的方式进行化学修饰而成的前药。作为该前药，例如构成前药的基团存在于羟基时，可以举出低级酰基、低级烷氧基羰基等通常的羟基的保护基团，存在于氮原子时，可以举出低级酰基、低级烷氧基羰基等通常的氨基的保护基团或导入到羧酸部位的前药基团、例如新戊酰氧基甲基(tbu－c(o)o－ch2－)基、4-羟甲基-5-甲基-碳酸亚乙烯酯(medoxomil)基、环己基-1-羟乙基碳酸酯(cilexetil)基等。进而此外，上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物可以被氘等稳定同位素取代。将上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物的制造方法示于以下。本说明书中所使用的缩写如下所述。缩写表boc：叔丁氧基羰基cpm：环丙基甲基dma：n,n－二甲基乙酰胺dmap：n,n－二甲基－4－氨基吡啶dmf：n,n－二甲基甲酰胺dmso：二甲基亚砜hatu：1－[双(二甲基氨基)亚甲基]－1h－1,2,3－三唑并[4,5－b]吡啶3－氧化物六氟磷酸盐hoat：1－羟基－7－氮杂苯并三唑hobt：1-羟基苯并三唑me：甲基ms：甲磺酰基ph：苯基tbs：叔丁基二甲基甲硅烷基thf：四氢呋喃tlc：薄层色谱法ts：甲苯磺酰基wsc：1－乙基－3－(3－二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(制造方法)上述通式(i)所示的化合物中，r5、r6a、r6b、r7、r8、r9和r10为氢的本发明提供的化合物作为本发明提供的化合物的下述化合物(i)例如可以通过从下述的化合物(i－a)向化合物(i)的脱保护反应而得到。[式中，r1a、r2a、r3a和r4a是可通过脱保护反应而分别转换为上述通式(i)的r1、r2、r3和r4的任意的官能团，另外，也可有时r1a其自身为r1、r2a其自身为r2、r3a其自身为r3以及r4a其自体为r4。其它符号与上述意义相同]在上述的制造方法中，上述化合物(i)可以通过对上述化合物(i－a)，根据需要利用适当公知的一般的脱保护反应将r1a转换为r1，将r2a转换为r2，将r3a转换为r3或将r4a转换为r4而导出。例如上述化合物(i－a)中的r1a、r2a、r3a或r4a包含被甲基保护的羟基时，可以对上述化合物(i－a)，通过(1)在二氯甲烷中，使三溴化硼作用的方法或(2)将上述化合物(i－a)与大量过量的吡啶盐酸盐一起在无溶剂中进行加热的方法来除去作为保护基团的甲基，可以导出为上述化合物(i)。另外，上述化合物(i－a)中的r1a、r2a、r3a或r4a包含被叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs)保护的羟基时，可以对上述化合物(i－a)，通过(3)使溶解于适当溶剂的氨作用的方法、或(4)使溶解于适当溶剂的氯化氢作用的方法、或(5)在thf中使四丁基氟化铵作用的方法等来除去作为保护基团的tbs基团，可以导出为上述化合物(i)。r1a、r2a、r3a或r4a分别包含被其它保护基团保护的官能团时，可以通过例如peterg.m.wuts著“green’sprotectivegroupsinorganicsynthesis(5thedition；ajohnwiley&son’s,inc,pubication)”中解说的一般的脱保护条件来将上述化合物(i－a)导出为上述化合物(i)。这些r1a、r2a、r3a和r4a各自具有不同的保护基团，需要将它们分别在不同的条件下除去时，也可有时在适于各个保护基的除去的不同的条件下连续地进行，以多步的脱保护反应的形式将上述化合物(i－a)导出为上述化合物(i)。上述化合物(i－a)可以通过例如以下所示的反应式中的对下述化合物(i－b)的一般的酰基化反应而得到。[式中，r1a、r2a、r3a和r4a是可通过脱保护反应而分别转换为上述通式(i)的r1、r2、r3和r4的任意的官能团，另外，也可有时r1a其自身为r1、r2a其自身为r2、r3a其自身为r3以及r4a其自身为r4。l1表示一般的酰基化剂的离去基团。其它符号与上述意义相同。]在上述的制造方法中，根据需要在hobt、dmap等添加剂、三乙基胺、二异丙基乙基胺等碱的存在下使上述化合物(i－b)、羧酸(r2acooh)和hatu、wsc等缩合剂作用，由此能够得到上述化合物(i－a)。另外，通过使上述化合物(i－b)与羧酰氯(r2acocl；式中的l1＝cl)或羧酸酐(式中的l1＝－oc(o)r2a)在三乙基胺、二异丙基乙基胺或吡啶等碱的存在下作用，能够得到上述化合物(i－a)。r3a为羟基(oh)时，除上图式中的酰基化反应中期望的酰胺化反应以外，以副反应的形式进行对r3a羟基的酰基化，在反应体系中暂时副产生上述化合物(i－a)中的r3a＝－oc(o)r2a的产物，但通过将反应溶液用2当量的氨/甲醇溶液等进行处理，在后处理过程中再次转换为r3a＝oh，结果能够得到对上述化合物(i－b)中的仲胺进行了选择性酰胺化的上述化合物(i－a)。此外，也可以通过christiana.g.n.montalbetti,etal,tetrahedron,61(46),2005,10827－10852.中解说的缩合反应由上述化合物(i－b)和对应的羧酸(r2a－cooh)来合成上述化合物(i－a)。上述化合物(i－b)可以通过使用例如专利文献wo2013/035833中记载的化合物8(实施例4：r1a＝cpm，x＝o，r3a＝ome，r4a＝h)、化合物33(实施例29：r1a＝me，x＝o，r3a＝ome，r4a＝h)、化合物67(实施例60：r1a＝cpm，x＝o，r3a＝h，r4a＝oh)、化合物77(实施例67：r1a＝cpm，x＝ch2，r3a＝ome，r4a＝h)、化合物116(实施例101：r1a＝cpm，x＝ch2，r3a＝h，r4a＝oh)、化合物130(实施例106：r1a＝phcf2ch2，x＝ch2，r3a＝ome，r4a＝h)、化合物185(实施例143：r1a＝tbsoch2ch2，x＝ch2，r3a＝ome，r4a＝h)、化合物189(实施例144：r1a＝(r)－mech(oh)ch2，x＝ch2，r3a＝ome，r4a＝h)、化合物350(实施例261：r1a＝(s)－mech(oh)ch2，x＝ch2，r3a＝ome，r4a＝h)、化合物291(实施例224：r1a＝cpm，x＝ch2，r3a＝h，r4a＝ome)、化合物297(实施例228：r1a＝cpm，x＝ch2，r3a＝h，r4a＝h)、wo2014/136305中记载的化合物29(实施例27：r1a＝bocnhch2ch2，x＝ch2，r3a＝otbs，r4a＝h)或化合物68(实施例34：r1a＝boc，x＝ch2，r3a＝ome，r4a＝h)，或者利用上述专利文献记载的方法组合公知的官能团转换和脱保护反应，由此合成期望的上述化合物(i－a)。下述化合物(i－a)可以通过例如以下所示的反应式中的对下述化合物(i－c)的一般的烷基化反应而得到。[式中，r1a、r2a、r3a和r4a是可通过脱保护反应而分别转换为上述通式(i)的r1、r2、r3和r4的任意的官能团，另外，也可有时r1a其自身为r1、r2a其自身为r2、r3a其自身为r3以及r4a其自身为r4。l2表示一般的烷基化反应的离去基团。r1’a表示成为r1’a－ch2＝r1a这样的取代基。其它符号与上述意义相同。]在上述制造方法中，对上述化合物(i－c)，根据需要在乙酸等添加剂的存在下，使对应的醛(r1’a－cho；r1’a表示成为r1’a－ch2＝r1a这样的取代基)和三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠等还原剂在适当的溶剂中作用，由此能够合成上述化合物(i－a)。另外，在dmf或醇等极性溶剂中，对上述化合物(i－c)，使对应的烷基化剂(r1a－l2：l2表示cl、br、i等卤素或oms、ots等适当的离去基团)在碳酸钾等碱存在下作用，由此能够合成上述化合物(i－a)。此外，对上述化合物(i－c)导入r1a基不限于上述记载的反应，可以应用包含多步反应的公知的一般的对氨基的烷基导入反应而将上述化合物(i－c)导出为上述化合物(i－a)。上述化合物(i－c)可以通过依照基于例如专利文献wo2013/035833中记载的化合物11(实施例7：r2a＝ph，x＝o，r3a＝ome，r4a＝h)、化合物81(实施例71：r2a＝ph，x＝ch2，r3a＝ome，r4a＝h)、化合物121(实施例104：r2a＝ph，x＝ch2，r3a＝otbs，r4a＝h)、化合物149(实施例120：r2a＝2－pyridil，x＝ch2，r3a＝ome，r4a＝h)、化合物116(实施例101：r1a＝cpm，x＝ch2，r3a＝ome，r4a＝h)、化合物217(实施例163：r2a＝cf3，x＝ch2，r3a＝ome，r4a＝h)的合成法的方法由上述的文献记载的适当的起始原料组合公知的官能团转换和脱保护反应从而合成。关于作为本发明提供的化合物的上述通式(i)所示的化合物以外的化合物，也可以通过将上述制造方法、后述实施例中记载的方法、以及上述的专利文献4～6、非专利文献1等组合而制造。上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物与μ和κ阿片受体相比，对阿片δ受体显示优异的激动活性和选择性。因此，上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物能够用于发挥阿片δ受体激动剂作用的医药品组合物。另外，上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物对herg(人ether－a－go－go相关基因)钾通道仅显示弱的抑制作用。因此，上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物能够用于人的心室再极化的延迟和qt间隔的延长的风险低的医药品组合物。进而，上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物对基于人肝微粒体的代谢显示优异的稳定性。因此，上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物能够用于口服给药用医药品组合物。另外，上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物在抑郁、焦虑等动物模型中作用于脑内而发挥药效，因此，认为脑内迁移性良好。本发明提供的医药品组合物可以口服或非口服地对人或其它哺乳动物进行给予，非口服给药的例子可以举出静脉内给药、皮下给药、肌肉内给药、关节内给药、经粘膜给药、经皮给药、经鼻给药、直肠给药、髓腔内给药。本发明提供的医药品组合物可以将上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物直接使用或者与药学上允许的载体例如赋形剂(例如，乳糖、d－甘露醇、结晶纤维素、葡萄糖)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素(hpc)、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp))、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素钙(cmc－ca))、稀释剂(例如，注射用水、生理盐水)以及需要时与添加剂(例如，ph调节剂、表面活性剂、增溶剂、保存剂、乳化剂、等张剂、稳定剂)混合而制备，可以为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、悬浮剂、注射剂、栓剂等制剂。例如，为了形成片剂，可以将上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物与赋形剂(例如，乳糖、d－甘露醇、结晶纤维素、葡萄糖)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素钙(cmc－ca))、粘合剂(例如，羟丙基纤维素(hpc)、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp))、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石)等混合并制成制剂。例如，为了形成注射剂，可以将上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物与分散剂(例如，tween80等表面活性剂、羧甲基纤维素、海藻酸钠、透明质酸等多糖类、聚山梨醇酯)、保存剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)、等张剂(例如，氯化钠、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖)、ph调节剂(例如，磷酸钠、磷酸钾)等混合并制成制剂。本发明提供的医药品组合物可以含有对阿片δ受体相关疾病(例如，头痛)的治疗或预防有效的量的上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物。上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物的给予量可根据盐的种类、给药方法、给药对象的症状、年龄等而适当决定。例如，对人口服给药上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物时，可以给予1μg～10g/天，优选给予0.01～2000mg/天，更优选给予0.1～100mg/天，对人静脉内给药时，可以给予0.1μg～1g/天，优选给予0.001～200mg/天。也可以1天1次～分成3次进行给予。另外，上述通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物可以与其它药剂(例如，镇痛药(例如，非甾体抗炎药)、抗抑郁药·抗焦虑药(例如，选择性血清素再摄取抑制剂)并用。并用可以通过同时给予(例如，作为配合剂给予)、或者分开而连续、或空出期望的时间地进行给予(例如，给予分开制成制剂的药物)而实现。本说明书中，阿片δ受体相关疾病是能够利用阿片δ受体激动剂来治疗或预防的疾病，例如是下述记载的疾病，没有限定，包括抑郁、焦虑、疼痛(例如，头痛、纤维肌痛)、青光眼、尿失禁、心肌缺血、脑缺血、慢性咳嗽、高血压、药物依赖症、酒精依赖症、胃炎、早泄、腹泻、功能性胃肠障碍或神经退行性疾病(例如，帕金森氏病、癫痫、阿尔茨海默病)。在一个实施方式中，本发明提供的医药品组合物可以用于抑郁或焦虑的治疗和/或预防，可以作为dsm-5(美国精神医学会：精神障碍的诊断和统计手册第5版)中所记载的抑郁障碍组、焦虑障碍组(例如，社交焦虑障碍(社交恐惧)、惊恐障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍)、双相障碍组、强迫性障碍和相关障碍组、心理创伤和应激相关障碍群(例如，心理创伤后应激障碍)等所含的精神疾病的预防和/或治疗药(抗抑郁药、抗焦虑药等)以及尿失禁、心肌缺血、脑缺血、慢性咳嗽、高血压、药物依赖症、酒精依赖症、胃炎、早泄、腹泻、功能性胃肠障碍或神经退行性疾病(例如，帕金森氏病、癫痫、阿尔茨海默病)的预防和/或治疗药使用。在一个实施方式中，本发明提供的医药品组合物是一种抑郁的治疗用医药品组合物，药效表达(起效)快。另外，在一个实施方式中，本发明提供的医药品组合物是一种抑郁的治疗用医药品组合物，不会因连续给药而产生耐性。在一个实施方式中，本发明提供的医药品组合物可以作为阿尔茨海默病的伴随症状即抑郁的预防和治疗药使用。另外，如iovs,march2013,vol.54,no.3；j.neurochem.(2009)108,741－754等中所记载那样提出了阿片δ受体激动剂对青光眼的应用。因此，一个实施方式中，本发明提供的医药品组合物可以作为青光眼的预防或治疗药使用。在本说明书中，抑郁可以为抑郁感、悲哀感、孤独感等情绪障碍、活动意愿降低、思考迟滞、悲观的意念以及兼具睡眠障碍、食欲降低等自主神经障碍的状态。另外，在本说明书中，焦虑可以为在未与可明显确认的刺激相关联的情况下，伴随不安、紧张、心动过速、呼吸困难等，感觉到危险、恐怖的状态。抑郁、焦虑包含上述dsm-5所记载的精神疾病中所见到的抑郁、焦虑的症状(例如，双相障碍组中所见到的抑郁症状、ptsd中所见到的抑郁、焦虑症状)、虽然比dsm-5中所记载的抑郁障碍组症状轻但某种程度上持续的抑郁的状态、以及虽然比dsm-5中所记载的焦虑障碍组症状轻但某种程度上持续的状态。在一个实施方式中，本发明提供的医药品组合物可以作为镇痛剂用于普遍疼痛的治疗和/或预防。疼痛有各种分类，但从时期、性质的观点考虑，被分成急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛是对伤害的强度、范围的最重要的生物学信号，急性疼痛的例子可以举出因组织伤害、炎症等而释放的致痛物质所引起、并且伴随损伤的治疗而被解除的伤害感受性疼痛。慢性疼痛是持续超过急性疾病的通常病程或治疗创伤所需要的合理时间的疼痛，慢性疼痛的例子包含带状疱疹后疼痛、伴随糖尿病性神经障碍的疼痛等神经障碍性疼痛、纤维肌痛。从原因的观点考虑，疼痛被分成伤害感受性疼痛、神经障碍性疼痛和心因性疼痛。伤害感受性疼痛可以举出肩周炎、腱鞘炎、风湿性关节炎、头痛、牙痛、挫伤、刀伤等。神经障碍性疼痛是因神经受损而引起的疼痛，可以举出带状疱疹后疼痛、伴随糖尿病性神经障碍的疼痛、坐骨神经痛、伴随因服用抗癌剂引起的末梢神经障碍的疼痛等末梢神经障碍性疼痛以及脑中风后疼痛、脊髓损伤后疼痛、伴随多发性硬化症的疼痛等中枢神经障碍性疼痛。心因性疼痛是因焦虑、社会生活中受到的压力等心理·社会因素而引起的疼痛。以下举出本发明提供的医药品组合物对治疗和/或预防有用的疼痛和伴有疼痛的疾病的具体例：幻肢痛、残肢痛、复合性局部疼痛综合征、多发性神经病、伴随糖尿病性神经障碍的疼痛、由hiv感染引起的疼痛、副肿瘤性疼痛、舌咽神经痛、枕神经痛、神经根损伤、神经丛损伤、术后瘢痕综合征、内脏痛、烧伤(包含晒伤)、心绞痛、髓节或肋间神经痛、由化学疗法诱导的神经障碍产生的疼痛、伴随风湿性关节炎的疼痛、伴随变形性关节病的疼痛、头痛、偏头痛、口面痛、牙痛、舌痛症、伴随颚关节症的疼痛、三叉神经痛、肩痛、伴随椎间盘突出的疼痛、伴随变形性颈椎病的疼痛、伴随脊柱管狭窄症的疼痛、伴随胸廓出口综合症的疼痛、伴随创伤性臂丛神经损伤综合征的疼痛、伴随肩手综合征、头颈碰伤的疼痛、胸痛、腹痛、疝痛、伴随胆结石病的疼痛、伴随胰腺炎的疼痛、伴随尿路结石症、过敏性肠病综合征的疼痛、腰背部痛、坐骨神经痛、伴随骨折的疼痛、伴随骨质疏松症的疼痛、关节痛、伴随痛风的疼痛、伴随马尾综合征的疼痛、伴随强直性脊椎炎症的疼痛、肌肉痛、有疼痛性痉挛、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛、复合性局部疼痛综合症、伴随闭塞性动脉硬化症的疼痛、伴随伯格氏病的疼痛、伴随雷诺氏现象的疼痛、带状疱疹后疼痛、灼状神经痛、伴随绞扼性神经障碍的疼痛、伴随腕管综合征的疼痛、伴随糖尿病的疼痛、伴随格林巴利综合征的疼痛、伴随汉森氏病的疼痛、伴随药物疗法的疼痛、伴随放射线疗法的疼痛、脊髓损伤后疼痛、伴随脊髓空洞症的疼痛、脑中风后疼痛(包含丘脑痛)、传入神经阻滞疼痛、交感神经依赖性疼痛、abc综合征、多发性硬化症、伴随皮肤疾病的疼痛、癌性疼痛、手术痛、术后痛、伴随外伤的疼痛、伴随坏疽的疼痛、伴随躯体症状性障碍的疼痛、伴随躯体化障碍的疼痛、伴随抑郁病的疼痛、伴随帕金森氏病的疼痛、膝关节痛、伴随关节炎的疼痛、月经痛、经间痛、阵痛、分娩痛、炎症性疼痛、伤害感受性疼痛、心因性疼痛、膀胱活动过度、膀胱炎、前立腺炎、前立腺痛、腰痛。优选本发明提供的医药品组合物用于伴随糖尿病性末梢神经障碍的疼痛、带状疱疹后疼痛、脊髄损伤后疼痛、脑中风后疼痛、伴随多发性硬化症的疼痛、伴随慢性腰痛病的疼痛和纤维肌痛、头痛的治疗和/或预防。头痛包含慢性头痛、急性头痛，头痛优选为偏头痛，例如为发作性偏头痛(episodicmigraine)或具有先兆的偏头痛。另外，本发明提供的医药品组合物对伴随头痛的抑郁和/或焦虑的症状的治疗有用。本发明提供的医药品组合物由于具有抗抑郁和/或抗焦虑效果，因此，除上述疼痛的减轻和/或缓和以外，对伴随疼痛的抑郁和/或焦虑的症状的缓解也有用。因此，本发明提供的医药品组合物可以为伴随疼痛的抑郁和/或焦虑的症状的治疗或预防用医药品组合物。例如，纤维肌痛以全身难以忍受的慢性疼痛作为核心症状并伴随有抑郁、焦虑等情绪障碍作为伴随症状。本发明提供的医药品组合物除纤维肌痛的疼痛的减轻和/或缓和以外，对伴随疼痛的抑郁和/或焦虑的症状的缓解也有用。因此，本发明提供的医药品组合物可以为纤维肌痛的抑郁和/或焦虑的症状的治疗或预防用医药品组合物。另外，本发明提供的医药品组合物在帕金森氏病和膀胱活动过度中对其核心症状的治疗或预防有效，除此以外，对伴随这些疾病的疼痛的治疗或预防也有效。因此，本发明提供的医药品组合物可以为伴随帕金森氏病或膀胱活动过度的疼痛的治疗或预防用医药品组合物。作为一个实施方式，本发明提供上述说明的疾病的预防或治疗的方法，包括给予本发明提供的医药品组合物。作为一个实施方式，本发明提供本发明所提供的医药品组合物的应用，在上述说明的疾病的预防或治疗中的应用。作为一个实施方式，本发明提供上述说明的疾病的预防或治疗的方法，包括给予上述(1)～(58)所述的任一种化合物。作为一个实施方式，本发明提供上述(1)～(58)所述的任一种化合物的应用，用于制造上述说明的疾病的预防或治疗用的医药品组合物。本发明还提供以下的1)～88)的实施方式：1)一种哺乳类对象(例如，人)的疼痛或伴有疼痛的疾病的治疗或预防方法，包括对需要治疗或预防疼痛或伴有疼痛的疾病的对象给予有效量的通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，(式中，r1表示氢；c1－10烷基；c6－10芳基；c2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；c3－6环烷基；或杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，r2表示含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，在此，r2介由作为r2的环构成原子的碳原子与y键合，r3、r4和r5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基氧基；硝基；氨基；c1－8烷基氨基；c6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r6a和r6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者r6a和r6b一起表示＝o，r7和r8相同或不同，表示氢；氟或羟基，r9和r10相同或不同，表示氢；c1－6烷基；c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或c2－6烯基，x表示o或ch2，而且，y表示c(＝o)。其中，r1的c1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素；羟基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基；c1－6烷酰基氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，而且，r1的c6－10芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；r3、r4和r5的c6－10芳氧基的芳基部分；和c6－10芳基氨基的芳基部分；以及r9和r10的c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；和杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：c1－6烷基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的c1－6烷基；被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基；苯基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲基二氧基，r2的杂环除氧代基以外，还可以具有上述的r1的c6－10芳基可以具有的取代基，进而，r1为c1－10烷基时，可以被nr11r12取代，在此，r11和r12相同或不同，为氢；c1－10烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者r11、r12与r11和r12所键合的氮原子、进而根据需要与1～2个杂原子可以一起形成5～7元环，而且此外r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的c1－6烷基中的至少1个取代基取代)，2)根据1)所述的方法，其中，疼痛或伴有疼痛的疾病为伴随糖尿病性神经障碍的疼痛、头痛、纤维肌痛、脊髓损伤后疼痛、脑中风后疼痛(包含丘脑痛)、多发性硬化症、术后疼痛或腰痛，3)根据1)或2)所述的方法，其中，疼痛或伴有疼痛的疾病为头痛，4)根据3)所述的方法，其中，头痛为偏头痛，5)根据3)或4)所述的方法，其中，头痛为发作性偏头痛或具有先兆的偏头痛，6)根据1)或2)所述的方法，其中，疼痛或伴有疼痛的疾病为纤维肌痛，7)一种哺乳类对象(例如，人)的伴随疼痛的抑郁或焦虑的治疗或预防方法，包括对需要治疗或预防伴随疼痛的抑郁或焦虑的对象给予有效量的通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，(式中，r1表示氢；c1－10烷基；c6－10芳基；c2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；c3－6环烷基；或杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，r2表示含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，在此，r2介由作为r2的环构成原子的碳原子与y键合，r3、r4和r5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基氧基；硝基；氨基；c1－8烷基氨基；c6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r6a和r6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者r6a和r6b一起表示＝o，r7和r8相同或不同，表示氢；氟或羟基，r9和r10相同或不同，表示氢；c1－6烷基；c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或c2－6烯基，x表示o或ch2，而且，y表示c(＝o)。其中，r1的c1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素；羟基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基；c1－6烷酰基氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，而且，r1的c6－10芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；r3、r4和r5的c6－10芳氧基的芳基部分；和c6－10芳基氨基的芳基部分；以及r9和r10的c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；和杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：c1－6烷基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的c1－6烷基；被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基；苯基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲基二氧基，r2的杂环除氧代基以后，还可以具有上述的r1的c6－10芳基可以具有的取代基，进而，r1为c1－10烷基时，可以被nr11r12取代，在此，r11和r12相同或不同，为氢；c1－10烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者r11、r12与r11和r12所键合的氮原子、进而根据需要与1～2个杂原子可以一起形成5～7元环，而且此外，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的c1－6烷基中的至少1个取代基取代)，8)根据7)所述的方法，其中，伴随疼痛的抑郁或焦虑为伴随头痛的抑郁或焦虑、或者伴随纤维肌痛的抑郁或焦虑，9)一种医药品组合物的应用，所述医药组合物含有通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，用于疼痛或伴有疼痛的疾病的治疗或预防，(式中，r1表示氢；c1－10烷基；c6－10芳基；c2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；c3－6环烷基；或杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，r2表示含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，在此，r2介由作为r2的环构成原子的碳原子与y键合，r3、r4和r5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基氧基；硝基；氨基；c1－8烷基氨基；c6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r6a和r6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者r6a和r6b一起表示＝o，r7和r8相同或不同，表示氢；氟或羟基，r9和r10相同或不同，表示氢；c1－6烷基；c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或c2－6烯基，x表示o或ch2，而且，y表示c(＝o)。其中，r1的c1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素；羟基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基；c1－6烷酰基氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，而且，r1的c6－10芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；r3、r4和r5的c6－10芳氧基的芳基部分；和c6－10芳基氨基的芳基部分；以及r9和r10的c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；和杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：c1－6烷基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的c1－6烷基；被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基；苯基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲基二氧基，r2的杂环除氧代基以外，还可以具有上述的r1的c6－10芳基可以具有的取代基，进而，r1为c1－10烷基时，可以被nr11r12取代，在此，r11和r12相同或不同，为氢；c1－10烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者r11、r12与r11和r12所键合的氮原子、进而根据需要与1～2个杂原子可以一起形成5～7元环，而且此外，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的c1－6烷基中的至少1个取代基取代)，10)根据9)所述的应用，其中，疼痛或伴有疼痛的疾病为伴随糖尿病性神经障碍的疼痛、头痛、纤维肌痛、脊髄损伤后疼痛、脑中风后疼痛(包含丘脑痛)、多发性硬化症、术后疼痛或腰痛，11)根据9)或10)所述的应用，其中，疼痛或伴有疼痛的疾病为头痛，12)根据11)所述的应用，其中，头痛为偏头痛，13)根据11)或12)所述的应用，其中，头痛为发作性偏头痛或具有先兆的偏头痛，14)根据9)或10)所述的应用，其中，疼痛或伴有疼痛的疾病为纤维肌痛，15)一种医药品组合物的应用，所述医药品组合物含有通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，用于伴随疼痛的抑郁或焦虑的治疗或预防，(式中，r1表示氢；c1－10烷基；c6－10芳基；c2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；c3－6环烷基；或杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，r2表示含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，在此，r2介由作为r2的环构成原子的碳原子与y键合，r3、r4和r5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基氧基；硝基；氨基；c1－8烷基氨基；c6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r6a和r6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者r6a和r6b一起表示＝o，r7和r8相同或不同，表示氢；氟或羟基，r9和r10相同或不同，表示氢；c1－6烷基；c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或c2－6烯基，x表示o或ch2，而且，y表示c(＝o)。其中，r1的c1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素；羟基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基；c1－6烷酰基氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，而且，r1的c6－10芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；r3、r4和r5的c6－10芳氧基的芳基部分；和c6－10芳基氨基的芳基部分；以及r9和r10的c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；和杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：c1－6烷基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的c1－6烷基；被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基；苯基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲基二氧基，r2的杂环除氧代基以外，还可以具有上述的r1的c6－10芳基可以具有的取代基，进而，r1为c1－10烷基时，可以被nr11r12取代，在此，r11和r12相同或不同，为氢；c1－10烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者r11、r12与r11和r12所键合的氮原子、进而根据需要与1～2个杂原子可以一起形成5～7元环，而且此外，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的c1－6烷基中的至少1个取代基取代)，16)根据15)所述的应用，其中，伴随疼痛的抑郁或焦虑为伴随头痛的抑郁或焦虑、或者伴随纤维肌痛的抑郁或焦虑，17)一种通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物的应用，用于制造疼痛或伴有疼痛的疾病的治疗或预防用医药品组合物，(式中，r1表示氢；c1－10烷基；c6－10芳基；c2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；c3－6环烷基；或杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，r2表示含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，在此，r2介由作为r2的环构成原子的碳原子与y键合，r3、r4和r5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基氧基；硝基；氨基；c1－8烷基氨基；c6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r6a和r6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者r6a和r6b一起表示＝o，r7和r8相同或不同，表示氢；氟或羟基，r9和r10相同或不同，表示氢；c1－6烷基；c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或c2－6烯基，x表示o或ch2，而且，y表示c(＝o)。其中，r1的c1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素；羟基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基；c1－6烷酰基氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，而且，r1的c6－10芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；r3、r4和r5的c6－10芳氧基的芳基部分；和c6－10芳基氨基的芳基部分；以及r9和r10的c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；和杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：c1－6烷基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的c1－6烷基；被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基；苯基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲基二氧基，r2的杂环除氧代基以外，还可以具有上述的r1的c6－10芳基可以具有的取代基，进而，r1为c1－10烷基时，可以被nr11r12取代，在此，r11和r12相同或不同，为氢；c1－10烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者r11、r12与r11和r12所键合的氮原子、进而根据需要与1～2个杂原子可以一起形成5～7元环，而且此外，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的c1－6烷基中的至少1个取代基取代)，18)根据17)所述的应用，其中，疼痛或伴有疼痛的疾病为伴随糖尿病性神经障碍的疼痛、头痛、纤维肌痛、脊髄损伤后疼痛、脑中风后疼痛(包含丘脑痛)、多发性硬化症、术后疼痛或腰痛，19)根据17)或18)所述的应用，其中，疼痛或伴有疼痛的疾病为头痛，20)根据19)所述的应用，其中，头痛为偏头痛，21)根据19)或20)所述的应用，其中，头痛为发作性偏头痛或具有先兆的偏头痛，22)根据17)或18)所述的应用，其中，疼痛或伴有疼痛的疾病为纤维肌痛，23)一种通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物的应用，用于制造伴随疼痛的抑郁或焦虑的治疗或预防用医药品组合物，(式中，r1表示氢；c1－10烷基；c6－10芳基；c2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；c3－6环烷基；或杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，r2表示含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，在此，r2介由作为r2的环构成原子的碳原子与y键合，r3、r4和r5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基氧基；硝基；氨基；c1－8烷基氨基；c6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r6a和r6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者r6a和r6b一起表示＝o，r7和r8相同或不同，表示氢；氟或羟基，r9和r10相同或不同，表示氢；c1－6烷基；c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或c2－6烯基，x表示o或ch2，而且，y表示c(＝o)。其中，r1的c1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素；羟基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基；c1－6烷酰基氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，而且，r1的c6－10芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；r3、r4和r5的c6－10芳氧基的芳基部分；和c6－10芳基氨基的芳基部分；以及r9和r10的c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；和杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：c1－6烷基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的c1－6烷基；被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基；苯基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲基二氧基，r2的杂环除氧代基以外，还可以具有上述的r1的c6－10芳基可以具有的取代基，进而，r1为c1－10烷基时，可以被nr11r12取代，在此，r11和r12相同或不同，为氢；c1－10烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者r11、r12与r11和r12所键合的氮原子、进而根据需要与1～2个杂原子可以一起形成5～7元环，而且此外，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的c1－6烷基中的至少1个取代基取代)，24)根据23)所述的应用，其中，伴随疼痛的抑郁或焦虑为伴随头痛的抑郁或焦虑、或者伴随纤维肌痛的抑郁或焦虑，25)一种医药品组合物，是疼痛或伴有疼痛的疾病的治疗或预防用医药品组合物，含有通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，(式中，r1表示氢；c1－10烷基；c6－10芳基；c2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；c3－6环烷基；或杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，r2表示含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，在此，r2介由作为r2的环构成原子的碳原子与y键合，r3、r4和r5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基氧基；硝基；氨基；c1－8烷基氨基；c6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r6a和r6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者r6a和r6b一起表示＝o，r7和r8相同或不同，表示氢；氟或羟基，r9和r10相同或不同，表示氢；c1－6烷基；c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或c2－6烯基，x表示o或ch2，而且，y表示c(＝o)。其中，r1的c1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素；羟基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基；c1－6烷酰基氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，而且，r1的c6－10芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；r3、r4和r5的c6－10芳氧基的芳基部分；和c6－10芳基氨基的芳基部分；以及r9和r10的c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；和杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：c1－6烷基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的c1－6烷基；被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基；苯基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲基二氧基，r2的杂环除氧代基以外，还可以具有述的r1的c6－10芳基可以具有的取代基，进而，r1为c1－10烷基时，可以被nr11r12取代，在此，r11和r12相同或不同，为氢；c1－10烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者r11、r12与r11和r12所键合的氮原子、进而根据需要与1～2个杂原子可以一起形成5～7元环，而且此外，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的c1－6烷基中的至少1个取代基取代)，26)根据25)所述的医药品组合物，其中，疼痛或伴有疼痛的疾病为伴随糖尿病性神经障碍的疼痛、头痛、纤维肌痛、脊髄损伤后疼痛、脑中风后疼痛(包含丘脑痛)、多发性硬化症、术后疼痛或腰痛，27)根据25)或26)所述的医药品组合物，其中，疼痛或伴有疼痛的疾病为头痛，28)根据27)所述的应用，其中，头痛为偏头痛，29)根据27)或28)所述的应用，其中，头痛为发作性偏头痛或具有先兆的偏头痛，30)根据25)或26)所述的医药品组合物，其中，疼痛或伴有疼痛的疾病为纤维肌痛，31)一种医药品组合物，是伴随疼痛的抑郁或焦虑的治疗或预防用医药品组合物，含有通式(i)所示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或者其药学上允许的盐或它们的溶剂化物，(式中，r1表示氢；c1－10烷基；c6－10芳基；c2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；c3－6环烷基；或杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基，r2表示含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的杂环，在此，r2介由作为r2的环构成原子的碳原子与y键合，r3、r4和r5相同或不同，表示氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基氧基；硝基；氨基；c1－8烷基氨基；c6－10芳基氨基或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r6a和r6b相同或不同，表示氢；氟或羟基，或者r6a和r6b一起表示＝o，r7和r8相同或不同，表示氢；氟或羟基，r9和r10相同或不同，表示氢；c1－6烷基；c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基；杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基或c2－6烯基，x表示o或ch2，而且，y表示c(＝o)。其中，r1的c1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分；以及杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素；羟基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基；c1－6烷酰基氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，而且，r1的c6－10芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；r3、r4和r5的c6－10芳氧基的芳基部分；和c6－10芳基氨基的芳基部分；以及r9和r10的c6－10芳基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；和杂芳基部分含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子、亚烷基部分的碳原子数为1～5的杂芳基烷基的杂芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：c1－6烷基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的c1－6烷基；被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基；苯基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲基二氧基，r2的杂环除氧代基以外，还可以具有上述的r1的c6－10芳基可以具有的取代基，进而，r1为c1－10烷基时，可以被nr11r12取代，在此，r11和r12相同或不同，为氢；c1－10烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，或者r11、r12与r11和r12所键合的氮原子、进而根据需要与1～2个杂原子可以一起形成5～7元环，而且此外，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的c1－6烷基中的至少1个取代基取代)，32)根据31)所述的医药品组合物，其中，伴随疼痛的抑郁或焦虑为伴随头痛的抑郁或焦虑、或者伴随纤维肌痛的抑郁或焦虑，33)根据1)～32)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r1为c1－10烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，34)根据1)～33)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r1为环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，35)根据1)～32)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r1为被羟基取代的c2－6烷基；被1～6个卤素取代的c1－6烷基；或被c1－6烷氧基取代的c2－6烷基，36)根据1)～32)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r1为烯丙基、氟丙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(甲基磺酰基)乙基或2－(氨基磺酰基)乙基，37)根据1)～36)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的5～7元的杂环或对该杂环稠合苯环而成的杂环。38)根据1)～37)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～4个取代基取代的吡啶1－氧化物，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，39)根据1)～38)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为吡啶1－氧化物，40)根据1)～37)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～4个取代基取代的吡啶－2(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，41)根据1)～37)、40)中任一项所述的方法、使用、组合物，其中，通式(i)中，r2为吡啶－2(1h)－酮；1－c1－6烷基吡啶－2(1h)－酮；或6－c1－6烷基吡啶－2(1h)－酮，42)根据1)～37)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～4个取代基取代的吡啶－4(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，43)根据1)～37)、42)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为吡啶－4(1h)－酮或1－c1－6烷基吡啶－4(1h)－酮，44)根据1)～37)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～3个取代基取代的哒嗪－3(2h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，45)根据1)～37)、44)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为哒嗪－3(2h)－酮，46)根据1)～37)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～3个取代基取代的吡嗪－2(1h)－酮，所述取代基选自c1－10烷基和被1～3个氟取代的c1－10烷基，47)根据1)～37)、46)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为吡嗪－2(1h)－酮，48)根据1)～37)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～3个取代基取代的4h－吡喃－4－酮或2h－吡喃－2－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，49)根据1)～37)、48)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为4h－吡喃－4－酮或2h－吡喃－2－酮，50)根据1)～37)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～3个取代基取代的喹啉－2(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，51)根据1)～37)、50)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为喹啉－2(1h)－酮，52)根据1)～37)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～3个取代基取代的嘧啶－4(3h)－酮或嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，53)根据1)～37)、52)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为嘧啶－4(3h)－酮或嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮，54)根据1)～53)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，x为ch2，55)根据1)～54)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r3和r4中，一个为羟基，另一个为氢，56)根据1)～54)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r3为卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；氨基；或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r4为氢或羟基，r5为氢，57)根据1)～54)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r3为羟基；氨甲酰基；或c1－6烷酰基氧基，r4为氢，r5为氢，58)根据1)～54)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r3为羟基，r4为氢，r5为氢，59)根据1)～54)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r3、r4和r5均为氢，60)根据1)～59)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r6a、r6b、r7、r8、r9和r10均为氢，61)根据1)～32)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，r5、r6a、r6b、r7、r8、r9和r10为氢，r1为氢；c1－6烷基；c2－6烯基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，r2表示含有选自n、o和s中的1～4个杂原子以及至少1个碳原子作为环构成原子、而且邻接的环构成原子的至少1组具有双键、并进一步被至少1个氧代基取代的5～7元的杂环或对该杂环稠合苯环而成的杂环，在此，r2介由作为r2的环构成原子的碳原子与y键合，r3和r4相同或不同，为氢；羟基；卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基氧基；氨基；或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，x为ch2，而且，y为c(＝o)，其中，r1的c1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基的亚烷基部分和环烷基部分；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被1～6个选自下述基团中的至少1个取代基取代：卤素；羟基；c1－6烷氧基；c6－10芳氧基；c1－6烷酰基；c1－6烷酰基氧基；羧基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基磺酰基；氨基磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷硫基；被1～6个卤素取代的c1－6烷氧基；芳基部分的碳原子数为6～10的芳基羰基，而且，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分；r3和r4的c6－10芳氧基的芳基部分可以被选自下述基团中的至少1个取代基取代：c1－6烷基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；羟基；烷氧基部分的碳原子数为1～6的烷氧基羰基；氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的烷基氨甲酰基；烷基部分的碳原子数为1～6的二烷基氨甲酰基；卤素；硝基；氰基；被1～3个卤素取代的c1－6烷基；被1～3个卤素取代的c1－6烷氧基；苯基；含有选自n、o和s中的1～4个杂原子作为环构成原子的杂芳基；苯氧基；烷基的碳原子数为1～3的苯基烷基；亚甲基二氧基，r2的杂环除氧代基以外，还可以具有上述的r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的芳基部分可以具有的取代基，进而，r1的芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基的亚烷基部分可以被选自苯基或被1～3个卤素取代的c1－6烷基中的至少1个取代基取代，62)根据1)～32)、61)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r1为c1－6烷基；环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基；或芳基部分的碳原子数为6～10、亚烷基部分的碳原子数为1～5的芳烷基，63)根据1)～32)、61)、62)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r1为环烷基烷基，即，环烷基部分的碳原子数为3～6、亚烷基部分的碳原子数为1～5的环烷基烷基，64)根据1)～32)、61)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r1为被羟基取代的c2－6烷基；被1～6个卤素取代的c1－6烷基；或被c1－6烷氧基取代的c2－6烷基，65)根据1)～32)、61)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r1为烯丙基、氟丙基、2－(吡啶－3－基)乙基、2－(甲基磺酰基)乙基或2－(氨基磺酰基)乙基，66)根据1)～32)、61)～65)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被取代基取代的吡啶1－氧化物、吡啶－2(1h)－酮、吡啶－4(1h)－酮、哒嗪－3(2h)－酮、吡嗪－2(1h)－酮、4h－吡喃－4－酮、2h－吡喃－2－酮、喹啉－2(1h)－酮、嘧啶－4(3h)－酮或嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，67)根据1)～32)、61)～66)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～4个取代基取代的吡啶1－氧化物，所述取代基选自c1－10烷基和被1～3个氟取代的c1－10烷基，68)根据1)～32)、61)～67)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为吡啶1－氧化物，69)根据1)～32)、61)～66)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～4个取代基取代的吡啶－2(1h)－酮，所述取代基选自c1－10烷基和被1～3个氟取代的c1－10烷基，70)根据1)～32)、61)～66)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为吡啶－2(1h)－酮；1－c1－6烷基吡啶－2(1h)－酮；或6－c1－6烷基吡啶－2(1h)－酮，71)根据1)～32)、61)～66)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～4个取代基取代的吡啶－4(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，72)根据1)～32)、61)～66)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为吡啶－4(1h)－酮或1－c1－6烷基吡啶－4(1h)－酮，73)根据1)～32)、61)～66)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～3个取代基取代的哒嗪－3(2h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，74)根据1)～32)、61)～66)、73)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为哒嗪－3(2h)－酮，75)根据1)～32)、61)～66)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～3个取代基取代的吡嗪－2(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，76)根据1)～32)、61)～66)、75)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为吡嗪－2(1h)－酮，77)根据1)～32)、61)～66)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～3个取代基取代的4h－吡喃－4－酮或2h－吡喃－2－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，78)根据1)～32)、61)～66)、77)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为4h－吡喃－4－酮或2h－吡喃－2－酮，79)根据1)～32)、61)～66)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～3个取代基取代的喹啉－2(1h)－酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，80)根据1)～32)、61)～66)、79)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为喹啉－2(1h)－酮，81)根据1)～32)、61)～66)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为可以被1～3个取代基取代的嘧啶－4(3h)－酮或嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮，所述取代基选自被1～3个氟取代的c1－10烷基和未被取代的c1－10烷基，82)根据1)～32)、61)～66)、81)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r2为嘧啶－4(3h)－酮或嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮，83)根据1)～32)、61)～82)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r3和r4中，一个为羟基，另一个为氢，84)根据1)～32)、61)～82)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r3为卤素；氰基；氨甲酰基；c1－6烷氧基；c1－6烷酰基氧基；氨基；或酰基部分的碳原子数为2～6的酰基氨基，r4为氢或羟基，85)根据1)～32)、61)～82)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r3为羟基；氨甲酰基；或c1－6烷酰基氧基，r4为氢，86)根据1)～32)、61)～82)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r3为羟基，r4为氢，87)根据1)～32)、61)～82)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)中，r3和r4为氢，88)根据1)～32)中任一项所述的方法、应用或组合物，其中，通式(i)所示的化合物是选自以下的化合物：2－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物、4－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物、3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮、3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物、5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮、3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮、3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－6－甲基吡啶－2(1h)－酮、5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮、4－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮、5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮、3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1h)－酮、2－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1h)－酮、4－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)哒嗪－3(2h)－酮、4－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)喹啉－2(1h)－酮、5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－2h－吡喃－2－酮、2－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－4h－吡喃－4－酮、2－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－4(1h)－酮、5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1h)－酮、2－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－乙酰氧基－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮、3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1h)－酮、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1h)－酮、6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－4(3h)－酮以及5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1h)－酮。接着，举出参考例、实施例对本发明进一步详细地进行说明，但本发明并不限定于这些。实施例化合物和参考例化合物的命名是将使用cambridgesoft公司制chemdrawver.14描绘的结构式通过该软件搭载的命名算法转换成英语名后进行日语翻译而得到的。应予说明，实施例1～34的nmr数据、质量分析的实测值(esi+或esi－)记载于表1～5。实施例参考例1－1(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇的合成在300ml的圆底烧瓶中加入通过专利文献wo2013/035833实施例67的方法合成的(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚(372mg，1.02mmol)，溶解于二氯甲烷(5ml)，在0℃剧烈搅拌20分钟后，加入1.0m三溴化硼/二氯甲烷溶液(5ml，5mmol)，在室温下搅拌30分钟。在0℃在反应溶液中加入甲醇(10ml)，在同温度下搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，将残渣悬浮于氯仿(50ml)，用6％氨水溶液(20ml)清洗。将水层用氯仿(30ml)萃取2次，将收集的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩，以褐色泡沫的形式得到标题化合物(356mg，100％)。[其它方法]在500ml的圆底烧瓶中加入通过专利文献wo2013/035833实施例67的方法合成的(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚(3.58g，9.82mmol)和盐酸吡啶(87g，753mmol)，在200℃搅拌1小时。反应后返回到室温，向生成的固体加入饱和碳酸钾水溶液使其溶解，用乙酸乙酯和氯仿萃取，使收集的有机层在无水硫酸钠上干燥。过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩，以褐色泡沫的形式得到标题化合物(3.30g，96％)。1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ6.94(d,1h,j＝8.2hz),6.70(dd,1h,j＝8.2,2.8hz),6.50(d,1h,j＝2.3hz),3.73-3.76(m,1h),3.23-3.31(m,2h),3.05-3.12(m,2h),2.77-2.99(m,4h),2.55(dd,1h,j＝11.0,5.0hz),2.31(d,1h,j＝6.4hz),1.91-2.11(m,2h),1.69-1.74(m,1h),1.20-1.45(m,3h),0.93-1.10(m,3h),0.77-0.83(m,1h),0.42-0.51(m,2h),0.05-0.14(m,2h).参考例1－2(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚的合成在200ml的圆底烧瓶中加入通过参考例1－1的方法合成的(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(694mg，1.98mmol)，溶解于dmf(20ml)，在室温下加入咪唑(241mg，3.54mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(498mg，3.31mmol)，在室温下搅拌2小时。由于确认到在反应溶液中残留原料，因此，加入咪唑(529mg，7.77mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(503mg，3.34mmol)，在室温下搅拌18小时。在反应溶液中加入水(150m)，用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂(1:1，100ml)萃取。在水层中加入6％氨水(30ml)形成碱性后，用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂(1:1，100ml)萃取2次。将收集的有机层在无水硫酸镁上干燥后，过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩。将残渣利用以甲醇/氯仿(浓度梯度0－50％)、接着包含10％的浓氨水的甲醇/氯仿(浓度梯度20－50％)作为洗脱溶剂的柱色谱(硅胶，25g)进行精制，以黄色浆状物的形式得到标题化合物(456mg，50％)，另外，得到原料的(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(265mg，38％)。1hnmr(cdcl3，400mhz):δ6.94(d,1h,j＝8.2hz),6.65(d,1h,j＝2.8hz),6.59(dd,1h,j＝8.2,2.8hz),3.49-3.53(m,1h),3.33(dd,1h,j＝8.2,7.8hz),3.08-3.18(m,2h),2.77-2.96(m,4h),2.71(t,1h,j＝7.3hz),2.51-2.55(m,1h),2.30(d,2h,j＝6.4hz),1.90-2.03(m,2h),1.63-1.68(m,1h),1.35-1.43(m,1h),0.91-1.13(m,14h),0.77-0.83(m,1h),0.42-0.51(m,2h),0.16(s,6h),0.08-0.10(m,2h).实施例12－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物的合成在50ml的圆底烧瓶中加入参考例1中合成的(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(31mg，87μmol)、2－羧基吡啶1－氧化物(32mg，0.23mmol)和hatu(125mg，0.33mmol)，悬浮于thf(1.5ml)后，加入三乙基胺(70μl，0.50mmol)和dma(200μl)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入2当量氨/甲醇溶液(2ml)，在同温度下搅拌1小时。将在减压下浓缩反应溶液而得到的残渣悬浮于6％氨水，用乙酸乙酯萃取。将收集的有机层用饱和食盐水清洗后，在无水硫酸镁上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:0％―50％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，16g)，以白色固体的形式得到标题化合物(18mg，44％)。实施例24－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(36mg，0.10mmol)、4－羧基吡啶1－氧化物(42mg，0.30mmol)、三乙基胺(70μl,0.50mmol)和hatu(108mg，0.28mmol)进行反应。将反应溶液直接供于以甲醇和含有5％三乙基胺的乙酸乙酯(浓度梯度:10％―50％)作为洗脱溶剂的柱色谱(硅胶，10g)进行精制。将得到的浆状物溶解于甲醇后，加入氯仿和叔丁基甲基醚进行粉末化后，滤取，以微褐色固体的形式得到标题化合物(30mg，62％)。实施例33－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(39mg，0.11mmol)、2－氧代－1,2－二氢吡啶－3－羧酸(39mg，0.28mmol)、三乙基胺(70μl，0.50mmol)和hatu(130mg，0.34mmol)进行反应。在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩，将残渣直接供于以甲醇和含有5％三乙基胺的乙酸乙酯(浓度梯度:10％―50％)作为洗脱溶剂的柱色谱(硅胶，10g)进行精制。将得到的残渣由6％氨水进行粉末化，以淡黄色粉末的形式得到标题化合物(13mg，25％)。实施例43－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(34mg，97μmol)、3－羧基吡啶1－氧化物(40mg，0.29mmol)、三乙基胺(70μl，0.50mmol)和hatu(125mg，0.33mmol)进行反应。在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩，将残渣直接供于以0.1当量氨/甲醇溶液和氯仿(浓度梯度:0％―50％)作为洗脱溶剂的柱色谱(硅胶，25g)进行精制。将得到的浆状物溶解于甲醇后，加入叔丁基甲基醚进行粉末化后，滤取，以微褐色无定形的形式得到标题化合物(14mg，31％)。实施例55－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(34mg，96μmol)、6－氧代－1,6－二氢吡啶－3－羧酸(40mg，0.29mmol)、三乙基胺(70μl，0.50mmol)和hatu(132mg，0.35mmol)进行反应。在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣直接供于以0.1当量氨/甲醇溶液和氯仿(浓度梯度:1％―50％)作为洗脱溶剂的柱色谱(硅胶，10g)进行精制。为了除去杂质，将得到的化合物悬浮于氯仿后，用6％氨水清洗。将水层用氯仿萃取后，将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥后，过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩，以淡黄色粉末的形式得到标题化合物(14mg，30％)。参考例21－甲基－2－氧代－1,2－二氢吡啶－3－羧酸的合成本化合物通过基于wo2006/107254记载的方法而合成。在50ml的圆底烧瓶中加入2－氧代－1,2－二氢吡啶－3－羧酸(500mg，3.59mmol)，使其悬浮于甲醇(5ml)和水(0.8ml)后，加入氢氧化钾(400mg，7.13mmol)，在100℃下搅拌15分钟。将反应溶液返回到室温，加入碘甲烷(2.6ml，41.8mmol)在100℃下搅拌45分钟后，在减压下浓缩至溶剂量成为一半。在反应溶液中加入3当量盐酸(20ml)，将产生的固体过滤，用水和乙腈清洗后，使其在减压下干燥，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(64.9mg，12％)。1hnmr(cd3od，400mhz):δ8.43(dd,1h,j＝6.9,2.3hz),8.05(dd,1h,j＝6.9,2.3hz),6.65(t,1h,j＝6.9hz),3.70(s,3h).实施例63－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(30mg，86μmol)、参考例2中合成的1－甲基－2－氧代－1,2－二氢吡啶－3－羧酸(29mg，0.19mmol)、二异丙基乙基胺(75μl，0.43mmol)和hatu(72mg，0.19mmol)进行反应。其中，作为溶剂，使用二氯甲烷代替thf和dma。在反应溶液中加入1.4当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以1.4当量氨/甲醇溶液－氯仿(浓度:5％)作为展开溶剂的制备型tlc，以淡黄色无定形的形式得到标题化合物(26.2mg，63％)。实施例76－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(66mg，0.19mmol)、6－氧代－1,6－二氢吡啶－2－羧酸(83mg，0.59mmol)、三乙基胺(150μl,1.10mmol)和hatu(262mg，0.69mmol)进行反应。在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣直接供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:0％―30％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，10g)进行精制。将得到的浆状物溶解于甲醇，加入叔丁基甲基醚进行粉末化，以褐色固体的形式得到标题化合物(83mg，94％)。实施例83－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－6－甲基吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(20mg，57μmol)、6－甲基－2－氧代－1,2－二氢吡啶－3－羧酸(19mg，0.13mmol)、二异丙基乙基胺(50μl，0.29mmol)和hatu(48mg，0.13mmol)进行反应。其中，作为溶剂，使用dmf代替thf和dma。在反应溶液中加入1.4当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩，将残渣供于以1.4当量氨/甲醇溶液－氯仿(浓度:10％)作为展开溶剂的制备型tlc进行精制后，为了进一步除去杂质，将得到的固体悬浮于饱和碳酸钾水溶液后，用氯仿萃取，将有机层在无水硫酸钠上干燥后，过滤出无机物，将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物。得到的化合物为了提供于生物活性试验而依照实施例32形成盐酸盐。实施例95－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(30mg，86μmol)、1－甲基－6－氧代－1,6－二氢吡啶－3－羧酸(29mg，0.19mmol)、二异丙基乙基胺(75μl，0.43mmol)和hatu(72mg，0.19mmol)进行反应。其中，作为溶剂，使用二氯甲烷代替thf和dma。在反应溶液中加入1.4当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度:10％)作为展开溶剂的制备型tlc，以白色无定形的形式得到标题化合物(31.1mg，75％)。参考例31－甲基－6－氧代－1,6－二氢吡啶－2－羧酸的合成在50ml的圆底烧瓶中加入6－氧代－1,6－二氢吡啶－2－羧酸(500mg，3.59mmol)，使其悬浮于甲醇(5ml)和水(0.8ml)后，加入氢氧化钾(400mg，7.13mmol)，在100℃下搅拌15分钟。将反应溶液返回到室温，加入碘甲烷(2.6ml，41.8mmol)，在100℃下搅拌1小时后，在减压下浓缩至溶剂量成为一半。在反应溶液中加入3当量盐酸，将产生的固体过滤，用水和乙腈清洗后，在减压下干燥，以白色粉末的形式得到标题化合物(339mg，62％)。1hnmr(dmso－d6，400mhz):δ7.45(dd,1h,j＝9.2,6.9hz),6.72(dd,1h,j＝6.9,1.4hz),6.59(dd,1h,j＝9.2,1.4hz),3.51(s,3h).实施例106－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(30mg，86μmol)、通过参考例3的方法合成的1－甲基－6－氧代－1,6－二氢吡啶－2－羧酸(29mg，0.19mmol)、二异丙基乙基胺(75μl，0.43mmol)和hatu(72mg，0.19mmol)进行反应。其中，作为溶剂，使用二氯甲烷代替thf和dma。在反应溶液中加入1.4当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度:10％)作为展开溶剂的制备型tlc，以白色无定形的形式得到标题化合物(32.7mg，79％)。实施例114－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(54mg，0.15mmol)、2－甲氧基异烟酸(54mg，0.35mmol)、三乙基胺(140μl,1.00mmol)和hatu(195mg，0.51mmol)进行反应。在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于氯仿后，用6％氨水清洗。将水层用氯仿萃取，将合并的有机层在无水硫酸镁上干燥后，过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以含有10％浓氨水的甲醇和氯仿作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，16g)，以白色固体的形式得到((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－1,2,3a,4,5,6,7,11c－八氢－3h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－基)(2－甲氧基吡啶－4－基)甲酮(61mg，82％)。1hnmr(dmso－d6，400mhz):δ8.20(d,0.6h,j＝6.0hz),8.15(d,0.4h,j＝5.0hz),6.88-6.97(m,2h),6.80(s,0.6h),6.74(s,0.4h),6.64(d,0.6h,j＝2.8hz),6.56(dd,0.6h,j＝8.2,2.3hz),6.45-6.51(m,0.8h),4.06-4.16(m,1h),3.92(s,1.8h),3.88(s,1.2h),3.64-3.69(m,0.6h),3.43-3.37(m,2h),3.14-3.17(m,1h),2.97-3.09(m,1h),2.82-2.91(m,2h),2.52-2.56(m,1h),2.29-2.31(m,2h),1.88-2.08(m,2h),1.66-1.80(m,1h),1.42-1.57(m,1.6h),1.02-1.23(m,2.4h),0.75-0.96(m,2h),0.42-0.49(m,2h),0.05-0.14(m,2h).在100ml圆底烧瓶加入上述得到的((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－1,2,3a,4,5,6,7,11c－八氢－3h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－基)(2－甲氧基吡啶－4－基)甲酮(48mg，98μmol)和吡啶盐酸盐(2.88g，25mmol)，在200℃加热搅拌10分钟。将反应溶液冷却至室温后，悬浮于6％氨水，用乙酸乙酯萃取。将收集的有机层在无水硫酸镁上干燥后，过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩。将残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:0％―30％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，8g)，以白色固体的形式得到标题化合物(35mg，75％)。实施例125－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(32mg，90μmol)、2,4－二氧代－1,2,3,4－四氢嘧啶－5－羧酸·一水合物(35mg，0.20mmol)、三乙基胺(70μl，0.50mmol)和hatu(114mg，0.30mmol)进行反应，在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩，将得到的残渣悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿和甲醇的5:1混合溶液萃取3次。将收集的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以含有10％浓氨水的甲醇和氯仿(浓度:25％)作为展开溶剂的制备型tlc，以白色固体的形式得到标题化合物(16mg，35％)。实施例133－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(32mg，90μmol)、4－氧代－1,4－二氢吡啶－3－羧酸(28mg，0.20mmol)、三乙基胺(70μl，0.50mmol)和hatu(114mg，0.30mmol)进行反应，在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。将收集的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以含有10％浓氨水的甲醇和氯仿(浓度:15％)作为展开溶剂的制备型tlc，以白色固体的形式得到标题化合物(19mg，44％)。实施例142－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－4(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(32mg，90μmol)、4－氧代－1,4－二氢吡啶－2－羧酸(28mg，0.20mmol)、三乙基胺(70μl，0.50mmol)和hatu(114mg，0.30mmol)进行反应，在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿和甲醇的5:1混合溶液萃取3次。将收集的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以含有10％浓氨水的甲醇和氯仿(浓度:15％)作为展开溶剂的制备型tlc，以白色固体的形式得到标题化合物(8mg，20％)。实施例154－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(32mg，90μmol)、1－甲基－2－氧代－1,2－二氢吡啶－4－羧酸(31mg，0.20mmol)、三乙基胺(70μl，0.50mmol)和hatu(114mg，0.30mmol)进行反应，在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取3次。将收集的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度:5％)作为展开溶剂的制备型tlc，以白色固体的形式得到标题化合物(41mg，94％)。实施例166－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)哒嗪－3(2h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(30mg，85.9μmol)、6－氧代－1,6－二氢哒嗪－3－羧酸(31mg，0.22mmol)、三乙基胺(70μl，0.50mmol)和hatu(129mg，0.34mmol)进行反应。在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于6％氨水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层在无水硫酸镁上干燥。过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:0％―30％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，16g)，以白色固体的形式得到标题化合物(27mg，66％)。实施例174－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)喹啉－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(33mg，95μmol)、2－氧代－1,2－二氢喹啉－4－羧酸(50mg，0.26mmol)、三乙基胺(70μl，0.50mmol)和hatu(128mg，0.34mmol)进行反应。在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于6％氨水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层在无水硫酸镁上干燥。过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:0％―30％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，16g)，以白色固体的形式得到标题化合物(28mg，56％)。实施例185－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－2h－吡喃－2－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(20mg，57μmol)、2－氧代－2h－吡喃－5－羧酸(18mg，0.13mmol)、二异丙基乙基胺(50μl，0.29mmol)和hatu(48mg，0.13mmol)进行反应。其中，作为溶剂，使用二氯甲烷代替thf和dma。在反应开始1小时后，在反应溶液中加入1当量盐酸并进一步搅拌。在反应溶液中加入碳酸钾水溶液，停止反应后，用氯仿萃取，将有机层在硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度:5％)作为展开溶剂的制备型tlc，以褐色无定形的形式得到标题化合物(4.0mg，15％)。实施例192－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－4h－吡喃－4－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(20mg，57μmol)、4－氧代－4h－吡喃－2－羧酸(18mg，0.13mmol)、二异丙基乙基胺(50μl，0.29mmol)和hatu(48mg，0.13mmol)进行反应。其中，作为溶剂，使用二氯甲烷代替thf和dma。在反应溶液中加入2当量甲基胺/甲醇溶液(0.3ml，0.6mmol)，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度:10％)作为展开溶剂的制备型tlc，以褐色无定形的形式得到标题化合物(4.4mg，16％)。实施例202－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－4(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(20mg，57μmol)、4－氧代－4h－吡喃－2－羧酸(18mg，0.13mmol)、二异丙基乙基胺(50μl，0.29mmol)和hatu(48mg，0.13mmol)进行反应。其中，作为溶剂，使用二氯甲烷代替thf和dma。在反应溶液中加入2当量甲基胺/甲醇溶液(3.0ml，6.0mmol)，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于饱和碳酸钾水溶液后，用氯仿萃取，将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:0％―10％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，8g)，以微褐色无定形的形式得到标题化合物(19mg，68％)。实施例215－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(20mg，57μmol)、5－氧代－4,5－二氢吡嗪－2－羧酸(18mg，0.13mmol)、二异丙基乙基胺(50μl，0.29mmol)和hatu(48mg，0.13mmol)进行反应。其中，作为溶剂，使用二氯甲烷代替thf和dma。在反应溶液中加入1.4当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于碳酸钾水溶液后，用氯仿萃取，将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:5％―30％)作为洗脱溶剂的柱色谱(硅胶，10g)，以微褐色无定形的形式得到标题化合物(12.2mg，45％)。实施例222－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－乙酰氧基－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物的合成在10ml的试管中加入实施例1中合成的2－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物(52mg，0.11mmol)，悬浮于thf(1ml)后，加入三乙基胺(45μl，0.32mmol)和乙酰氯(15μl，0.21mmol)，在室温下搅拌1小时。由于确认到在反应液中残留原料，因此，再次加入三乙基胺(45μl，0.32mmol)和乙酰氯(15μl，0.21mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，剧烈搅拌20分钟后，将水层分离，用乙酸乙酯萃取。将收集的有机层在无水硫酸镁上干燥后，过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩，以黄色无定形的形式得到标题化合物(51mg，89％)。实施例236－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用通过专利文献wo2013/035833中记载的化合物297(实施例228)的方法制备的(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚(27mg，79μmol)、6－氧代－1,6－二氢吡啶－2－羧酸(18mg，0.16mmol)、三乙基胺(50μl，0.36mmol)和hatu(70mg，0.18mmol)进行反应。在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于6％氨水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层在无水硫酸镁上干燥。过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:0％―20％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，8g)。将得到的化合物溶解于甲醇，加入叔丁基甲基醚进行粉末化，以白色固体的形式得到标题化合物(24mg，67％)。参考例43－氧代－3,4－二氢吡嗪－2－羧酸的合成本化合物通过专利文献wo2009/033084的方法进行合成，1hnmr谱与文献syn.commun.2010.40(20).2988－2999记载的数据一致。在50ml的圆底烧瓶中加入3－氨基吡嗪－2－羧酸(300mg，2.17mmol)和浓硫酸(1.3ml)，在冰浴下，滴加溶解于浓硫酸(1.6ml)的亚硝酸钠(149mg，2.16mmol)后，搅拌1小时。将反应溶液加入到冰水中，剧烈搅拌，滤取产生的固体。将得到的固体在减压下在60℃干燥1小时，由此以淡黄色晶体的形式得到标题化合物(166mg，55％)。1hnmr(dmso－d6，400mhz):δ7.80(d,1h,j＝3.7hz),7.64(d,1h,j＝3.7hz).实施例243－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡嗪－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(20mg，57μmol)、参考例4中合成的3－氧代－3,4－二氢吡嗪－2－羧酸(20mg，0.14mmol)进行反应。其中，使用hoat(17mg，0.13mmol)代替三乙基胺，使用wsc(24mg，0.13mmol)代替hatu，以及使用dmf代替thf作为溶剂。在反应溶液中加入1.4当量氨/甲醇溶液，停止反应后，用氯仿萃取，用饱和氯化氨水溶液、接着用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度:20％)作为展开溶剂的制备型tlc，以淡黄色无定形的形式得到标题化合物(5.9mg，22％)。实施例256－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(20mg，57μmol)、2,6－二氧代－1,2,3,6－四氢嘧啶－4－羧酸(20mg，0.13mmol)进行反应。其中，使用hoat(17mg，0.13mmol)代替三乙基胺，使用wsc(24mg，0.13mmol)代替hatu，以及使用dmf代替thf作为溶剂。在反应溶液中加入1.4当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:5％―30％)作为洗脱溶剂的柱色谱(硅胶，10g)。为了除去杂质，使得到的化合物悬浮于氯仿和氨水后，滤取，以微褐色无定形的形式得到标题化合物(2.5mg，9％)。参考例51－乙基－6－氧代－1,6－二氢吡啶－2－羧酸的合成在30ml的圆底烧瓶中加入6－氧代－1,6－二氢吡啶－2－羧酸(129mg，925μmol)和1,1－二乙氧基－n,n－二甲基甲胺(1.5ml)，在100℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度0％－20％)作为洗脱溶剂的柱色谱(硅胶，10g)，以无色油状物质的形式得到1－乙基－6－氧代－1,6－二氢吡啶－2－羧酸乙酯(104mg，58％)。将上述得到的1－乙基－6－氧代－1,6－二氢吡啶－2－羧酸乙酯(104mg，533μmol)加入到50ml的圆底烧瓶中，溶解于乙醇(3ml)后，加入5当量氢氧化钠水溶液(200μl，1.0mmol)，在55℃搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温后，加入5当量盐酸(400μl，2.0mmol)形成酸性后，在减压下浓缩。在残渣中加入乙醇(3ml)，在减压下浓缩。将残渣悬浮于乙醇(3ml)后，过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩，以无色结晶性固体的形式得到标题化合物(48mg，54％)。1hnmr(dmso－d6，400mhz):δ7.41(dd,1h,j＝9.2,6.0hz),6.65(d,1h,j＝6.4hz),6.53(d,1h,j＝8.7hz),4.06(q,2h,j＝6.9hz),1.17(t,3h,j＝6.9hz).实施例266－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(32mg，92μmol)、参考例5中合成的1－乙基－6－氧代－1,6－二氢吡啶－2－羧酸(33mg，0.19mmol)、三乙基胺(70μl，0.50mmol)和hatu(136mg，0.36mmol)进行反应。在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于6％氨水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层在无水硫酸镁上干燥。过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:0％―20％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，8g)。将得到的化合物溶解于甲醇，加入叔丁基甲基醚进行粉末化，以白色固体的形式得到标题化合物(35mg，76％)。实施例276－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)嘧啶－4(3h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚(30mg，65μmol)、6－氧代－1,6－二氢嘧啶－4－羧酸(20mg，0.14mmol)进行反应。其中，使用hoat(19mg，0.14mmol)代替三乙基胺，使用wsc(27mg，0.14mmol)代替hatu，以及使用dmf代替thf作为溶剂。将残渣悬浮于水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:0％―10％)作为洗脱溶剂的柱色谱(硅胶，10g)。在100ml圆底烧瓶中加入上述得到的固体、甲醇(2ml)和氨水溶液，在室温下搅拌3天。将反应溶液浓缩后，将残渣悬浮于氯仿后，过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度:20％)作为展开溶剂的制备型tlc，以白色无定形的形式得到标题化合物(1.7mg，6％)。参考例61－乙基－6－氧代－1,6－二氢吡啶－3－羧酸的合成对溶解于二氯甲烷(3.3ml)和thf(3.3ml)的2－氧代－2h－吡喃－5－羧酸(200mg，1.43mmol)和dmap(17.5mg，143μmol)加入wsc(274mg，1.43mmol)和苄醇(148μl，1.43mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入水，过滤出不溶物后，用己烷萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。将收集的有机层在硫酸钠上干燥后，过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩。使得到的残渣与乙基胺盐酸盐(112mg，1.37mmol)一起溶解于甲醇(10ml)，加入三乙基胺(520μl，3.73mmol)，在室温下搅拌16小时。反应后在减压下浓缩，在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和食盐水清洗。将收集的有机层在无水硫酸钠上干燥后，过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩。将残渣供于以乙酸乙酯和己烷(浓度梯度10％－60％)作为洗脱溶剂的硅胶柱色谱(10g)，以淡黄色无定形的形式得到1－乙基－6－氧代－1,6－二氢吡啶－3－羧酸苄酯(126mg，2步骤34％)。使上述得到的1－乙基－6－氧代－1,6－二氢吡啶－3－羧酸苄酯溶解于甲醇(2ml)和乙酸乙酯(2ml)，加入10％钯碳后，在氢气氛下在室温下搅拌2小时。反应后将不溶物进行硅藻土过滤，将得到的溶液浓缩，以淡黄色无定形的形式得到标题化合物(73mg，89％)。1hnmr(ch3od，400mhz):δ8.43(d,1h,j＝2.3hz),7.95(dd,1h,j＝9.6,2.3hz),6.51(d,1h,j＝9.6hz),4.07(q,2h,j＝7.3hz),1.34(t,3h,j＝7.3hz).实施例285－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－乙基吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(15mg，43μmol)、参考例6中合成的1－乙基－6－氧代－1,6－二氢吡啶－3－羧酸(16mg，94μmol)、二异丙基乙基胺(37μl，0.21mmol)和hatu(36mg，94μmol)进行反应。其中，作为溶剂，仅使用thf。在反应溶液中加入1.4当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，将有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:0％―30％)作为洗脱溶剂的柱色谱(硅胶，10g)，以白色无定形的形式得到标题化合物(13.3mg，62％)。实施例292－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物盐酸盐的合成在50ml的圆底烧瓶中加入实施例1中合成的2－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶1－氧化物(79mg，0.17mmol)，溶解于乙醇(2ml)后，加入2当量盐酸(1ml)，将得到的溶液在减压下浓缩。将得到的残渣在减压下在80℃下干燥18小时，以白色无定形的形式得到标题化合物(85mg，99％)。实施例303－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮盐酸盐的合成在50ml的圆底烧瓶中加入实施例3中合成的3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮(44mg，93μmol，溶解于2当量盐酸(2ml)，将得到的溶液在减压下浓缩。将得到的残渣在减压下在100℃下干燥18小时，以黄色固体的形式得到标题化合物(40mg，84％)。实施例313－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮盐酸盐的合成在10ml的试管中加入实施例6中合成的3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮(26mg，54μmol)和乙酸乙酯，使用1当量盐酸进行萃取，将水层在减压下浓缩。将得到的残渣在减压下在60℃下干燥1小时，以淡黄色无定形的形式得到标题化合物(23mg，83％)。实施例323－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－6－甲基吡啶－2(1h)－酮盐酸盐的合成在10ml的试管中加入实施例8中合成的3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－6－甲基吡啶－2(1h)－酮和乙酸乙酯，使用1当量盐酸进行萃取，将水层在减压下浓缩。将得到的残渣在减压下干燥，以淡黄色无定形的形式得到标题化合物(11mg，从实施例8起2工序39％)。实施例335－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮盐酸盐的合成在10ml的试管中加入实施例9中合成的5－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮(31mg，64μmol)和乙酸乙酯，使用1当量盐酸进行萃取，将水层在减压下浓缩。将得到的残渣在减压下在60℃下干燥2小时，以淡黄色无定形的形式得到标题化合物(22mg，67％)。实施例346－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮盐酸盐的合成在10ml的试管中加入实施例10中合成的6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基吡啶－2(1h)－酮(33mg，67μmol)和乙酸乙酯，使用1当量盐酸进行萃取，将水层在减压下浓缩。将得到的残渣在减压下在60℃下干燥2小时，以微褐色无定形的形式得到标题化合物(33mg，94％)。[表1][表2][表3][表4][表5]参考例7－1(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－羟基－1,2,3a,4,5,6,7,11c－八氢－3h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羧酸2,2,2－三氯乙酯的合成在100ml的茄形烧瓶中加入通过wo2014136305、实施例34(1)记载的方法合成的(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－甲氧基－1,2,3a,4,5,6,7,11c－八氢－3h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羧酸2,2,2－三氯乙酯(972.7mg，2.00mmol)，溶解于二氯甲烷(20ml)。将反应溶液冷却至0℃后，一边剧烈搅拌一边加入1m三溴化硼/二氯甲烷溶液(6ml)后，一边升温至室温一边搅拌1小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)后，用氯仿(20ml×3)萃取。将收集的有机层在无水硫酸钠上干燥后、过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩，以白色泡沫状物质的形式得到标题化合物(1.04g，＞100％)。粗产物在不进行以上的精制的情况下直接用于以下的反应。参考例7－2(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－羟基－14－(2,2,2－三氟乙酰基)－1,2,3a,4,5,6,7,11c－八氢－3h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羧酸2,2,2－三氯乙酯的合成在100ml的茄形烧瓶中加入参考例7－1中合成的(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－羟基－1,2,3a,4,5,6,7,11c－八氢－3h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羧酸2,2,2－三氯乙酯(1.04g)，溶解于thf(20ml)。在得到的溶液中加入三乙基胺(2.79ml，20mmol)和三氟乙酸酐(1.41ml，10mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩。将残渣用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)稀释后，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取。将收集的有机层在无水硫酸钠上干燥后、过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩，以白色泡沫状物质的形式得到标题化合物(1.46g，＞100％)。粗产物在不进行以上的精制的情况下直接用于以下的反应。参考例7－32,2,2－三氟－1－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－14－基)乙烷－1－酮的合成在100ml的茄形烧瓶中加入参考例7－2中合成的(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－羟基－14－(2,2,2－三氟乙酰基)－1,2,3a,4,5,6,7,11c－八氢－3h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羧酸2,2,2－三氯乙酯(1.46g)，溶解于乙酸(25ml)。在得到的溶液中加入锌粉末(1.31g，20mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液进行硅藻土过滤，馏去过量的锌粉末。将滤液在减压下浓缩后，与甲苯共沸。将残渣用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)稀释后，用氯仿(30ml×3)萃取。将收集的有机层在无水硫酸钠上干燥后，过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以乙酸乙酯和甲醇(浓度梯度0％－30％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶:16g)，以淡黄色泡沫状物质的形式得到标题化合物(215mg，3工序总收率27％)。1hnmrcdcl3,6.96－7.06(m,1h),6.64－6.72(m,1h),6.52－6.58(m,1h),5.90(brs,1h),4.90(d,0.5h,j＝6.8hz),4.34(dd,0.5h,j＝6.5,13.8hz),4.18－4.24(m,0.5h),2.72－3.81(m,8.5h),2.21－2.45(m,1h),1.46－2.00(m,3h),0.99－1.43(m,4h).参考例8－13－氧代－2,3－二氢－1h－吡唑－4－羧酸乙酯的合成本化合物的合成依照wo2011/090935记载的方法来合成。在500ml的茄形烧瓶中加入20％乙醇钠/乙醇溶液(60ml)和2－(乙氧基亚甲基)丙二酸乙酯(10.5ml，524mmol)，在室温下搅拌10分钟。在得到的混合物中加入肼一水合物(5.1ml，104mmol)，在80℃加热搅拌18小时后，将得到的黄色的悬浮液冷却至0℃。在剧烈搅拌的反应液中在同温度下缓慢地加入1n盐酸(180ml)，得到黄色溶液。在得到的溶液中加入乙酸乙酯(150ml)，在室温下搅拌1小时。将有机层分离后，将水层用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。将收集的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤出不溶物。将滤液在减压下浓缩，将得到的残渣使用乙酸乙酯和己烷进行结晶化，以黄色晶体(互变异构体的混合物)的形式得到标题化合物(2.82g，35％)。质量分析esm－h＝155参考例8－23－甲氧基－1－甲基－1h－吡唑－4－羧酸的合成在50ml的圆底烧瓶中加入3－氧代－2,3－二氢－1h－吡唑－4－羧酸乙酯(200mg，1.28mmol)、碘甲烷(397μl，6.40mmol)和dmf(5ml)，加入氢化钠(60％，分散于液体石蜡)(256mg，6.40mmol)，在室温下搅拌22小时。在冰冷下，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，将收集的有机层在硫酸钠上干燥后，过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩。将残渣供于以乙酸乙酯和己烷(浓度梯度5％－60％)作为洗脱溶剂的硅胶柱色谱(25g)，以白色固体的形式得到3－甲氧基－1－甲基－1h－吡唑－4－羧酸乙酯(51mg，22％)。在50ml的圆底烧瓶中加入上述得到的3－甲氧基－1－甲基－1h－吡唑－4－羧酸乙酯(51mg，0.279mmol)，溶解于乙醇(1ml)后，加入5当量氢氧化钠水溶液(0.5ml，2.50mmol)，在室温下搅拌3天。在反应溶液中加入1当量盐酸(2.7ml)，将溶液在减压下浓缩。将得到的残渣溶解于thf，使用硅藻土过滤出不溶物，将滤液在减压下浓缩，由此以白色粉末的形式得到标题化合物(43mg，100％)。1hnmrdmso－d6,11.91(brs,1h),7.99(s,1h),3.80(s,3h),3.69(s,3h).实施例356－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮的合成在10ml的试管中加入参考例7－3中合成的2,2,2－三氟－1－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－14－基)乙烷－1－酮(54mg，136μmol)、6－氧代－1,6－二氢吡啶－2－羧酸(67mg，0.48mmol)和hatu(197mg，0.52mmol)，悬浮于thf(2ml)后，加入三乙基胺(100μl，0.72mmol)和dma(100μl)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入乙醇胺(100μl)和甲醇(2ml)，在同温度下搅拌1小时。将反应溶液在减压下浓缩，将得到的残渣溶解于氯仿(30ml)，用6％氨水(10ml×3)清洗。将收集的水层用氯仿(20ml)萃取。将收集的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:10％―30％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，16g)，以白色泡沫状物质的形式得到6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－羟基－14－(2,2,2－三氟乙酰基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮(m+h＝514.26)。将上述得到的6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－羟基－14－(2,2,2－三氟乙酰基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮在100ml的茄形烧瓶中溶解于甲醇(5ml)，加入硼氢化钠(124mg、3.26mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩，将残渣悬浮于6％氨水(20ml)，用氯仿(20ml×2)清洗。将水层在减压下浓缩，将残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:10％－30％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，12g)进行精制，得到6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－羟基－14－(2,2,2－三氟乙酰基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮和标题化合物6－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮的混合物。将得到的上述的混合物在50ml的茄形烧瓶中溶解于浓氨水(3ml)，使用橡胶栓以封管状态在80℃加热搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残渣供于以甲醇和氯仿(浓度梯度:10％－50％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，7g)。将得到的粗产物使用甲醇(0.2ml)和叔丁基甲基醚(3ml)进行粉末化，得到标题化合物(23mg，41％)。1hnmrdmso－d6,9.08(s,1h),7.53(dd,0.7h,j＝6.9,8.7hz),7.47(dd,0.3h,j＝7.3,9.2hz),6.92(d,0.7h,j＝8.2hz),6.87(d,0.3h,j＝7.8hz),6.39－6.58(m,4h),4.42－4.45(m,0.7h),4.13－4.17(m,0.3h),3.89－3.94(m,0.3h),3.71－3.76(m,0.7h),3.61(d,0.7h,j＝11.0hz),3.45－3.48(m,0.3h),3.15－3.27(m,1h),2.80－3.09(m,5h),2.64－2.73(m,1h),2.13－2.44(m,2h),1.63－1.70(m,1h),1.25－1.59(m,2h),1.12－1.15(d,1h,j＝11.0hz),1.01－1.07(m,1h),0.88－0.94(m,1h),0.66－0.74(m,1h).实施例364－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1－甲基－1,2－二氢－3h－吡唑－3－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(30mg，86μmol)、3－甲氧基－1－甲基－1h－吡唑－4－羧酸(29mg，0.19mmol)、二异丙基乙基胺(75μl，0.43mmol)和hatu(72mg，0.19mmol)进行反应。其中，作为溶剂，仅使用thf(2ml)。在反应溶液中加入1.4当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，将有机层在硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和乙酸乙酯(浓度梯度:0％－30％)作为洗脱溶剂的柱色谱(硅胶，10g)进行精制，以淡黄色无定形的形式得到((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－1,2,3a,4,5,6,7,11c－八氢－3h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－基)(3－甲氧基－1－甲基－1h－吡唑－4－基)甲酮(33.3mg，80％)。1hnmrcd3od7.69(s,0.7h),7.55(s,0.3h),6.90－6.96(m,1h),6.63(d,0.7h,j＝2.8hz),6.53－6.58(m,1.3h),2.78－5.02(m,8h),3.90(s,3h),3.73(s,2.1h),3.68(s,0.9h),2.53－2.57(m,1h),2.31－2.33(m,2h),1.90－2.09(m,2h),1.66－1.76(m,1h),1.51－0.78(m,7h),0.45－0.48(m,2h),0.09－0.12(m,2h).在30ml圆底烧瓶中加入上述得到的((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－1,2,3a,4,5,6,7,11c－八氢－3h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－基)(3－甲氧基－1－甲基－1h－吡唑－4－基)甲酮(15mg，31μmol)，溶解于二氯甲烷(1ml)，在冰冷下加入1.0m三溴化硼/二氯甲烷溶液(153μl，0.15mmol)，在室温下搅拌1小时。加入1.4当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，将有机层在硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以含有氨水的甲醇和氯仿(浓度:10％)作为展开溶剂的制备型tlc，以淡黄色无定形的形式得到标题化合物(10.6mg，73％)。1hnmrdmso－d611.47(s,0.1h),11.37(s,0.9h),9.11(s,1h),8.09(s,0.9h),7.48(s,0.1h),6.94(d,1h,j＝8.2hz),6.60(d,1h,j＝2.3hz),6.54(dd,1h,j＝8.2,2.3hz),4.33－4.50(m,1h),2.50－4.07(m,12h),2.19－2.34(m,2h),1.80－2.00(m,2h),1.58－1.65(m,1h),0.70－1.43(m,6h),0.38－0.53(m,2h),0.02－0.16(m,2h).实施例375－氯－3－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(20mg，57μmol)、5－氯－2－氧代－1,2－二氢吡啶－3－羧酸(22mg，0.13mmol)、二异丙基乙基胺(50μl，0.29mmol)和hatu(72mg，0.13mmol)进行反应。其中，作为溶剂，仅使用thf(1ml)。在反应溶液中加入1.4当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取，将有机层在硫酸钠上干燥，过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将得到的残渣供于以甲醇和乙酸乙酯(浓度梯度:0％－80％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，8g)进行精制，以褐色无定形的形式得到标题化合物(11.6mg，40％)。1hnmrdmso－d611.99(brs,1h),9.06(brs,1h),7.68(s,0.7h),7.59(s,0.3h),7.48(d,1h,j＝2.3hz),6.89(d,0.7h,j＝8.2hz),6.85(d,0.3h,j＝8.2hz),6.40－6.56(m,2h),4.25－4.32(m,0.7h),3.93－3.98(m,0.3h),3.78－3.84(m,0.3h),2.11－3.62(m,10.7h),1.68－1.91(m,2h),1.48－1.63(m,1h),0.87－1.46(m,4h),0.50－0.79(m,2h),0.29－0.47(m,2h),0.06－0.12(m,2h).实施例385－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－羟基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)－1,3－二甲基嘧啶－2,4(1h,3h)－二酮的合成依照与实施例1同样的方法，使用(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－10－醇(35mg，98μmol)、1,3－二甲基－2,4－二氧代－1,2,3,4―四氢嘧啶－5－羧酸(35mg，0.19mmol)、三乙基胺(70μl，0.50mmol)和hatu(145mg，0.38mmol)进行反应后，在反应溶液中加入2当量氨/甲醇溶液，停止反应后，在减压下浓缩。将残渣悬浮于6％氨水(20ml)，用乙酸乙酯(15ml×2)萃取。将收集的有机层用饱和食盐水(10ml)清洗后，在无水硫酸镁上干燥。过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将残渣供于以甲醇和乙酸乙酯(浓度梯度:0％―30％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，10g)进行精制。将得到的浆状物状物质溶解于甲醇(0.2ml)后，加入叔丁基甲基醚(3ml)进行粉末化后，滤取，以白色粉末的形式得到标题化合物(39mg，76％)。1hnmrcd3od7.82(s,1h),6.92－6.98(m,1h),6.52－6.65(m,2h),4.53－4.62(m,1h),4.02－4.18(m,1h),3.50－3.80(m,2h),3.42(s,2h),3.37(s,1h),3.33(s,2h),3.31(s,1h),2.81－3.18(m,5h),2.57－2.59(m,1h),2.30－2.38(m,2h),1.93－2.09(m,2h),1.67－1.78(m,1h),1.43－1.59(m,2h),1.10－1.29(m,2h),0.81－0.95(m,2h),0.44－0.53(m,2h),0.08－0.17(m,2h).实施例396－((1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚－3－羰基)吡啶－2(1h)－酮的合成实验依照与实施例1同样的方法进行。使用依照wo2013035833记载的实施例67的方法制备的(1s,3ar,5as,6r,11br,11cs)－14－(环丙基甲基)－10－甲氧基－2,3,3a,4,5,6,7,11c－八氢－1h－6,11b－(桥亚胺基桥亚乙基)－1,5a－亚甲基萘并[1,2－e]吲哚(82mg，0.23mmol)、三乙基胺(200μl，1.43mmol)和hatu(167mg，0.44mmol)进行反应后，在反应溶液中加入乙醇胺(200μl)和甲醇(1ml)，停止反应后，用乙酸乙酯(50ml)稀释后，用6％氨水(50ml)清洗。将水层用氯仿(30ml×2)萃取，将收集的有机层在无水硫酸钠上干燥。过滤出不溶物后，将滤液在减压下浓缩。将残渣供于以甲醇和乙酸乙酯(浓度梯度:10％―50％)作为洗脱溶剂的柱色谱(氨基硅胶，7g)进行精制。将得到的浆状物状物质溶解于甲醇(0.2ml)后，加入叔丁基甲基醚(3ml)进行粉末化。将得到的粉末在100℃在减压下干燥16小时，以白色无定形状物质的形式得到标题化合物(87mg，100％)。1hnmrdmso－d67.5(brs,1h),6.97－7.03(m,1h),6.45－6.73(m,4h),4.40－4.45(m,0.7h),3.84－3.89(m,0.3h),3.69(s,3h),3.55－3.62(m,1h),2.95－3.22(m,4h),2.79－2.84(m,2h),2.13－2.62(m,4h),1.79－1.87(m,2h),1.26－1.60(m,3h),0.99－1.14(m,3h),0.70－0.74(m,1h),0.54－0.61(m,1h),0.39－0.40(m,2h),0.00－0.07(m,2h).实施例40阿片受体功能试验调查本发明提供的化合物对μ、δ和κ阿片受体的功能活性。方法:使用lanceultracamp试剂盒(perkinelmer公司)，依照规定的方法实施。在激动剂活性的评价中，将各人阿片受体(δ、μ和κ:登录号和目录号如下)表达cho细胞和被验化合物分别在10μm毛喉素存在下在分析缓冲液(1×hbss，1mhepes，ph7.4，250mmibmx(异丁基甲基黄嘌呤)，7.5％bsa)中反应30分钟。接下来，添加试剂盒中的camp检测试剂，在1小时后使用envision平板读数器(perkinelmer公司)进行时间分解荧光测定。被验化合物和各对照物(δ:snc80、μ:damgo、κ:u－69593)在10－12～10－5m的浓度范围进行评价，由665nm的荧光值求出被验化合物的用量反应曲线，算出ec50值和emax值。emax值以将各对照物的最大反应设为100％时的被验化合物的最大反应的比例而求出。snc80:(+)－4－[(αr)－α－((2s,5r)－4－烯丙基－2,5－二甲基－1－哌嗪基)－3－甲氧基苄基]－n,n－二乙基苯甲酰胺damgo:[d－ala2，n－mephe4，gly－ol]脑啡肽u－69593:(+)－(5α,7α,8β)－n－甲基－n－[7－(1－吡咯烷基)－1－氧杂螺[4.5]癸－8－基]苯乙酰胺登陆号和目录号δ:目录号ct4607，登录号nm＿000911.2μ:目录号ct4605，登录号nm＿000914κ:目录号ct4606，登录号nm＿000912(chantest公司)[表6]n.c.:由于在最高浓度(10μm)未达到最大反应，因此，未算出ed50值。*:由于在最高浓度未达到最大反应，因此，示出作为参考值的在最高浓度的反应率。如表6所示，确认了本发明的化合物对阿片δ受体具有强效的激动剂活性且对μ和κ受体不具有激动剂活性或仅显示极弱的激动剂活性。实施例41小鼠高架式十字迷宫试验(试验方法)试验使用5－6周龄的c57bl/6n系雄性小鼠。在由开放臂(宽度6cm、长度30cm)和闭合臂(壁あり走行路)(宽度6cm、长度30cm、壁的高度15cm)构成的高度40cm的十字迷宫装置中，将小鼠朝向闭合臂侧放置，使其自发地侵入十字迷宫。被验物质溶解于生理盐水或0.005nhcl－生理盐水，在试验开始30分钟前给予到背部皮下。在试验开始时开始录像机的录像，将小鼠侵入十字迷宫的时刻作为试验开始，拍摄记录5分钟的探索行为。以影像为基础，求出在各臂的滞留时间，算出开放臂滞留时间百分比(％)。(试验结果)如图1和2所示，在本实验中，将化合物1(实施例1记载的化合物)和7(实施例7记载的化合物)分别以3mg/kg和10mg/kg皮下给药时显著地使开放臂滞留时间百分比增加，确认到显示抗焦虑样作用。另外，关于化合物3(实施例3记载的化合物)、9(实施例9记载的化合物)和10(实施例10记载的化合物)，确认到开放臂滞留时间百分比的延长趋势(图3～5)实施例42大鼠高架式十字迷宫试验使用大鼠高架式十字迷宫试验对本发明提供的化合物的抗焦虑作用进行调查。(试验方法)试验使用7－9周龄的wistar系雄性大鼠。在由开放臂(宽度10cm、长度50cm)和闭合臂(宽度10cm、长度50cm、壁的高度30cm)构成的高50cm的十字迷宫装置中，将大鼠朝向闭合臂侧放置，使其自发地侵入十字迷宫，观察5分钟的探索行为。被验物质溶解于4.5％环糊精水溶液，在试验开始2小时前经口给予。试验数据使用视频图像行为解析软件(panlab公司制的smart3.0、panlabs.l.)进行自动解析，算出开放臂滞留时间百分比(％)。(试验结果)如图6所示，在本实验中，化合物7(实施例7记载的化合物)、3(实施例3记载的化合物)和10(实施例10记载的化合物)以3mg/kg经口给予时，显著地使开放臂滞留时间百分比增加，确认到显示抗焦虑样作用。实施例43herg(人ether－a－go－go相关基因)钾通道抑制试验(试验方法)试验使用herg通道稳定表达cho细胞(从channelopathyfoundation公司购入)，通过port-a-patch自动膜片钳装置(naniontechnologies)进行。herg电流如下确认，即，将细胞的膜电位保持在-80mv后，以10秒1次的频率赋予+20mv1.5秒的去极化脉冲、接着赋予-50mv1.5秒的测试脉冲，通过由测试脉冲诱导的尾电流来确认。被验化合物溶解于细胞外液(137mmnacl、4mmkcl、1.8mmcacl2、1mmmgcl2、10mmd(+)-葡萄糖、10mmhepes、ph7.4)，在室温下回流5分钟。抑制率由将应用化合物前的最大尾电流值设为100％时的应用化合物后的尾电流值的比例求出。试验使用尾电流的峰值300pa以上、尾电流的衰减(run-down)小于电流初期值的10％、漏电流小于200pa的细胞。(试验结果)将试验结果示于表7。表中，化合物1、3、7、9、10分别为实施例1、3、7、9、10中记载的化合物。由表7可知，试验化合物均仅显示弱的抑制作用。另一方面，发现在wo2013/35833(专利文献4)记载的化合物中存在herg抑制作用强的化合物。[表7]实施例浓度herg通道抑制作用化合物110μm＜50％化合物310μm＜50％化合物710μm＜50％化合物910μm＜50％化合物1010μm＜50％比较化合物110μm＞50％比较化合物210μm＞50％比较化合物1：wo2013/35833的实施例93(化合物104)比较化合物2：wo2013/35833的实施例205(化合物267)实施例44嗅球摘除模型(obx)大鼠的情绪过度反应抑制试验(试验方法)依照斋藤等的方法(saitoha,yamadam,yamadam,takahashik,yamaguchik,murasawah,nakatania,tatsumiy,hirosen,kameij:antidepressant－likeeffectsofthedelta－opioidreceptoragonistsnc80([(+)－4－[(alphar)－alpha－[(2s,5r)－2,5－dimethyl－4－(2－propenyl)－1－piperazinyl]－(3－methoxyphenyl)methyl]－n,n－diethylbenzamide)inanolfactorybulbectomizedratmodel.brainres.20081208:160－169.]，obx大鼠通过在摘除大鼠嗅球部位的手术之后进行隔离饲养而制作。情绪过度反应性的评价在术后第14天的分组前和给予第1、4、7、10、14天的给予2小时后，依照五味田等制作的情绪过度反应性评价基准(五味田等:7－chloro－1－methyl－5－phenyl－1h－1,5－benzodiazepine－2,4－(3h,5h:)－dione(clobazam)的行为药理学以及脑波学性研究日药理志82,267(1983))进行评价。药物1天1次连续14天给予到皮下。应予说明，作为阳性对照物，使用作为选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)的氟西汀。另外，溶剂使用1％环糊精(cd)。(试验结果)以0.1mg/kg给予被验物质(上述实施例7记载的化合物)时，从给予第4天开始，与溶剂给予组相比，显著地使obx大鼠的情绪过度反应性降低，在给予第7天，恢复至与假手术组大鼠相同程度的水平。以1mg/kg给予被验物质时，从给予第1天开始，与溶剂给予组相比，显著地使obx大鼠的情绪过度反应性降低，在给予第4天，恢复至与假手术组大鼠相同程度的水平。另外，这些效果持续至第14天。另一方面，以10mg/kg给予氟西汀时，在给予第14天，与溶剂给予组相比，显著地使obx大鼠的情绪过度反应性降低。根据以上的研究，启示了被验物质与ssri不同，有可能由单次给予显示抗抑郁样作用，因此，被验物质与ssri相比，抗抑郁作用的显现早。进而，启示了被验物质的抗抑郁样作用没有产生耐性的可能性。实施例45利血平诱发帕金森氏病模型小鼠(试验方法)获得icr系雄性小鼠(5周龄:日本slc)，在设定驯化期(5－12天)后使用。pd模型的制作参考hille等的报告(expneurol.2001,172:189)来制作。通过在试验开始18－24小时前在腹腔内处置利血平(5mg/kg)而制作。试验通过如下操作实施:在当天皮下给药被验化合物，立即放入自发运动活动笼中，测定60分钟的移动距离。(试验结果)以10mg/kg给予被验物质(上述实施例7记载的化合物)时，显示探索行为的显著增加作用，另外，虽然不显著(p＝0.16)但显示站立行为的增加趋势，因此，启示了被验物质有帕金森氏病的治疗效果。实施例46使用大鼠脑梗塞诱导的膀胱活动过度模型的评价(试验方法)使用8周龄的sd系雄性大鼠，在异氟醚吸入麻醉下制作暂时性大脑中动脉闭塞模型。第二天，再次在异氟醚吸入麻醉下将颈部切开小切口，在颈静脉留置给药用的导管，导向背部。另外，进行膀胱测压手术，将插入到膀胱内的插管的另一端导向背部，与swivel(シーベル)连接。从脑缺血手术起4天后，实施在无麻醉无约束下的膀胱测压测定。膀胱内压在稳定期间测定后，静脉内给药媒介物，对被验物质给予前值测定约30分钟。然后，以约30分钟间隔从低用量依次累积静脉内给予被验物质，对各给予后值测定约30分钟。在给予前测定中，采用被判断为尿频(排尿间隔为10分钟以下)的动物，算出各时刻的静止时压力、排尿时压力、排尿间隔和1次排尿量。(试验结果)将测定结果示于表8。由表8可知，被验物质(上述实施例7记载的化合物)在任一用量下均未对静止时压力和排尿时压力造成影响。另一方面，排尿间隔和1次排尿量显示用量依赖性增加的趋势，因此，启示了被验物质的尿频改善作用。[表8]n媒介物0.01mg/kg0.1mg/kg静止时压力(mmhg)510.6±1.39.5±1.39.6±1.1排尿时压力(mmhg)541.4±10.042.9±10.742.8±9.7排尿间隔(sec)5384.4±63.2450.7±76.9547.4±122.51次排尿量(g)50.288±0.0610.310±0.0680.403±0.129平均值±标准误差(n＝5)实施例47代谢稳定性试验(试验方法)使人肝微粒体和被验物质反应一定时间(0～60分钟)，测定反应试样中的被验物质的未变化体残留量，求出残留率。将反应时间0小时的未变化体残留率设为100％，将培养后的残留率相对于时间作对数-直线图，求出回归直线(y＝100e-kt、k＝直线的斜率：消除速度常数)，使用以下的式子算出代谢清除率clint(ml/min/kg)。clint*＝k(-min)×52.5(mgms蛋白质/g肝)×26(g肝/kg)/ms蛋白质(mgms蛋白质/ml)*：davies，b.andmorris，t.：physiologicalparametersinlaboratoryanimalsandhumans.pharm.res.，10(7)：1093-1095，1993.(试验结果)将试验结果示于表9。[表9]实施例1实施例7实施例10实施例16比较化合物1清除率195.6131825比较化合物1：wo2013/35833的实施例93(化合物104)由表9可知本发明化合物具有优异的代谢稳定性。另一方面，发现在wo2013/35833(专利文献4)记载的化合物中存在代谢稳定性差的化合物。当前第1页12