(R)-2-氨基-3-苯丙基氨基甲酸酯的制剂的制作方法

根据35u.s.c.§119(e)，本发明要求2016年9月6日提交的美国临时申请号62/383,818的权益，其全部内容通过引用并入本文。本发明涉及(r)-2-氨基-3-苯丙基氨基甲酸酯(apc)的速释制剂和使用其治疗紊乱的方法。
背景技术：
：apc是苯丙氨酸类似物，其已经被证实用于治疗各种紊乱，包括日间过度嗜睡、猝倒、发作性睡病、疲劳、抑郁症、双相性精神障碍、纤维肌痛等。参见，例如，美国专利号8,232,315；8,440,715；8,552,060；8,623,913；8,729,120；8,741,950；8,895,609；8,927,602；9,226,910；和9,359,290；和美国申请公开号2012/0004300和2015/0018414。用于生产apc(其也具有其他名称)和相关化合物的方法可见美国专利号5,955,499；5,705,640；6,140,532和5,756,817。为了所有目的，所有上述专利和申请通过引用以它们的整体并入本文。本发明通过提供适于治疗对apc有反应的紊乱的apc的速释制剂，克服了现有技术中的缺点。技术实现要素：本发明涉及开发apc的速释制剂。本发明另外涉及该制剂治疗对apc有反应的紊乱的用途。因此，本发明的一个方面涉及用于口服递送apc的速释压制片剂，该片剂包括：apc或其药学上可接受的盐，其量按片剂的重量计为约90-98％；至少一种粘合剂，其量按片剂的重量计为约1-5％；和至少一种润滑剂，其量按片剂的重量计为约0.1-2％；其中在向受试者施用片剂之后，在小于15分钟的时间内，片剂释放至少85％的其中包含的apc或其药学上可接受的盐。本发明进一步涉及apc的速释口服剂型，该口服剂型包括：apc或其药学上可接受的盐，其量按口服剂型的重量计为约90-98％；至少一种粘合剂，其量按口服剂型的重量计为约1-5％；和至少一种润滑剂，其量按口服剂型的重量计为约0.1-2％；其中在向受试者施用口服剂型之后，在小于15分钟的时间内，口服剂型释放至少85％的其中包含的apc或其药学上可接受的盐。本发明也涉及用于口服递送apc的速释压制片剂，该片剂包括apc或其药学上可接受的盐，其量按片剂的重量计为约90-98％；其中在ph1.2、ph4.5和ph6.8，片剂展示apc或其药学上可接受的盐基本上相同的溶出速率。本发明进一步涉及治疗需要其的受试者中可用apc的治疗来解决的紊乱的方法，或促进需要其的受试者戒烟的方法，所述方法包括向受试者施用本发明的压制片剂，所述紊乱为例如，发作性睡病、猝倒、日间过度嗜睡、药物成瘾、性功能障碍、疲劳、纤维肌痛、注意力缺陷/多动症、不宁腿综合征、抑郁症、双相性精神障碍或肥胖。在本文的附图和下面阐释的说明书中更详细地阐释本发明。附图说明图1显示了速释apc片剂的溶出速率。图2显示了包衣对速释apc片剂的溶出速率的作用。图3显示了片剂尺寸对速释apc片剂的溶出速率的作用。图4显示了崩解剂对速释apc片剂的溶出速率的作用。具体实施方式本发明可具体化为不同的形式并且不应解释为限于本文阐释的实施方案。而是，提供这些实施方案从而本公开将为透彻的和完整的，并且将充分向本领域技术人员传递本发明的范围。例如，结合一个实施方案阐释的特征可并入其他实施方案，并且结合特定实施方案阐释的特征可从该实施方案中删除。另外，根据本公开，本领域技术人员将清楚对本文提出的实施方案的许多变化和添加，其不脱离本发明。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文的发明说明书中使用的术语是仅仅为了描述具体实施方案的目的，并且不旨在限制本发明。除非上下文另外指出，否则本文所述的发明的各种特征特别地旨在可以以任何组合使用。而且，本发明也考虑，在本发明的一些实施方案中，可排除或省略本文阐释的任何特征或特征的组合。为了说明的目的，如果说明书叙述了复合物包括组分a、b和c，则具体地意图可单独或以任何组合省略和放弃任何a、b或c，或其组合。本文的提到的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献为了所有的目的，以它们的整体通过引用并入本文。如本文所使用，“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”或“所述”可意指一个或多于一个。例如，“一个(a)”细胞可意指单个细胞或多个细胞。也如本文所使用，“和/或”指并且包括一个或多个相关列举项目的任何和所有可能的组合，以及当以可选方式(“或”)解释时没有组合。此外，如本文使用的术语“约”，当涉及可测量值，例如本发明的化合物或试剂的量、剂量、时间、温度等时，意指包括所指定量的±10％、±5％、±1％、±0.5％或甚至±0.1％的变化。术语“基本上由……组成”(和语法变型)，当应用于本发明的组合物时，意指组合物可包含另外的组分，只要另外的组分不实质上改变组合物即可。术语“实质上改变”，当应用于组合物时，指与由所列举的组分组成的组合物效力相比，使组合物的疗效增加或降低至少约20％或更多。如本文所使用，术语“治疗有效量”或“有效量”指该量的本发明的组合物、化合物或试剂为罹患紊乱、疾病或病症的受试者赋予调节作用，其可为例如有益效果，包括如本领域熟知的改善受试者的病况(例如，一个或多个症状)、延迟或减少病况的发展、延迟紊乱的出现，和/或改变临床参数、疾病或病症等。例如，治疗有效量或有效量可指使受试者的病况改善至少5％(例如，至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％)的组合物、化合物或试剂的量。“治疗(treat)”或“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指为罹患紊乱、疾病或病症的受试者提供调节作用的任何类型的作用，其可为例如有益的作用，包括如本领域熟知的改善受试者的病况(例如，一个或多个症状)、延迟或减少病况的发展，和/或改变临床参数、疾病或病症等。“可用apc的治疗来解决的紊乱”指任何紊乱，其中向受试者施用apc导致受试者中紊乱的一个或多个症状的治疗。这种紊乱的例子包括但不限于发作性睡病、猝倒、日间过度嗜睡、药物成瘾、性功能障碍、疲劳、纤维肌痛、注意力缺陷/多动症、不宁腿综合征、抑郁症、双相性精神障碍或肥胖。如本文所使用的，“药学上可接受的”意指不是生物学或以其他方式不合乎期望的材料，即，该材料可与本发明的组合物一起施用至个体，而不造成实质有害的生物作用或以有害的方式与包含其的组合物中的任何其他组分相互作用。如本领域技术人员熟知的，自然地选择材料，以使活性成分的任何降解最小化并且使受试者中的任何不利副作用最小化(参见，例如，remington'spharmaceuticalscience；第21版，2005)。“同时”意指时间上足够接近，以产生组合作用(即，同时可为同步，或其可为在彼此前后短时间段内发生的两个或更多个事件)。在一些实施方案中，“同时”施用两个或更多个化合物意思是时间上足够接近地施用两个化合物，使得一个化合物的存在改变了另一化合物的生物作用。可以以相同或不同的制剂或相继施用两个化合物。同时施用可通过如下进行：在施用之前将化合物混合，或以两个不同的制剂施用化合物，例如，在相同的时间点但是在不同的解剖位点或使用不同的施用途径。本发明提供了用于apc或其药学上可接受的盐的速释的制剂和剂型。本文所述的制剂适于速释高度水溶性的高剂量药物。在具体的实施方案中，速释制剂提供为单位剂型，并且在某些实施方案中，速释制剂提供为速释片剂。在某些实施方案中，本文所述的速释apc组合物包括治疗有效量的apc或其可选的盐。下面式1给出了apc的游离碱的结构。以固体形式施用apc存在数个挑战。用apc治疗的患者经口服用固体药物可能有困难，因为他们具有使得难以手持和吞咽的病情。因此，合乎期望的是使片剂的尺寸尽可能的小，同时并入最大量的活性成分和符合期望的溶出曲线。另外，期望具有快速溶解而没有高水平的赋形剂以加速溶出的制剂。因此，本发明的一个方面涉及用于口服递送apc的速释压制片剂，该片剂包括：apc或其药学上可接受的盐，其量按片剂的重量计为约90-98％；至少一种粘合剂，其量按片剂的重量计为约1-5％；和至少一种润滑剂，其量按片剂的重量计为约0.1-2％；其中在向受试者施用片剂之后，在小于15分钟的时间内，片剂释放至少85％的其中包含的apc或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂包括：apc或其药学上可接受的盐，其量按片剂的重量计为约91-95％；至少一种粘合剂，其量按片剂的重量计为约2-3％；至少一种润滑剂，其量按片剂的重量计为约0.1-1％；和任选地，美容薄膜衣，其量按片剂的重量计为约3-4％；其中在向受试者施用片剂之后，在小于15分钟的时间内，片剂释放至少85％的其中包含的apc或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，片剂包括：apc或其药学上可接受的盐，其量按片剂的重量计为约93.22％；至少一种粘合剂(例如，羟丙基纤维素)，其量按片剂的重量计为约2.87％；至少一种润滑剂(例如，硬脂酸镁)，其量按片剂的重量计为约0.52％；和任选地，美容薄膜衣(例如，ii黄)，其量按片剂的重量计为约3-4％；其中在向受试者施用片剂之后，在小于15分钟的时间内，片剂释放至少85％的其中包含的apc或其药学上可接受的盐。本发明进一步涉及apc的速释口服剂型，该口服剂型包括：apc或其药学上可接受的盐，其量按口服剂型的重量计为约90-98％；至少一种粘合剂，其量按口服剂型的重量计为约1-5％；和至少一种润滑剂，其量按口服剂型的重量计为约0.1-2％；其中在向受试者施用口服剂型之后，在小于15分钟的时间内，口服剂型释放至少85％的其中包含的apc或其药学上可接受的盐。本文提供的制剂和单位剂型可用于实现apc以及apc的药学上可接受的盐、水合物、包括互变异构体的异构体、溶剂化物和复合物的速释。apc合适的盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、羟萘甲酸盐(hydroxynapthoate)、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其他酸，比如草酸，尽管它们本身不是药学上可接受的，但是可用于制备用作获得本发明的化合物和它们药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。在某些实施方案中，所述盐是盐酸盐。本文的式的化合物包括具有其中任何碱性含氮基团的季铵化的那些。为了简化，在不提及立体异构的情况下，提供本文的讨论。本领域技术人员认识到，本发明的化合物可包含一个或多个非对称中心，并且因此作为外消旋体和外消旋混合物和单个光学异构体出现。这些化合物的所有这种异构化形式明确包括在本发明中。除非另外指出，否则本文描述的结构也意指包括区别仅在于存在一个或多个富含同位素原子的化合物。例如，除了用氘或氚替换氢，或用富含13c的碳或14c的碳替换碳，具有该结构的化合物在本发明的范围内。这种化合物用作例如生物试验中的分析工具或探针。也在不提及化合物的多晶型、水合物、笼形物、溶剂化物、包含化合物、异构体或其他形式的情况下，提供本文的讨论。这些化合物的所有这种形式明确包括在本发明中。此外，本发明的化合物包括在体内转化成活性化合物的化合物的前药。例如，化合物可被修饰，以增强细胞通透性(例如，通过极性基团的酯化)，并且然后通过细胞酶转化，以产生活性试剂。本领域技术人员知晓将带电的或反应性部分掩蔽为前药的方法(参见，例如，p.korgsgaard-larsen和h.bundgaard，atextbookofdrugdesignanddevelopment，readingu.k.，harwoodacademicpublishers，1991)。术语“前药”指例如，通过在血液中水解，在体内快速转化而产生上式的母体化合物的化合物，参见，例如，t.higuchi和v.stella，prodrugsasnoveldeliverysystems，vol.14ofthea.c.s.symposiumseries和edwardb.roche，ed.，bioreversiblecarriersindrugdesign，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress，1987，这两篇都通过引用并入本文。还参见，美国专利号6,680,299。示例性前药包括通过受试者体内代谢为具有如本文所描述的化合物的活性的活性药物的前药，其中前药是醇或羧酸基团(如果这种基团存在于化合物中)的酯；氨基或羧酸基团(如果这种基团存在于化合物中)的酰胺；氨基(如果这种基团存在于化合物中)的氨基甲酸乙酯；醇基(如果这种基团存在于化合物中)的缩醛或缩酮；氨基(如果这种基团存在于化合物中)的n-曼尼希碱或亚胺；或羰基(如果这种基团存在于化合物中)的席夫碱、肟、缩醛、烯醇酯、噁唑烷或噻唑烷，比如在例如美国专利号6,680,324和美国专利号6,680,322中描述的。如本文使用的，术语“药学上可接受的前药”(和类似术语)指本发明化合物的那些前药，所述前药在合理的医学判断范围内，适于用于接触人和/或其他动物的组织，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的风险/收益比相称，并且对于期望的用途有效；以及在可能的情况下，为本发明化合物的两性离子形式。在一些实施方案中，在向受试者施用片剂之后，在小于15分钟的时间内，例如，在小于15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5分钟内，片剂释放至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的其中包含的apc或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在向受试者施用片剂之后，在小于30分钟内，片剂释放至少95％、96％、97％、98％或99％的其中包含的apc或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，片剂不包括崩解剂。如本文所使用，术语“崩解剂”指添加至片剂而促进片剂在水性环境中分解的试剂。本发明的片剂的优点在于它们溶解而不是崩解。在本发明中，制剂中崩解剂的存在可能实际上减缓了apc的释放。在某些实施方案中，apc或其药学上可接受的盐存在的量按片剂的重量计为约90％、90.5％、91％、91.5％、92％、92.5％、93％、93.5％、94％、94.5％、95％、95.5％、96％、96.5％、97％、97.5％或98％或其中的任何值或范围。在某些实施方案中，apc或其药学上可接受的盐存在的量为约90％至约98％、约92％至约98％、约94％至约98％、约96％至约98％、约90％至约92％、约90％至约94％、约90％至约96％、约92％至约94％、约92％至约96％或约94％至约96％。在某些实施方案中，至少一种粘合剂存在的量按片剂的重量计为约1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％或其中的任何值或范围。在某些实施方案中，至少一种粘合剂存在的量为约1％至约5％、约2％至约5％、约3％至约5％、约4％至约5％、约1％至约2％、约1％至约3％、约1％至约4％、约2％至约3％、约2％至约4％或约3％至约4％。片剂可包括至少一种粘合剂，例如，1、2、3、4、5或更多种粘合剂。在某些实施方案中，至少一种粘合剂选自羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羟基乙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、预糊化淀粉、糊精、明胶、麦芽糊精、淀粉、玉米素、阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(交联的聚丙烯酸酯)、聚甲基丙烯酸酯、羧甲基纤维素钠、瓜耳树胶、氢化植物油(1型)、甲基纤维素、硅酸镁铝和藻酸钠中的至少一种或其任何组合。在一些实施方案中，至少一种粘合剂是羟丙基纤维素。在某些实施方案中，至少一种润滑剂存在的量按片剂的重量计为约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2.0％或其中的任何值或范围。在某些实施方案中，至少一种润滑剂存在的量为约0.1％至约2.0％、约0.5％至约2.0％、约1.0％至约2.0％、约1.5％至约2.0％、约0.1％至约0.5％、约0.1％至约1.0％、约0.1％至约1.5％、约0.5％至约1.0％、约0.5％至约1.5％或约1.0％至约1.5％。片剂可包括至少一种润滑剂，例如，1、2、3、4、5或更多种润滑剂。在速释制剂提供为片剂剂型的情况下，压片期间使用“吹气(puffer)”系统可实现甚至更低的润滑剂水平。这种系统是本领域已知的，商业上可得的并且将润滑剂直接施加至冲压机和模具表面而不是遍及制剂。在某些实施方案中，至少一种润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、硬脂酰延胡索酸钠和硬脂酸锌中的至少一种或其任何组合。在一些实施方案中，至少一种润滑剂是硬脂酸镁。在其他实施方案中，硬脂酸镁可与一种或多种其他润滑剂或表面活性剂(比如月桂基硫酸钠)组合使用。尤其，如果需要克服硬脂酸镁潜在的疏水特性，当使用硬脂酸镁时也可包括月桂基硫酸钠(remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第20版，gennaro，ed.，lippincottwilliams&wilkins(2000))。在一些实施方案中，至少一种粘合剂是羟丙基纤维素。在一些实施方案中，至少一种润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，至少一种粘合剂是羟丙基纤维素和至少一种润滑剂是硬脂酸镁。在某些实施方案中，片剂被涂覆。包衣可为但不限于彩色外层包衣。在一些实施方案中，apc或其药学上可接受的盐是apc盐酸盐。片剂可为适于速释并且允许在向受试者施用片剂之后、在小于15分钟的时间内释放至少85％的其中包含的apc或其药学上可接受的盐的任何形状。在一些实施方案中，片剂使表面积与体积比最大化，以促进快速溶出。在一些实施方案中，片剂的形状为椭圆形。片剂可包含适于作为单位剂型施用的任何量的apc或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，片剂包含约1mg至约1000mg的药物或其中的任何范围或值，例如，约10mg至约500mg，例如，约37.5mg、约75mg、约150mg或约300mg。可通过本领域已知的方法和如本文所描述的方法获得或合成apc或其药学上可接受的盐。美国专利号5,705,640；5,756,817；5,955,499；和6,140,532中已经描述了用于合成apc的反应方案的细节，所有通过引用以它们的整体并入本文。如本文所使用，“速释”指从吞咽开始，在小于约15分钟、通常约1分钟至约15分钟的时间内，将apc或其药学上可接受的盐、水合物、异构体、互变异构体、溶剂化物或复合物基本上完全释放至使用者的胃肠道的组合物。这种递送速度使得药物以与口服溶液生物等效的方式被胃肠道吸收。如果这种剂型中包括的药物在上段胃肠道中溶解，则针对速释单位剂型，如片剂、囊片或胶囊，将通常出现这种快速吸收。可使用标准溶出测试方法测量释放速度。例如，标准条件可为fda指导中描述的那些(例如，50rpm，37℃，usp2浆，ph1.2和ph6.8介质，900ml，每个容器1个测试品)。如本文所使用，“溶出速率”指在体外每单位时间，从剂型释放至释放介质的药物的数量。如本文所使用，“生物利用度”指当与静脉内施用活性药物之后系统循环中活性药物的auc比较时，所评估的口服施用如本文公开的剂型之后系统循环中活性药物的曲线下面积或auc。auc受药物中胃肠道中吸收的程度的影响。如果测试产品与参考产品的相对平均cmax、auc(0-t)和auc(0-∞)在80％至125％之内，则产品视为是“生物等效的”。术语“auc(0-t)”意思是从时间0至时间t的血浆浓度曲线下面积。术语“auc(0-∞)”或“auc0-inf”意思是从时间0至无穷的血浆浓度时间曲线下面积。“cmax”指apc的最大血浆浓度。“tmax”指对于给定药物，到最大血浆浓度的时间。“t1/2”指在药物的末端清除阶段，血浆浓度下降50％的时间。适于口服施用的速释制剂可包括单位剂型，比如片剂、囊片或填充胶囊，当患者吞咽一个或多个各自可提供的剂量为例如约1至约1000mg的apc的所述剂型时，其可递送治疗有效的剂量的apc。另外，速释剂型可被成形或刻痕，以利于通过片剂分割而调整剂量。可调整如本文公开的速释剂型的配制和结构，以提供适于特定给药需要的速释性能。尤其，可调整如本文所描述的剂型的配制和结构，以提供本文所述的速释性能特征的任何组合。例如，在具体的实施方案中，如本文公开的速释剂型提供作用的快速起始，在施用之后，在选自小于15分钟、小于12分钟、小于10分钟和小于5分钟的时间段内，释放大于约85％的其中包含的药物，例如，大于约90％或95％的其中包含的药物。此外，可根据需要调整药物从如本文公开的速释剂型释放的速率，以利于期望的给药方案或实现靶向给药。在一个实施方案中，速释剂型可被配制为递送多达1,000mg的apc。在具体的实施方案中，根据本说明书，速释剂型中包含的药物的总量可在约10mg和约500mg之间。例如，在某些这种实施方案中，药物的总量可选自约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或1000mg或其中的任何范围或值。在某些这种实施方案中，药物的总量可为约10mg至约1000mg、约10mg至约500mg、约10mg至约300mg、约30mg至约1000mg、约30mg至约500mg、约30mg至约300mg、约100mg至约1000mg、约10mg至约500mg、约100mg至约300mg、约150mg至约1000mg、约150mg至约500mg或约150mg至约300mg。本文提供的速释制剂大体上包括apc和一些水平的润滑剂，以利于制剂加工成单位剂型。所以，在一些实施方案中，如本文所描述，本文所述的制剂包括apc和润滑剂的组合，并且在某些这种实施方案中，速释制剂基本上不含其他赋形剂或佐剂。在其他实施方案中，如本文所描述，本文所述的速释制剂包括apc、润滑剂和粘合剂的组合，并且在某些这种实施方案中，速释制剂基本上不含其他赋形剂或佐剂。尽管本文所述的速释制剂可使用药物和一种或多种润滑剂和粘合剂的组合来配制，但是在某些实施方案中，本文所述的组合物可包括一种或多种另外的赋形剂，所述赋形剂选自例如填充剂、压制助剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、食用香料、缓冲剂、包衣、助流剂或其他适当的赋形剂。本文所述的速释制剂可使用标准技术，比如湿法制粒、碾压制粒、流体床制粒和干燥粉末掺混制造。例如，remington，第20版，第45章(口服固体剂型)中提供了用于制造本文所述的速释制剂和单位剂型的适当方法。已经发现，即使没有粘合剂或非润滑赋形剂(比如压制助剂)的帮助，湿法制粒技术可提供具有适于形成如本文所描述的单位剂型的压制特征的可流动的颗粒剂。所以，在某些实施方案中，在期望速释制剂的药物含量大于按重量计约85％、90％或95％的情况下，湿法制粒技术可用于制备如本文所描述的速释制剂。在这样的实施方案中，如在本文提供的实施例中所阐释的，常规的有机或水性溶剂可用于湿法制粒工艺中。如本领域已知的，适当的湿法制粒工艺可以流化床、高剪切或低剪切(湿混(wetmassing))制粒技术进行。除了apc、润滑剂和粘合剂中的一种或多种，在期望的情况下，本文所述的速释制剂也可包括选自下述中的至少一种的填充剂或压制助剂：乳糖、碳酸钙、硫酸钙、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素和蔗糖。在使用填料或压制助剂的情况下，在某些实施方案中，其可以范围为按重量计约1％-15％的量包括在速释制剂中。如本文所描述的速释制剂可使用常规的技术被加工为适于口服施用的单位剂型，如，例如，填充胶囊、压制片剂或囊片，或适于口服施用的其他剂型。如所描述制备的速释剂型可适于口服施用，以便在预先选择的间隔内实现和维持治疗性水平的apc。在某些实施方案中，如本文所描述的速释剂型可包括任何期望的形状和尺寸的固体口服剂型，包括圆形、卵形、椭圆形、圆柱形或多边形。在一种这样的实施方案中，速释剂型的表面可为平坦的、圆的、凹面的或凸面的。在一些实施方案中，可选择形状，以使表面积最大化，例如，以增加剂型的溶出速率。尤其，当速释制剂制备为片剂时，速释片剂包含相对大百分数和绝对量的apc，并且所以预期通过替代需要吞咽大量的液体或液体/固体悬浮液来改善患者顺从性和便利性。可通过口服吞咽例如密集口服吞咽而施用如本文所描述的一个或多个速释片剂，以便在相对短的时间段内为受试者提供治疗有效剂量的apc。例如，根据本说明书制备的10mg-1000mg片剂的溶出可在约10-15分钟内为受试者提供约80-100％的apc。在期望或必要的情况下，如本文公开的速释剂型的外表面可使用本领域已知的材料和方法涂覆防潮层。例如，在通过单位剂型递送的apc是高度吸湿性的情况下，可期望为如本文公开的速释剂型提供防潮层。例如，通过用基本上水溶性的或不溶性的聚合物的包衣涂覆片剂，可提供或增强如本文公开的速释剂型在储存期间防水。有用的水不溶性或耐水包衣聚合物包括乙基纤维素和聚乙酸乙烯酯。进一步的水不溶性或耐水包衣聚合物包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯等。适当的水溶性聚合物包括聚乙烯醇和hpmc。进一步适当的水溶性聚合物包括pvp、hpc、hpec、peg、hec等。在期望或必要的情况下，如本文公开的速释剂型的外表面可使用本领域已知的材料和方法涂覆彩色外层包衣或其他美学层或功能层。apc是高度水溶性化合物，但是以ph依赖性方式。如表1中显示，在ph7附近，溶解度下降约20倍。技术人员可预期，溶解度的这种大幅下降将导致溶出的改变，因为溶解度驱动通常决定溶出的梯度。令人吃惊地，在高于或低于溶解度转折点的不同ph，apc展示出一致的溶出速率。此外，在37.5mg至300mg的剂量范围内，已经一致地观察到了没有介质ph效应。因此，本发明的一个方面涉及用于口服递送apc的速释压制片剂，片剂包括apc或其药学上可接受的盐，其量按片剂的重量计为约90-98％；其中在酸性ph和中性ph，例如，约ph1.2、ph4.5和约ph6.8，片剂展示出apc或其药学上可接受的盐基本上相同的溶出速率。如本文所使用，术语“基本上相同的溶出速率”定义为在一个条件下一定百分数的apc从剂型释放的时间与在另一条件下相同百分数的apc从剂型释放的时间的比例在约1.3至约0.7的范围内。在一些实施方案中，在向受试者施用片剂之后，在小于15分钟的时间内，片剂释放至少85％的其中包含的apc或其药学上可接受的盐，例如，至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的其中包含的apc或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，片剂包括上述的组分、基本上由上述的组分组成或由上述的组分组成并且具有一个或多个上述特征。通过施用有效量的一个或多个如本文所描述的剂型，本文公开的方法治疗可用apc的治疗来解决的病况。例如，可施用本发明的剂型，以治疗需要治疗发作性睡病、猝倒、日间过度嗜睡、药物成瘾、性功能障碍、疲劳、纤维肌痛、注意力缺陷/多动症、不宁腿综合征、抑郁症、双相性精神障碍或肥胖的受试者，或促进需要其的受试者戒烟。参见，例如，美国专利号8,232,315；8,440,715；8,552,060；8,623,913；8,729,120；8,741,950；8,895,609；8,927,602；9,226,910；和9,359,290；和美国公开号2012/0004300和2015/0018414；针对待治疗的紊乱，其每一篇通过引用以其整体并入。本文公开的剂型也可提供为包括分别包装的容器的试剂盒，所述容器包括多个速释片剂，所述片剂可为单独包装如在箔外皮中或罩泡包装中。片剂可以以许多形式，在存在或没有防止水吸入的干燥剂或其他材料的情况下包装。也可包括说明材料或工具，比如打印的标签，例如，用于它们在预先选择的时间段内和/或以预先选择的间隔施用，以在体内在预先选择的时间段产生期望水平的apc而治疗预先选择的病况。可施用约1至约2000mg的apc或其药学上可接受的盐的日剂量，以实现本文公开的治疗结果。例如，在单个或分开的剂量中，施用约10-1000mg，例如，约20-500mg的日剂量。在一些实施方案中，日剂量可为约0.01至约150mg/kg体重，例如，约0.2至约18mg/kg体重。在本发明的一个实施方案中，根据需要向受试者施用apc，以治疗紊乱。可连续或间歇式施用化合物。在一个实施方案中，向受试者施用化合物大于每天一次，例如，每天2、3或4次，或每1、2、3、4、5、6或7天一次。在另一实施方案中，向受试者施用化合物不大于一周一次，例如，不大于每两周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次、每六个月一次，或更长时间一次。在进一步的实施方案中，使用两个或更多个不同的进度施用化合物，例如，起初很频繁(例如，以积累至某水平，例如，一天一次或更多次)并且然后较不频繁(例如，一周一次或更少)。在其他实施方案中，可通过任何不连续的施用方案施用化合物。在一个实例中，可不大于每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每七天一次、每八天一次、每九天一次或每十天一次，或更长时间一次施用化合物。施用可持续一周、两周、三周、或四周或一个月、两个月或三个月或更长时间。任选地，在休息一段时间之后，可在相同或不同的进度下施用化合物。根据化合物对受试者的药效作用，休息时间可为一周、两周、三周或四周，或更长时间。在另一实施方案中，可施用化合物，以积累至某水平，然后，保持在恒定水平并且然后拖尾剂量。在本发明的一个方面中，将apc与另外的治疗剂同时递送至受试者。可在相同的组合物中以化合物或在单独的组合物中递送另外的治疗剂。与化合物相比，可以以不同的进度或通过不同的途径将另外的治疗剂递送至受试者。另外的治疗剂可为向受试者提供益处的任何试剂。进一步试剂包括但不限于刺激剂，抗精神病药、抗抑郁药、用于神经性紊乱的试剂和化疗剂。可在相同时间内施用的一种治疗剂是用于治疗发作性睡病和猝倒，商业上由jazz制药公司售卖的参见，美国专利号8,952,062和9,050,302。本发明发现用于研究以及兽医和医学的应用。适当的受试者通常是哺乳动物受试者。如本文使用的术语“哺乳动物”包括但不限于人、非人灵长类、牛、绵羊、山羊、猪、马、猫、狗、兔子、啮齿动物(例如，大鼠或小鼠)等。人受试者包括新生儿、婴儿、青少年、成年人和老年人受试者。在具体的实施方案中，受试者是患有可用apc的治疗来解决的紊乱的人受试者。在其他实施方案中，在本发明的方法中使用的受试者是可用apc的治疗来解决的紊乱的动物模型。受试者可为“需要”本发明的方法例如需要本发明方法的疗效的受试者。例如，受试者可为遭受可用apc的治疗来解决的紊乱的受试者、怀疑患有可用apc的治疗来解决的紊乱的受试者、和/或预期遭受可用apc的治疗来解决的紊乱的受试者，并且本发明的方法和组合物用于治疗性和/或预防性治疗。在下述非限制性实施例中，更详细地阐释本发明。实施例1(r)-2-氨基-3-苯丙基氨基甲酸酯盐酸盐的速释制剂开发apc的速释片剂制剂，目的是在15分钟内实现85％的溶出。以75mg、150mg和300mg的剂量强度为目标。使每个片剂的apc的量最大化，以增加释放速度。发现apc与粘合剂和润滑剂的制剂使得溶出最大化。通过首先干混筛选羟丙基纤维素(hpcexf，ashland，1.00g))和apc(未粉碎的，19.00g)，并且然后将它们在弹射(bullet)型搅拌机中湿法制粒，同时以0.5g增量添加4g水，而制备片剂。在3g时形成足够的颗粒剂，并且在4g时，其稍微过度湿润。将细粒湿筛，部分干燥，以去除0.7g的水分，并且再次湿筛，然后在60℃干燥约1小时。添加硬脂酸镁(制剂的0.75％)，在塑料容器中掺混24圈。用13/32”标准圆的工具，380mg，carver压片机施加1吨力，压制活性制粒，以产生300mg强度。使用1吨力和各种尺寸工具压制剩余的片剂。使用caleva空气-悬浮涂覆机，将片剂涂覆以彩色外层包衣(aquariuscoolvanillabi-1800，ashland/aqualon；羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、甘油三乙酸酯、聚山梨醇酯)至按重量计2-4％。根据fda指导，在标准条件(50rpm，37℃，usp2浆，ph1.2和ph6.8介质，900ml，每个容器1个测试品，用于胶囊的铅坠)下，进行溶出测试。在0、2、5、10、15、20、25和30分钟取出样品，公差2秒。30分钟之后，将搅拌速度增加至150rpm至少1分钟或直到所有的材料已经可见地溶解或分散。然后，将速度返回至50rpm并且取出指示全部溶解剂量的样品。将1.00ml样品稀释在8.00ml的去离子水中，并且然后通过紫外线分析(shimadzuuv-1200)。溶出测试显示是可重复的(图1)。在不同的日子测试150mg参考片剂(未包衣的)，用相同类型的不同介质制剂并且以不同的介质再回收顺序。尽管在2分钟观察到了轻微的趋势(较大的重量造成一些延迟，较低的溶出)，但是彩色外层包衣未明显延迟溶出(图2)。相对于参考未涂覆的片剂，超过2分钟曲线好像更快。但是，这可能是工艺的作用(喷水并且在空气悬浮涂覆机中干燥)，而不是包衣本身的作用。使用3％的目标包衣作为参考，所有的曲线类似(f2>50)，并且在15分钟内几乎完全溶出。通过改变常见制粒的片剂尺寸而实现的三个剂量呈现在图3中。如预期的，随着片剂尺寸增加，溶出变慢，反映出较小的表面积/体积的值。在15分钟内所有强度的溶解>85％，但是最高强度是临界的(86％)。通过使用椭圆形片剂增加表面积/体积使得溶出速率统计学上显著增加。重要的考虑是介质ph的作用。尽管apc将被开发为速释产品，但是fda指导需要比较在包括ph6.8(代表肠道ph)的三个种介质中的曲线。apc在水或酸性介质中是高度可溶性的(530mg/ml)，但是其溶解度在ph6.8非常小(26mg/ml)(见表1)。惊人地，溶解度的20倍下降似乎不影响溶出行为，如表2中显示。使用的介质是0.1nhclph1.2、乙酸盐缓冲液ph4.5和磷酸盐缓冲液ph6.8。使用每个剂量12个片剂，装置1(篮)，900ml介质体积，37℃，100rpm进行溶出研究。用opadry白色聚合物系统涂覆片剂。表1.0.2m磷酸盐缓冲液中apc的溶解度缓冲液的ph平衡之后的ph溶解度(mg/ml)n/a(水)4.22533.745.334.25542.495.954.78525.466.976.7626.608.027.4722.538.997.5522.38表2.apc的溶出鉴于在ph6.8预期差的溶出(其未在以上描述中看到)的减缓，对由包含3％超崩解剂(pvp-xl10)的制剂制造的片剂进行一个溶出组。结果显示在图4中，确认了超崩解剂不加速片剂(其溶解而不是崩解)的释放。事实上，通过其可能造成的稍微膨胀，其可能在稍后的阶段延迟溶出。实施例2用于速释片剂的制剂范围材料包括粘合剂、药物、任选的稀释剂和润滑剂。粘合剂选自羟丙基纤维素(klucelexfph，ashland)、羟丙基甲基纤维素(hpmce5premiumlv，dow)、聚维酮(pvpk30，或kollidon30，basf)和淀粉1500(colorcon)。润滑剂选自硬脂酸镁(sigmaaldrich/riedel-de-haen)、硬脂酸钙(stremchemicals)、和硬脂酰延胡索酸钠(spectrum)。任选的稀释剂是甘露醇(emd)。除非另外指出，否则所有的实验以下述方式进行。将粘合剂、药物和任选的稀释剂在塑料容器中强力混合，并且然后通过添加总量为干质量约13％的水，手动搅拌而湿混。然后，将湿法制粒经过16筛孔，在60℃炉子中干燥不小于1小时，并且然后第二次经过16筛孔。基于干燥制粒产率，称重润滑剂的配方量，并且添加至圆柱形塑料容器，关闭，并且然后以约45度角手动轻轻掺混24转。涉及5g或更多材料的制粒和掺混在2x2英寸(直径x长度)圆柱形聚丙烯容器中进行，并且较少的量采用1x2英寸容器。将掺混的制粒称重至四个375±2mg等分试样，每个接着添加至13/32”标准圆的凸面工具，并且施加1公吨力和约5秒停留来压制。使用scheuniger6d硬度测定仪，表征两个片剂各自的重量、硬度，并且使用测径器表征厚度。其他两个片剂使用usp2型装置(浆)，900ml的0.1nhcl介质，37℃，50rpm，和每个容器两个片剂，进行溶出测试。在0、5、10、15和30分钟，每个容器取出0.5ml样品。30分钟之后，搅拌速度增加至150-200rpm并且保持，直到剩余的片剂溶解。然后，针对总样品，对容器取样，将溶解的总量指示作为用于归一化的基础。然后，将每个样品用8.50ml的去离子水稀释并且通过紫外线分光光度计在215nm(shimadzuuv-1200)使用1.0cm石英流动槽扫描。基于对于标准的二次拟合，构建跨越实现的吸光度的范围的校准曲线，从其推导出浓度。针对每个容器，在溶出测试结束时，将溶出结果归一化至总浓度。为了检查粘合剂水平的作用，通过使用标准程序，掺混粘合剂(hpcexf0-0.50g)和药物(apc4.5-5.0g)，对应范围为0至10％的粘合剂水平，制备各自5g的五个个体制粒。将干燥制粒(4.8-5.0g)与37mg的润滑剂(0.75％)掺混、并且压制。片剂特性和溶出曲线显示在表3中。结果显示，增加的粘合剂改善了硬度，但是也造成溶出速率下降。表3.0-10％的粘合剂(hpc-exf)水平的作用为了检查润滑剂(硬脂酸镁)水平的作用，首先根据标准程序制备15g的制粒。然后，将其分成2.0g的部分，并且各自部分单独与不同量的硬脂酸镁掺混。粘合剂水平是3％。结果显示在表4中。结果显示，随着水平增加，润滑剂对硬度的影响很小，但是造成溶出的明显下降。表4.粘合剂固定在3％hpc，润滑剂(硬脂酸镁)水平的作用为了检查在润滑剂和粘合剂保持恒定的情况下apc水平的作用，首先使用3％的hpcexf作为粘合剂，制备两个6克的制粒。在没有稀释剂的情况下产生一个制粒，因此97％的apc以及另一制粒具有足够的甘露醇，使得apc载荷下降至86％。然后，将两个制粒按比例掺混，以制备掺混之前范围为86％至97％的五个2g的制粒。比例是各自2.0/0g、0/2.0g、1.5/0.5g、1.0/1.0g和0.5/1.5g掺混的高制粒和低制粒。然后，各自与15mg的硬脂酸镁(0.75％水平)掺混。结果显示在表5中。数据显示，在apc的测试范围内，溶出基本上不受影响。表5.api载荷的作用(粘合剂hpcexf为3％且润滑剂硬脂酸镁为0.75％)为了检查粘合剂类型的作用，通过制备单个5g的制粒，各自在两个水平(2％和5％)，评估四种粘合剂(hpmce5、pvpk30、hpcexf和淀粉1500)。结果显示在表6中。表6.硬脂酸镁固定在0.75％，粘合剂类型和水平(2％或5％)的作用为了评估润滑剂类型的作用，用3％的hpcexf并且没有稀释剂制备单个15克的制粒。然后，将干燥制粒分成5g等分试样。然后，使用标准24圈，将各自等分试样与三种润滑剂中的一种(硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酰延胡索酸钠-“ssf”)掺混。在制备了初始组片剂之后，然后，将各自制粒的剩余部分强力振动1分钟，以评估过掺混的结果。标准和过掺混结果显示在表7中。过掺混对于片剂特性没有实质作用，但是所有润滑剂影响溶出。表7.润滑剂类型和过掺混的作用前面阐述了本发明，但是不视为限制本发明。本发明由所附权利要求定义，权利要求的等效方式包括在其中。对于与提到参考文献的句子和/或段落相关的教导，所有出版物、专利申请、专利、专利公开和本文引用的任何其他参考文献通过引用以它们的整体并入。当前第1页12