含有促红细胞生成素衍生的分子的用于局部应用的美容制剂的制作方法

本发明涉及美容制剂和设计用于人皮肤的美容治疗的新的肽相关实体。更详细地，本发明涉及靶向cd90阳性组织细胞并且对应于或衍生自促红细胞生成素(epo)的部分序列但是基本上不引起造血作用而是引起组织再生和保护作用的肽。特别是，本发明公开了与脂质结构功能相关的epo衍生的组织保护性肽，和触发脉管系统舒张并促进多肽实体向靶向的皮肤细胞的经皮转运的试剂。发明背景分化簇90(cd90)为一种细胞粘附分子，并且是免疫球蛋白超家族的最小成员，分子量为25-35kda。cd90也称为胸腺细胞分化抗原-1(thy-1)，并且是经糖基磷脂酰肌醇(gpi)基序锚定于细胞表面的糖蛋白。在人中，cd90在干细胞(包括间充质干细胞(msc)、造血干细胞(hsc)和角质化细胞干细胞(ksc))上表达，和以不同水平在非淋巴组织(比如成纤维细胞、神经元和活化的内皮细胞)上表达。角质化细胞形成表皮(即皮肤的最外层)中的主要细胞类型，占在那里发现的细胞的90%。在皮肤基底层发现的那些角质化细胞称为“基底细胞”或“基底角质化细胞”。表达cd90的皮肤细胞通过合成和释放生长因子、细胞因子和细胞外基质组分以助于修复受损的皮肤组织，在炎症和伤口愈合中起作用。例如，单核细胞cd90配体在炎症期间与活化的内皮细胞上的cd90结合，将免疫细胞迁移集中于炎症、组织损伤和感染的部位。促红细胞生成素(epo)为一种多效性细胞因子糖蛋白，其最初被鉴定为响应缺氧的红细胞产生的调节物。成熟的165个氨基酸长的人epo蛋白序列由seqidno:1呈现apprlicdsrvlerylleakeaenittgcaehcslnenitvpdtkvnfyawkrmevgqqavevwqglallseavlrgqallvnssqpweplqlhvdkavsglrslttllralgaqkeaisppdaasaaplrtitadtfrklfrvysnflrgklklytgeacrtgdr(seqidno:1)并且由4个α-螺旋组成，形成紧凑的球状结构。人重组促红细胞生成素(在哺乳动物细胞中表达)含有3个n-连接的和1个o-连接的寡糖链，它们一起占糖蛋白总分子量的约40%。n-连接的糖基化发生在位于24、38和83位的天冬酰胺残基(asn)，而o-连接的糖基化发生在位于126位的丝氨酸残基(ser)。根据经典的最初理解，epo通过使epo受体分子二聚化，其导致激活epo受体相关的janus酪氨酸激酶2(jak2)和次级信号传导分子比如stat5，诱导造血作用(brinesandcerami,natrevneurosci,2005;6:484-94)。重组epo广泛用于治疗各种起因的贫血。epo还显示出组织保护特性。在中枢神经系统中，epo和epo受体由神经元、胶质细胞和脑血管内皮表达。epo在体外和与创伤、中风、局部缺血、炎症和癫痫发作相关的神经元损伤的动物模型中显示出神经营养和神经保护作用。在中风、精神分裂症和进行性多发性硬化的临床研究中也证实了epo的有益作用。epo通过防止细胞凋亡直接保护神经元，并通过调节炎性过程和刺激神经发生和血管生成来间接保护神经元(wangetal.,stroke2004;35:1732-7)。已经表明，促红细胞生成素的一些细胞保护作用通过其与含有经典促红细胞生成素受体和普通β受体(βcr)的异质二聚体的结合来介导(brinesetal.,procnatlacadsciusa2004;101:14 907-14912)。有趣的是，氨甲酰化的促红细胞生成素与这些异质受体结合并发挥组织保护作用，而其不与经典的促红细胞生成素受体结合，并且不刺激红细胞生成。红细胞生成不需要βcr。假定βcr与非造血细胞表达的epor组合构成组织保护性受体，因此产生组织保护性异质受体。epo在皮肤和其他组织中的组织再生和伤口愈合促进作用在体内和体外通过全身和甚至局部应用形式多次证实(例如:girietal,drugdesign,developmentandtherapy2015:9;günteretal.,jtransplantstecellbiol2(1):4,2015;hamedetal.,woundrepreg(2014)2223-33;wo2004/001023;wo2005/063965;wo2009/083203)。然而，关于皮肤缺损和损伤的再生，一些问题变得明显，将epo及其类似物的可用性限制为将这样的化合物直接应用于缺损或损伤的皮肤伤口，因为这些多肽不能穿透皮肤。除非通过静脉内、皮下或通过肌内注射应用，否则蛋白促红细胞生成素或类似物不能进入体内。单独向皮肤局部应用epo将失败，因为其本身缺少皮肤渗透性。这严重限制分子的适用性。即使在这些情况下，全身应用是否根本上具有再生潜力，而是支持血细胞的常规增殖和成熟，不是局部完整的皮肤或组织再生，仍然存在争议。据报道，即使使用皮下注射300单位epo/kg体重也不能诱导皮肤再生。另外，伤口富含已知会在几分钟内使epo失活的蛋白酶，因此由于快速蛋白水解降解导致epo的半衰期短，epo局部应用以增强伤口再生的可能性有限。对于本领域已知的epo片段或变体或衍生物也是如此。已知这些epo衍生物或片段或变体中的一些在组织保护中是有效的(参见例如ep2933264、ep2371855、wo2007/019545)。这些epo衍生的多肽的可用性有限是一个两难问题，尤其是在衰老的皮肤、疤痕丰富的组织或者甚至炎性病症比如神经性皮炎或湿疹中存在的皮肤病症的情况下，其中甚至皮肤的最浅表区域相对完整。甚至epo及其类似物的美容活性不会实现。本发明的目的为以近几何距离而不是梯度和时间的影响方式建立和改善epo和epo片段、类似物、模拟物、变体和衍生物对皮肤细胞的适用性。因此，为了克服上述限制，需要开发新的化学实体，其显示出组织保护特性并且能够有效地靶向皮肤组织中的感应细胞，其触发并实施皮肤细胞的生理和生物功能，以撤回或减轻例如通过皮肤衰老和基于病理事件对皮肤细胞的外部和内部影响引起的皮肤损伤。发明概述该目标通过提供新的化学实体来实现，所述化学实体包含缺少红细胞生成活性并且能够靶向皮肤组织中的cd90阳性和其他感应细胞的皮肤组织保护性epo类似物或变体。这些新颖的化学实体精确地定制为在皮肤细胞的局部微环境中功能有效，并且可通过局部美容给予皮肤来施用。在本发明的第一方面，提供用于局部给予皮肤的美容制剂或组合物，其包含(i)组织保护性多肽(tpp)，其由不超过40且不少于7个，优选地为10-40个，更优选地为10-30个氨基酸组成，其中组织保护性肽为-epo受体(epor)和/或普通β受体(βcr)的激动剂，比如促红细胞生成素(epo)肽片段、epo肽变体、衍生自epo类似物或epo模拟物的肽或者由参与同epor和/或βcr的结合的氨基酸残基组成的肽，-靶向表达cd90的皮肤细胞，和-不会或基本上不会引起造血/红细胞生成功效，和(ii)脂质化合物或脂质结构，优选地至少鞘脂和/或磷脂，比如神经酰胺或磷脂酰胆碱，其中组织保护性多肽(tpp)通过混合、离子相互作用、通过共价键合与脂质化合物或脂质结构连接或缔合，或者通过形成胶束或脂质体结构包埋或包封在其中。在本发明的一个优选实施方案中，美容制剂或组合物另外包含触发脉管系统舒张和/或促进组织保护性多肽向受体细胞转运的物质。例如，触发剂刺激表达cd90的皮肤细胞中的氧化氮(no)和/或乙酰胆碱的形成。触发剂可通过共价键合直接连接于本发明的组织保护性多肽，从而形成如以下更详细说明的缀合物分子。发现与所述组织保护性多肽和任选地与本发明的触发剂和相关化合物组合的脂质结构形成(不受该理论的束缚)一种具有特定性能而不仅具有单一组分的性能的转运分子复合物。本发明的该制剂中的脂质-肽-触发剂分子-复合物明显地比本领域的标准化妆品基质制剂更好地将各自的有效化合物转运至相应皮肤细胞(例如cd90阳性皮肤细胞)的微环境中。此外，可显示出组织保护性多肽(tpp)与所述触发剂的组合在本发明的脂质制剂中比没有其存在的相同制剂中在组织保护和抗炎方面更有效(约2-3倍)。因此，触发剂(优选地与鞘脂或磷脂结构组合)在该上下文中引起阳性和增强的作用，并且能够减小本发明的组织保护性多肽的剂量。可最小化由本发明的多肽引起的不期望的副作用。如已经提及的那样，该制剂或组合物中的组织保护性多肽(tpp)与指定的触发/舒张剂，优选地通过该多肽的n-末端和/或c-末端的共价键连接，从而形成显示出增强的组织保护功效的缀合物分子。与没有通过共价键将组织保护性多肽(tpp)和触发/脉管系统舒张剂连接在一起的制剂相比较，在由共价键提供的触发/脉管系统舒张剂附近，组织保护性多肽(tpp)进一步更有效至少5-50%，优选地10-35%。尽管由脂质、多肽和触发剂组成的本发明制剂(其中组分可作为混合物获得)已经非常有效，但是如果所述组分(优选地本发明的多肽和触发剂)共价连接在一起或至少通过离子相互作用，则皮肤保护作用可进一步改善。本发明的所述美容制剂或组合物中的脂质化合物或脂质结构通过混合或通过离子相互作用或范德华力与组织保护性多肽(tpp)缔合。在一个优选的实施方案中，脂质化合物从而形成其中包埋或包封组织保护性多肽的单层或双层，比如胶束或脂质体结构。本发明的组织保护性肽的脂质环境的基础可例如通过磷脂化合物比如磷脂酰胆碱或鞘脂化合物比如神经酰胺提供。然而，其他脂质化合物或结构是合适的。脂质组分促进或增强血管舒张、组织再生/修复和经皮渗透。在一些情况下，将脂质化合物或脂质结构通过共价键与组织保护性多肽连接可能是有利的，从而提供更接近相应的靶细胞。本发明的触发/脉管系统舒张剂包括氨基酸，优选地以l-型存在，比如l-精氨酸、l-苯丙氨酸、l-瓜氨酸等。发现由相同或不同氨基酸的2、3或4个氨基酸单元组成的多肽可增强作用。在一个优选的实施方案中，本发明的该美容制剂中的触发剂选自一种或多种选自以下的氨基酸或氨基酸衍生物：精氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、色氨酸、缬氨酸、脯氨酸、瓜氨酸、肌酸、牛磺酸和包含或由指定的两个或更多个相同或不同氨基酸组成的多肽。包含一个以上单元的特定氨基酸实体为例如：-精氨酸，或者由1-3个精氨酸分子组成的肽，-瓜氨酸，或者由1-3个瓜氨酸分子组成的肽，-由至少一个l-精氨酸和一个瓜氨酸分子组成的肽，-胆碱和/或维生素b5和/或维生素e，和-由胆碱和/或维生素b5和/或维生素e组成的化合物与至少一个精氨酸分子和/或至少一个l-瓜氨酸共价连接，-苯丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、色氨酸、缬氨酸、肌酸或由1-3个每种所述氨基酸组成的多肽，和-包含指定的两个或更多个不同氨基酸的多肽。原则上，如上下文指定的本发明的所有组织保护性多肽适用于本发明的美容制剂。在一个实施方案中，本发明的组织保护性多肽由7-40个氨基酸残基组成。特别是，其由7-30或11-15个氨基酸残基组成。本发明优选的组织保护性多肽包含7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基。例如，本发明的制剂和组合物以及下文指定的缀合物分子中的组织保护性多肽包括以下已知的氨基酸序列：5'-qqavevwqglallseavlrgqallv-3'(seqidno:3)5'-rylleakeaenittgc-3'(seqidno:5)5'-apprlicdsrvlerylleakeae-3'(seqidno:7)5'-frklfrvysnflrgklklytgeacrtgdr-3'(seqidno:9)5'-mevgqqavevwqglallseavlr-3'(seqidno:11)5'-tyschfgpltwvckpqgg-3'(seqidno:13)5'-klklytgeacrtgdr-3'(seqidno:15)5'-wehvnaiqearrll-3'(seqidno:17)5'-hadrelekiga-3'(seqidno:19)或其片段。多肽seqidno:3、5和7为人epo序列(seqno:1)的片段。其他肽衍生自epo和epor的界面(螺旋结构/面)，或者包含合成或不同的天然基序，或者与i型细胞因子受体配体的片段共享共有序列，其具有很小或没有潜在不期望的全长配体的造血作用(例如wo2009/094172)。应该提到的是，本发明的美容制剂主要也与完整的epo序列一起使用。然而，出于不同的原因，使用所公开的多肽更有利。在其他实施方案中，本发明的美容制剂和缀合物分子包括相应的组织保护性多肽(其由不超过40，优选地不超过20，并且不少于7，特别是7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基组成)，能够与促红细胞生成素受体(epor)和/或普通β受体(βcr)结合，并且优选地包含5个氨基酸残基leral的核心序列。在一个优选的实施方案中，组织保护性多肽(tpp)包含或由11聚体氨基酸序列qeqleralnss(seqidno:21)的变体组成，其中所述氨基酸序列的1-4个氨基酸残基，优选地2、3或4个氨基酸残基被保守或非保守氨基酸残基取代置换。特别是，本发明提供分离的多肽，其包含核心序列leral，通过相应的突变衍生自序列seqidno:2，并且包含或由通用氨基酸序列组成，由以下序列式表示：x1x2x3leralx4x5x6(seqid:31)，其中x1、x3、x4彼此独立地为q或n，x2为e或d，和x5、x6彼此独立地为s或t，和其中所述多肽具有皮肤保护活性，并且不引起或基本上不引起造血或红细胞生成功效。具有核心序列leral和在核心序列的左侧和右侧的每个序列三联体(x1x2x3)和(x4x5x6)中具有一个氨基酸取代的变体为优选的，因为它们引起更好的和进一步增强的皮肤组织保护功效。在本发明的另一个优选实施方案中，该序列的组织保护性多肽(tpp)变体(seqid31)包含或由11聚体通用氨基酸序列组成，其具有7个氨基酸的核心序列并且由以下通用序列式表示：x1x2qleralnx5x6(seqidno:33)，其中x1、x2、x5、x6具有如上所述的含义。发现这些多肽在使用本发明的美容制剂进行局部皮肤美容治疗中显示出更好的功效，并且很好地顺应皮肤。落入通用序列式seqid31的多肽qeqleralnss(seqidno:21，“肽0”)，例如从ep2371855中已知为在非肠道应用的治疗应用中显示出组织保护作用的化合物。落入该通用序列的以下分离的多肽由本申请的发明人进行了充分研究：neqleralnts(seqidno:23)(“肽2”)neqleralnst(seqidno:25)(“肽1”)qdqleralnts(seqidno:27)(“肽4”)qdqleralnst(seqidno:29)(“肽3”)。包含或由这4种氨基酸序列组成的多肽为最有利的，并且代表本发明的优选实施方案。与指涉已知的“肽0”相比较，其在皮肤比如痤疮、皱纹或皮肤破裂和甚至抗衰老的美容治疗中显示出明显更高的功效。在本发明的另一个优选实施方案中，相应的组织保护性多肽(tpp)变体由7个氨基酸组成，由以下7聚体氨基酸序列表示：x3leralx4(seqid35)，其中x3、x4具有如上所述的含义。在本发明的另一个优选实施方案中，相应的组织保护性多肽(tpp)变体由9个氨基酸组成，由以下7聚体氨基酸序列表示：x2x3leralx4x5(seqid37)，其中x2、x3、x4、x5具有如上所述的含义。本发明的优选美容制剂包含优选地与至少一种触发/脉管系统舒张剂和/或脂质化合物或脂质结构一起的至少一种如上所述的多肽序列。作为制剂或组合物的备选方案，本发明提供适合于美容用途的缀合物分子。因此，在本发明的一个方面提供缀合物分子，其通过共价键合至少在组织保护性多肽(tpp)和触发/脉管系统舒张剂之间形成。在第二方面提供缀合物分子，其通过共价键合至少在组织保护性多肽(tpp)和脂质化合物或脂质结构之间形成。并且最后提供缀合物分子，其通过共价键合至少在组织保护性多肽(tpp)、触发/脉管系统舒张剂和脂质化合物或脂质结构之间形成，其中在每种这些备选方案中，缀合物分子的组分如上下文和权利要求中所述应用。如上所述，包含这种缀合物分子的美容制剂中的脂质环境(像胶束或脂质体，或另一种单层或双层结构)，能够促进所述组织保护性多肽和任选地与其连接的第二种细胞活性剂向皮肤细胞，优选地向感受态靶向细胞，优选地向皮肤组织的cd90+细胞渗透。缀合物分子的脂质组分也促进或增强血管舒张、组织再生/修复和经皮转运和渗透。在另一方面，缀合物分子通过共价键至少在组织保护性多肽(tpp)和触发/脉管系统舒张剂之间形成，其中组织保护性多肽(tpp)为由上文和权利要求中所示的氨基序列代表的多肽之一，和其中触发剂应直接或间接刺激所述细胞中的氧化氮和/或乙酰胆碱产生。在该缀合物分子中，所述组织保护性多肽与所述触发/脉管系统舒张剂连接，优选地通过共价键合。在本发明的一个优选实施方案中，共价连接的所述组织保护性多肽(tpp)和所述触发剂之间的该缀合物分子通过离子相互作用或范德华力与脂质化合物比如磷脂酰胆碱或神经酰胺缔合或连接，或者包埋在胶束或脂质体结构中。在一个优选的实施方案中，本发明的该缀合物分子中的触发/脉管系统舒张剂选自：-l-精氨酸，或者由1-3个l-精氨酸分子组成的肽，-l-瓜氨酸，或者由1-3个l-瓜氨酸分子组成的肽，-由至少一个l-精氨酸和一个l-瓜氨酸分子组成的肽，-胆碱和/或维生素b5，和-由胆碱和/或维生素b5组成的与至少一个以下共价连接的化合物l-精氨酸分子和/或至少一个l-瓜氨酸分子。-苯丙氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、色氨酸、缬氨酸、肌酸或由1-3个每种所述氨基酸组成的多肽，和-包含指定的两个或更多个不同氨基酸的多肽。本发明的缀合物分子可由以下结构表示：其中p代表组织保护性多肽(tpp)，优选地为任何一种本文指定的氨基酸序列的多肽a代表一种或多种相同或不同的触发剂；优选地a代表l-精氨酸、l-瓜氨酸、胆碱、维生素b5l代表一种或多种相同或不同的脂质组分或结构-代表共价键代表离子相互作用或由范德华力引起n、n'表示整数0、1、2、3、4、5-10m、m'表示整数0和1其中至少n或n'或m或m'=1。本发明的缀合物分子的优选实施方案可选自以下组：p-精氨酸p-精氨酸-精氨酸p-精氨酸-精氨酸-精氨酸精氨酸-p-精氨酸精氨酸-精氨酸-p-精氨酸-精氨酸p-胆碱p-精氨酸-胆碱-维生素b5p-胆碱-维生素b5p-精氨酸-精氨酸-胆碱p-精氨酸-精氨酸-胆碱-维生素b5p-瓜氨酸p-瓜氨酸-瓜氨酸p-精氨酸-精氨酸-瓜氨酸p-精氨酸-精氨酸-瓜氨酸-瓜氨酸精氨酸-精氨酸-p-精氨酸-精氨酸-胆碱精氨酸-精氨酸-p-精氨酸-精氨酸-胆碱-维生素b5瓜氨酸-精氨酸-p-精氨酸-瓜氨酸瓜氨酸-瓜氨酸-精氨酸-精氨酸-p-精氨酸-精氨酸-瓜氨酸-瓜氨酸，瓜氨酸-瓜氨酸-精氨酸-精氨酸-p-精氨酸-精氨酸-瓜氨酸-瓜氨酸-维生素b5，其中p代表本文所述的相应组织保护性多肽，和“-”代表共价键，尤其是p意指由以下氨基酸序列表示的多肽之一：qeqleralnss(seqidno:21)(“肽0”)neqleralnst(seqidno:25)(“肽1”)neqleralnts(seqidno:23)(“肽2”)qdqleralnst(seqidno:29)(“肽3”)qdqleralnts(seqidno:27)(“肽4”)如上所述，如上文和权利要求中所述的包含特定氨基酸序列的组织保护性多肽(tpp)与如上文和权利要求中所述的触发剂连接，以形成本发明的缀合物分子。本发明的优选缀合物分子为qeqleralnss-r(seqidno:21)neqleralnts-r(seqidno:23)neqleralnst-r(seqidno:25)qdqleralnts-r(seqidno:27)qdqleralnst-r(seqidno:29)r-qeqleralnss-r(seqidno:21)r-neqleralnts-r(seqidno:23)r-neqleralnst-r(seqidno:25)r-qdqleralnts-r(seqidno:27)r-qdqleralnst-r(seqidno:29)r-qeqleralnss(seqidno:21)r-neqleralnts(seqidno:23)r-neqleralnst(seqidno:25)r-qdqleralnts(seqidno:27)r-qdqleralnst(seqidno:29)，其中r为触发/脉管系统舒张剂，并且优选地选自(l-精氨酸)n、(l-瓜氨酸)m、胆碱和维生素b5，其中n、m彼此独立地为1、2和3。本发明的结果可概述为：如本文所述的组织保护性多肽、缀合物分子和制剂确实以辅助方式主动穿透或被动穿透浅表皮肤层。在皮肤的一个或多个区域中存在受控的目标容量或居住偏好，并且实现对皮肤的特定细胞的受控靶向。组织保护性多肽、缀合物分子和制剂具有显著降低的蛋白水解降解百分比，并且皮肤耐受良好。组织保护性多肽、缀合物分子和制剂可在皮肤中的靶标上发挥其功能。针对皮肤的衰老或痤疮或经uv照射的皮肤刺激的美容效果明显。使用作为保护性分子的本发明的组织保护性多肽、缀合物分子和制剂将癌症启动的风险转化为相反方面。产生复杂的相互作用触发实体，其实现与目前讲授不一致的组织修复和组织再生，并且基于多因果相互作用和相互作用的能力。与标准化妆品脂质制剂相比较，本发明的脂质组合物优选地基于神经酰胺和/或磷脂酰胆碱或类似的鞘脂或磷脂，单独并且尤其是与所述触发/脉管系统舒张剂组合，支持多肽的显著皮肤修复、皮肤再生和皮肤更新。与由seqidno:21表示的已知多肽(“肽0”)相比较，本发明的新合成的多肽(“肽1-4”)至少显示出一些生理和物理特性增强的功效。发明详述本申请中使用的术语“肽缀合物”意指组织保护性肽、脂质化合物和/或触发剂之间的任何种类的连接。通常连接为共价键，优选地在肽和触发剂之间。然而，脂质化合物也可经共价键与本发明的肽偶联。本申请中使用的术语肽-缀合物还包含基于更强的离子或范德华相互作用的两个实体之间的键。后者有利于(自身)产生单层和双层脂质结构，比如胶束和脂质体。该术语表示包括由肽和另一种功能不同的分子形成的功能有效的构建体，例如通过范德华键合(离子相互作用)彼此连接的脂质化合物和/或触发剂。通常，根据本领域熟知的方法，肽结构内的任何功能活性基团(像-oh、-nh2)可用于通过共价键与脂质化合物或触发/脉管系统舒张剂的功能活性基团连接。优选地，肽的n-末端和/或c-末端或其附近的相应基团用于结合。本文所用的术语“组织保护性肽”意指对靶向的组织引起对细胞损伤和由内部和外部影响引起的细胞衰老的保护作用的肽。当防止组织缺损或恢复细胞的原始完整状态时，出现保护作用。术语“触发剂”或“触发/脉管系统舒张剂”意指刺激脉管系统舒张和/或支持组织保护性多肽(tpp)向表达cd90的皮肤细胞转运的物质，并且包括根据本发明选择的氨基酸(优选地以其l-型存在)和特定的维生素。本文使用的术语“epo变体/类似物/片段/模拟物”意指与天然人促红细胞生成素相比较具有更短和/或不同氨基酸序列的肽，并且与epo受体(epor)和普通β受体(cβr)结合或相互作用，这些受体形成异质受体。这种肽引起组织保护或组织再生功效，并且没有或没有显著的造血作用。术语“造血活性/功效”意指血细胞成分比如红细胞、淋巴细胞和骨髓细胞的任何显著增加。进一步的造血活性是指分离的肽或肽类似物是否具有选自血管活性作用(例如血管收缩)、血小板过度活化、促凝血活性和刺激血小板或促红细胞生成素依赖性细胞的增殖或产生的活性。本文使用的磷脂酰胆碱(pc)为一类包含胆碱作为头基的磷脂。更详细地，其由胆碱头基和甘油磷酸组成，具有各种脂肪酸。通常，一种为饱和脂肪酸(例如棕榈酸或十六烷酸(h3c-(ch2)14-cooh)、或者十七烷酸(h3c-(ch2)15-cooh));和另一种为不饱和脂肪酸(例如油酸或9z-十八碳烯酸，如卵磷脂中)。pc为生物膜的主要组分，并且可从各种易于获得的来源(比如蛋黄或大豆)容易地获得。尽管磷脂酰胆碱已用作摄入的补充剂，但其也作为局部护肤霜的成分包括在内，并且可产生更光滑的皮肤、增加皮肤的含水量、调理皮肤和头发，支持皮肤再生并供给胆碱和亚油酸两者。本文使用的神经酰胺属于通用类别的鞘脂，并且为皮肤(并且尤其是角质层中表皮的上层)的主要组分。存在许多类型的神经酰胺，这取决于其在表皮中的位置和功能。术语神经酰胺仅包含由鞘氨醇家族比如二氢鞘氨醇、4-羟基-二氢鞘氨醇或植物-鞘氨醇组成的脂质，它们经其胺官能团与脂肪酸或脂肪酸衍生物键合。皮肤的角化细胞间粘结的脂质(并且特别是神经酰胺)排列成层状双层或薄片，并参与角质层的凝聚，以保持屏障整体和保持其保护性、抗渗透或抗刺激作用等。本文使用的脂质体由将含水内部隔室与本体水相分开的脂质双层组成。本文使用的胶束为具有脂肪酸核心和极性表面，或极性核心和表面脂肪酸(反胶束)的闭合的脂质单层。当将本发明的epo肽与磷脂酰胆碱和神经酰胺连接时，令人惊讶地发现通过完整皮肤的受控渗透和皮肤内的持久性。这些是脂质结构，如果通过离子(范德华)相互作用和胶束形成与本发明的促红细胞生成素或epo肽连接，则增强皮肤中epo类似物的脂质层持久性。这些组合在皮肤层内产生脂质结构和局部再吸收，但不允许再吸收至更深的区域。磷脂酰胆碱、卵磷脂和神经酰胺的组合存在使这种亲脂性物理化学特性添加到促红细胞生成素及其肽类似物，这使得能够发生一种作用模式，否则由于缺少蛋白促红细胞生成素可达完整皮肤层进入完整皮肤内而同时靶向皮肤区域而不是允许基于非特异性梯度的分布而不存在这种模式。本发明的组合物含有形成层状结构的脂质成分，并且包括磷脂酰胆碱、卵磷脂、神经酰胺和甘油三酯，即使浓度高达40%-50%或者更高它们也是非毒性的。神经酰胺和/或磷脂酰胆碱为本发明的脂质组合物的优选组分(5-70%)。本发明的多肽缀合物在皮肤的一个或多个区域中提供受控的目标容量或居住偏好，和对皮肤的特定细胞的受控靶向。此外，这些层中的持久性和与细胞膜的结合是可能的。这使得能够将通常使用的epo衍生的肽的量从100-400单位/kg体重减少至5-12单位/kg体重或者甚至更低至1单位/kg体重并且靶向约100cm2的特定皮肤区域。治疗范围甚至降至0.1-0.5单位/kg体重，但是可安全地扩展至40单位/kg体重。因此，理想的范围为常规应用形式的0.1%和更少。这显著助于药物安全性和减少epo及其类似物的副作用。本申请中使用的术语“肽缀合物/缀合物分子”意指组织保护性肽、脂质化合物和/或触发剂之间的任何种类的连接。通常连接为共价键，优选地在肽和触发剂之间。然而，脂质化合物也可经共价键与本发明的肽偶联。本申请中使用的术语肽-缀合物还包含基于更强的离子或范德华相互作用的两个实体之间的键。后者有利于(自身)产生单层和双层脂质结构，比如胶束和脂质体。该术语表示包括由肽和另一种功能不同的分子形成的功能有效的构建体，例如通过范德华键合(离子相互作用)彼此连接的脂质化合物和/或触发剂。通常，根据本领域熟知的方法，肽结构内的任何功能活性基团(像-oh、-nh2)可用于通过共价键与脂质化合物或触发剂的功能活性基团连接。优选地，肽的n-末端和/或c-末端或其附近的相应基团用于结合。本文所用的术语“组织保护性肽”意指对靶向的组织引起对细胞损伤和由内部和外部影响引起的细胞衰老的保护作用的肽。当防止组织缺损或恢复细胞的原始完整状态时，出现保护作用。本文使用的术语“epo变体/类似物/片段/模拟物”意指与天然人促红细胞生成素相比较具有更短和/或不同氨基酸序列的肽，并且与epo受体(epor)和普通β受体(cβr)结合或相互作用，这些受体形成异质受体。这种肽引起组织保护或组织再生功效，并且没有或没有显著的造血作用。此外，为了实现epo的组织特异性作用并从而实现其作为组织保护性和再生性分子期望的组织再生活性，不仅根据本发明与到达靶区域的能力相关联，而且在所谓的“旁观者”角度为由化学或结构独立或者至少不同于epo及其类似物的辅剂或共信号的单一或复杂混合物。正是这种缺少单因果性导致在单独使用epo作为单一分子的完整和/或甚至开放性皮肤(伤口)应用中失败或功能有限。本发明的目的为通过在不同分子(单个个体或其倍数)的连接条件下，作为该比率的两倍、三倍、四倍和其他倍数产生促红细胞生成素和/或其类似物的新制剂来克服这些限制。这些分子可以可逆或不可逆地化学连接，或者以胶束方式或包封形式使用，或者epo可逆或不可逆地与载体分子、纳米或微米结构结合。存在多重优势，不仅产生对降解的抗性，还在完整皮肤或特定靶向的组织中产生可控的动态可用性以及释放未知活性或常规不可能的活性同时增加使用的特异性和安全性。该方法(使用方法)或新的复杂化学实体不仅适用于皮肤，而且适用于人体或动物体内更深和异质内部靶标，这取决于所选择的专业化和策略。维生素与包括本发明的组织保护性肽缀合物的促红细胞生成素结构的组合经历离子性结合并且与触发级联活性相关。如果不能定向靶向组织修复，则epo或其类似物的组织保护特性不能有效。尤其是在衰老的皮肤或者甚至是开放性伤口中，单独的epo不能显示出活性。因此，本发明的肽缀合物与维生素a的组合支持神经源性再生、与维生素b1-6的组合支持营养再生，与维生素c的组合支持神经元发芽和伤口闭合，和与维生素b12的组合支持抗炎活性。所有这些活性都引出了“是或否”的答案。这意味着存在这些分子的组合将触发转为是，单独的其中一个因素本身无法获得这一效果，这使细胞靶标处于“否”的答案。因此，根据本发明，有利的是将如上文和权利要求中所述的组织保护性肽与维生素比如维生素a、b1-6、b12和c组合，以增强局部美容应用中的皮肤保护作用。有利的应用包括通过舒张血管来增强皮肤光泽和加速皮肤修复。这可通过触发相应皮肤细胞中的氧化氮的可用性的各种物质来实现。氧化氮通过各种氧化氮合酶(nos)从l-精氨酸、氧和nadph内源性生物合成。血管的内皮使用氧化氮来指示周围的平滑肌舒张，因此导致血管舒张和增加血流量。相反，l-精氨酸被代谢以释放氧化氮。氧化氮(no)继续刺激鸟苷酸环化酶以产生cgmp。cgmp诱导脉管系统壁中的肌细胞舒张。这也是剩余的肽结构靶向的cd90+细胞的位置。磷脂酰胆碱和神经酰胺复合物使得结构能够穿透皮肤并到达皮肤的脉管系统区域。为此目的，l-精氨酸可与本发明的组织特异性肽连接和/或与胶束或脂质体结构中的磷脂酰胆碱和/或神经酰胺混合，以获得本专利申请中公开的肽缀合物。除所述肽缀合物之外，还可有利的是在本发明的美容制剂中加入游离的l-精氨酸和其他氨基酸。可令人惊讶地发现，精氨酸以及其他氨基酸(比如l-苯丙氨酸、l-赖氨酸、l-色氨酸、l-脯氨酸、l-谷氨酰胺)与所述脂质化合物(优选地为神经酰胺和磷脂酰胆碱(卵磷脂))混合影响紧邻特定皮肤细胞的微环境，这里cd90阳性皮肤细胞使其对靶向分子比如本发明的组织保护性多肽敏感。有趣的是，没有靶向cd90细胞的肽的单独的本发明的脂质制剂相对于用于皮肤化妆品的标准脂质制剂已经是组织保护性的(相对于标准脂质组合物在相同条件下改善5-15%，取决于使用的标准脂质组合物)。然而，与本发明的组织保护性多肽组合，相对于没有所述组织保护性肽的本发明的脂质组合物，该效果进一步增强至10%，并且与没有通常在美容治疗中提供的相应的组织保护性多肽的标准脂质组合物相比较，进一步增强至25%。这些制剂混合物的作用与可用本发明的缀合物分子获得的作用相当，其中组织保护性多肽通过共价键合与触发剂(比如相应的氨基酸分子，像l-精氨酸)连接。因此，如果它们用标准化妆品中使用的脂质组合物配制，则本发明的缀合物分子仅提供相对于缀合物分子的两种相应组分的混合物的优势，而缀合物分子的使用通常是多余的，并且当使用本发明公开的脂质化合物/组合物时可用缀合物分子的组分的混合物代替。在该区域中，通过提供更多局部可获得的cgmp，血管拮抗对局部存在的磷酸二酯酶的作用。这种有利的微环境是可诱导的，用于更好地滋养皮肤。然而，本发明的双重作用为局部cd90+组织修复活性的显著增加，因为补充的微环境因子可更好地到达局部区域，这是由于脉管系统营养素和供氧以及废物去除的改善。如已经提及的那样，如果epo和epo类似物(比如本发明的相应肽和肽缀合物)结合或包埋在脂质结构比如磷脂酰胆碱或神经酰胺中，则对皮肤组织靶向的影响显著增强。如果在本发明的制剂中提供糖分子(像葡萄糖等)，则可观察到类似的效果。分子以此像背包一样被置于分子上，并且然后优先在体内转运穿过(糖)或进入皮肤。这使得能够使用较小量并且靶向能量消耗组织(像脑或肌肉)以及炎症区域。糖实体将epo及其类似物转运至具有高代谢活性的组织(比如脑或肌肉)。l-精氨酸为代谢最多的多功能氨基酸之一。除其在氧化氮合成中的作用之外，l-精氨酸还用作合成多胺、脯氨酸、谷氨酸、肌酸、胍丁胺和脲的前体。一些人体和实验动物研究表明，当以大于正常饮食消耗的剂量摄取时，外源性l-精氨酸摄取具有多种有益的药理作用。这种作用包括降低血管和心脏疾病的风险、减少勃起功能障碍、改善免疫应答和抑制胃酸过多。然而，目前对l-精氨酸的兴趣主要集中在其与重要信号分子氧化氮(no)的密切关系上。l-精氨酸为no生物合成中的唯一底物，其在人体的多种生理过程(包括神经传递、血管舒张、细胞毒性和免疫)中起关键作用。精氨酸(优选地为l-精氨酸)，根据本发明在前面和结束时并且也以1至多达例如10倍或更多的分子精氨酸(优选地为1-3倍)添加至肽中。胆碱用于合成乙酰胆碱。除no之外该分子还参与平滑肌细胞舒张。因此，靶向脉管系统壁中的cd90+细胞增强精氨酸的联合作用。维生素b5为胆碱代谢以制备乙酰胆碱神经递质所必需的。因此，通过将t与维生素b5组合可增强胆碱的作用。yohmibin(c21h26n2o3)为一种天然化合物，可阻断光滑血管细胞中的α2肾上腺素能受体，从而导致脉管系统舒张。yomibin可加入本发明结构的磷脂酰胆碱、神经酰胺或脂质部分中。本发明的如本文公开的多肽缀合物分子和分离的多肽可优选地以0.001-9.999μg的epo衍生的组织保护性肽/cm2的范围，更优选地以20-50单位/cm2的范围，但理想情况下不超过100单位/cm2用于应用于皮肤的局部制剂。在较高浓度下，诱导微血管生成为相关的副作用。本发明的多肽的合成：本发明的组织保护性多肽可使用标准技术产生，包括涉及化学合成的技术和涉及从产生多肽的细胞纯化的技术。用于化学合成多肽的技术为本领域熟知的(参见例如vincent,peptideandproteindrugdelivery,newyork,n.y.,decker,1990)。用于从细胞纯化多肽的技术在以下提供的实施例中说明。纯化技术的另外实例为本领域熟知的(参见例如ausubel,currentprotocolsinmolecularbiology,johnwiley,1987-2002)。使用重组核酸技术促进从细胞获得多肽以产生多肽。用于产生多肽的重组核酸技术包括在细胞中引入或产生编码多肽的重组基因并表达该多肽。重组基因含有编码多肽的核酸以及用于多肽表达的调控元件。重组基因可存在于细胞基因组中或者可为表达载体的部分。通过使用表达载体促进重组基因在细胞中的表达。优选地，除重组基因之外的表达载体还含有用于在宿主细胞中自主复制的复制起点、选择标记、有限数量的有用限制酶位点和高拷贝数的可能性。本发明的一些组织保护性多肽的耐受性测定在日历周35对30名受试者实施贴片测试。然后，在日历周39对30名治疗的受试者中的22名于相同区域重复该贴片测试。除用包含肽0-4的本发明的相同脂质组合物重复治疗的22名受试者之外，另外的受试者(新)加入该试验。研究的目的为在第一次治疗之后2、3和4周检测对受试物质的二次皮肤刺激变应性致敏。用相同浓度的应用于皮肤的肽应用受试物质。贴片将专门小组成员的皮肤于受试物质的接触局限于局部区域，并且暴露由于闭塞状况而被夸大。在24、48和72小时检查皮肤。结论：根据国际公认的icdrg(国际接触性皮炎研究组)的指导原则，在实施贴片测试24小时、48小时和72小时之后，在30名专门小组成员中的任何一位的测试区域内未检测到任何皮肤病的证据。此外，在22名受到二次刺激的受试者中，可以得出结论，由于二次(重复)刺激作用，产品的使用不会引起任何不需要的皮肤反应。本发明的用于化妆品试验的多肽：合成肽：neqleralnts(seqidno:23)(“肽2”)neqleralnst(seqidno:25)(“肽1”)qdqleralnts(seqidno:27)(“肽4”)qdqleralnst(seqidno:29)(“肽3”)qeqleralnss(seqidno:21)(“肽0”)epo片段：qqavevwqglallseavlrgqallv(seqidno:3)(片段1)rylleakeaenittgc(seqidno:5)(片段2)apprlicdsrvlerylleakeae(seqidno:7)(片段3)和全长epo。化妆品应用试验(总则)：在一项盲法观察中，20例使用者中45%的病例改善了皱纹减少(56%)，增加了血流量(增加35%)，如通过热成像热测量在该区域证实的那样，从而脉管系统更新得到持续改善。应用领域为增加光泽的护肤膏，一种用于皮肤以增加唇部光泽的美容制剂。在男性健康领域的另一项应用中，对于勃起功能障碍，将霜剂局部应用于阴茎的皮肤并靶向脉管系统修复和脉管系统流入。为了增强这种效果，加入了显著量的精氨酸(10-100mg/g制剂)。这种组合方法的优势为cd90+药物修复和脉管系统提供皮肤美容、更新的效果，而且以更高浓度用于修复勃起功能障碍的脉管系统缺损。根据本发明，还可将肽缀合物与天然增加皮肤中的氧化氮形成和可用性的天然衍生的化合物组合，以提高功效。本发明的美容制剂可富含优选地衍生自维生素(比如维生素c、d、e、a和b12)以及天然食物资源(例如菠菜、甜菜、芹菜、大蒜、芝麻菜莴苣、卷心莴苣、胡萝卜、欧芹、卷心菜、萝卜、羽衣甘蓝、葡萄籽提取物、阻止睾酮转化为雌激素的天然物质、原花青素组)的这种化合物。因此，含氮的内皮输出可增加200%，并且自然光泽、皮肤更新和修复显著(超过对照45%)增强。可向美容制剂中加入其他辅剂和添加剂以拓宽或增强本发明的组织保护性肽和肽缀合物的所述作用。这样的试剂为例如：碧萝芷或q10(辅酶)。人参提取物。槲皮素提取物(其为黄酮类化合物)、白藜芦醇、原花青素、单宁、茶儿茶素、染料木黄酮，增加皮肤中的氧化氮水平。胡椒碱增强白藜芦醇(黑胡椒提取物)。皮肤食物槲皮素提取物例如得自洋葱、大蒜、韭菜、苹果、葡萄和红葡萄酒(作为天然来源)、坚果和菠菜。三文鱼、草饲红肉、动物器官、蛋黄为合成的备选来源。烟酸增加氧化氮合酶，从而增加基线no水平。来自cayennepepper(或其他辣椒)的生物碱提取物。不含咖啡因的咖啡提取物富含抗氧化剂，可增加氧化氮。原料可可实际上含有与碧萝芷和葡萄籽提取物(原花青素)相同的增强氧化氮的活性化合物以及许多其他增强no的抗氧化剂。淫羊藿苷为草药(淫羊藿、角质山羊杂草)的黄酮类化合物。局部加入草药以使得能够根据本发明直接影响皮肤睾酮增强活性。淫羊藿苷支持氧化氮产生，并且为磷酸二酯酶5(pde-5)的中度抑制剂。如果添加到洗剂中，ω-3'和ω-6'脂肪酸可支持抗炎功能，增加血流量和氧化氮水平。肽传递制剂这项创新的制剂可与任何霜剂或洗剂组合。为此目的，将常规霜剂或洗剂(最终99%质量/质量)与包含本发明的组织保护性多肽、一种或多种指定的触发/舒张剂和本文所述的基于鞘脂或磷脂的脂质化合物或结构的组合物(0.5-3%，例如1%w/w，称为“触发因子复合物”)混合。由于作为最终混合物中小的分数，触发因子复合物不会改变霜剂或洗剂的总体物理性能，例如乳剂稳定性或保湿性能。触发因子复合物含有以下降低浓度的成分：水、乙醇、甘油、维生素e乙酸酯、氢化卵磷脂、胆固醇、l-精氨酸、l-苯丙氨酸、l-赖氨酸、l-丙氨酸-谷氨酰胺、l-色氨酸、l-酪氨酸、l-缬氨酸、l-脯氨酸、l-牛磺酸、神经酰胺ng、神经酰胺np、油酸、棕榈酸、抗坏血酸钠、苯氧乙醇、芥菜籽油、edta、寡肽。例如，触发复合物由以下(表1)组成本发明包括基于洗剂(低脂质含量)的肽传递制剂和基于霜剂(高脂质含量)的制剂。霜剂一般地为干性皮肤的最佳选择，因为其有助于保持皮肤湿润。洗剂不太油腻，更易于被皮肤吸收，并且为中性皮肤的最佳选择。然而，与本发明中呈现的组织保护性和触发/脉管系统舒张剂组合的洗剂和霜剂两者均针对最佳总体皮肤改善进行优化。结果，组织保护性肽传递制剂不限于霜剂或洗剂，而是可根据皮肤类型进行选择。nds霜剂：nds霜剂由霜剂基质(99%质量/质量)和触发因子复合物(1%质量/质量)组成。霜剂基质：霜剂基质含有水、葵花籽油、戊二醇、角鲨烯、辛基十二烷醇、刺阿干树仁油、硬脂酸乙基己酯、酪梨(鳄梨)油、三山嵛精、聚甘油-3聚蓖麻油酸酯、失水山梨醇油酸酯、乳木果油、山梨醇、月见草(eveningprimrose)油和生育酚乙酸酯。iarp洗剂：iarp洗剂由洗剂基质(99%质量/质量)和触发因子复合物(1%质量/质量)组成。洗剂基质：洗剂基质含有水、辛酸/癸酸甘油三酯、戊二醇、丙二醇、氢化磷脂酰胆碱和甘油。cerasome9041：cerasome9041购自lipoidgmbh，并且含有下表(表2)的成分成分分数(质量/质量)水>50%乙醇10-25%水合卵磷脂1-5%胆甾醇1-5%神经酰胺ii0.1-1%神经酰胺iii0.1-1%油酸0.1-1%棕榈酸0.1-1%抗坏血酸钠<0.1%edta<0.1%氢氧化钠<0.1%pepha®age：pephaage为一种scenedesmusrubescens(淡水绿藻)提取物，并且购自dsmnutritionalproductsgmbh。据称该提取物增强胶原蛋白iii的产生并减轻晒伤引起的皮肤损伤。提取物含有氨基酸、维生素b3、藻糖类和锌。功效测试为了评价本发明的制剂在人体皮肤背景下的功效，实施了红斑恢复测定和美容皮肤改善测定。美容皮肤改善测定：在该测定中，监测应用本发明的制剂后的美容面部皮肤外观。为此目的，使用市售可得到的最先进的面部皮肤成像和数据分析平台canfieldbiovisia™(此处参见：https://www.canfieldsci.com/imaging-systems/visia-complexion-analysis/)。该平台提供以下可能性：i)高度标准化，ii)高度可再现，iii)定量，iv)非侵入性和vi)受试者或测试者无偏差皮肤质量分析。其从不同角度记录几张脸部照片和记录吸收/反射光谱(参见图表：canfieldvisia面部皮肤分析平台)。使用这些数据，该平台量化了几个皮肤质量参数，包括“斑点”、“皱纹”、“毛孔”、“光滑度”、“uv斑点”和“褐斑”(参见图表：皮肤参数1-3)。内置软件通过与皮肤特征标准的大型数据库进行比较来标准化每个参数，并报告0%-100%的范围内的值，以允许进行个体间的受试者比较。健康受试者以盲法方式接受含有本发明的制剂或对照的美容霜，即受试者不知道所接受的美容霜的特征。指示受试者一天一次在晚上应用霜剂以及应用的量。在应用开始之前和一个月(31±3天)之后评价受试者的皮肤质量。作为对照，考虑到季节性和生活方式改变相关的皮肤质量变化，也监测手外表面的质量。使用脸部左侧和右侧进行美容治疗和内部对照的假设选项未用于将受试者顺应性作为主要混淆因素排除在外。例如，非顺应性的受试者可能决定只将霜剂涂抹在脸部的两半，错误地调换应用和对照半侧或决定将另一种化妆品应用于对照侧。在应用侧但不是对照侧上应用引起的皮肤质量的明显改善可能表现为总体脸部外观极其怪诞，从而为不顺应这种测定指导的受试者呈现强烈的激励。然而，在任何受试者中，手外表面皮肤质量在统计学上没有显著变化，从而表明测定持续时间与总体皮肤质量的任何生活方式或季节性变化无关。相比之下，与对照相比较，本发明制剂的应用在统计学上显著地改善了皮肤质量。由于每名受试者和参数的数据配对(在应用之前、1个月之后)，因此差异(1个月之后的参数值-应用之前的参数值)允许受试者内标准化并且实现良好的受试者间可比性。右旋泛醇为维生素b5的维生素原，常用于美容护肤霜和医学皮肤治疗两方面，而且在皮肤中发挥组织保护作用。因此，其被选为对照参考。然而，本发明的先进肽传递制剂在改善测量的皮肤参数比如斑点、皱纹和光滑度方面表现更好(参见附图)。此外，含有本发明的组织保护性肽(neqleralnst、neqleralnts、qdqleralnst或qdqleralnts)的制剂甚至比含有先前所述的qeqleralnss肽的制剂表现更好。例如，含有本发明的4种新颖的组织保护性肽中的任何一种的制剂比含有qeqleralnss肽的制剂在更大程度上在统计学上显著地减少了斑点。图1：显示所测试的多肽(肽0、1、2、3和4)的功效。制剂应用1个月之后的斑点和皱纹参数变化。减少斑点和皱纹为一种美容益处。条形表示平均变化和平均变化的标准偏差。使用单因素anova以graphpadprism7实施统计学分析。显著性水平为0.05(*)和0.01(**)。右旋泛醇(最终5%质量/质量)和肽通过霜剂传递。图2：显示所测试的多肽(肽0、1、2、3和4)的功效。制剂应用1个月之后的uv斑点、褐斑、毛孔和光滑度参数变化。减少uv斑点、褐斑或毛孔和增加光滑度为一种美容益处。条形表示平均变化和平均变化的标准偏差。使用单因素anova以graphpadprism7实施统计学分析。显著性水平为0.05(*)和0.01(**)。右旋泛醇(最终5%质量/质量)和肽通过霜剂传递。红斑研究：测量任何制剂所发挥的组织保护功效的另一种方法为皮肤从uvb光诱导的红斑(比如普通的晒伤)中恢复的速度。红斑为皮肤刺激，具有由于与皮肤的修复过程相关的局部充血(浅表毛细血管中的血流增强)而导致皮肤发红增强。修复过程越快，充血被关闭就越快，从而皮肤发红越快降低至正常水平。因此，可测量发红作为皮肤损伤状态的代替。在该测定中，健康受试者在左臂上约1x1cm2的皮肤区域接受双倍的最小红斑剂量(med)。预先，通过将其他皮肤区域暴露于由waldmannuv802l装置的uv6灯(280-360nm)发出的递增强度的uv光，针对每名受试者单独确定med。在暴露于双倍med之后立即用20μl制剂治疗每个1x1cm2区域或不治疗。在这些测定中使用的制剂为由洗剂传递的右旋泛醇(5%质量/质量)或组织保护性肽(qeqleralnss、neqleralnst、neqleralnts、qdqleralnst或qdqleralnts)。右旋泛醇为维生素b5的维生素原，常用于美容护肤霜和医学皮肤治疗两方面，而且在皮肤中发挥组织保护作用。因此，其被选为对照参考治疗。在双倍med光暴露之前和之后6小时，使用由konicaminolta制造的“色度计cr-400”光谱测量所暴露区域中的皮肤发红。在暴露之后6小时，每名受试者的每个区域的发红通过除以测量的发红值标准化至暴露之前相同区域的发红。与未经治疗的皮肤相比较，所有测试的霜剂限制了双倍med诱导的皮肤发红(红斑)。本发明的肽传递制剂与组织保护性肽qeqleralnss的组合比右旋泛醇更有效地限制红斑。此外，含有本发明的组织保护性肽(neqleralnst、neqleralnts、qdqleralnst或qdqleralnts)的制剂甚至比含有先前所述的qeqleralnss肽的制剂表现更好(参见附图)。因此，用这些含有新颖的肽的制剂治疗的皮肤区域之后表现出较低的标准化皮肤发红值。图3：显示出皮肤在暴露之前和6小时内暴露之后从uv光诱导的红斑中恢复的图像。图4：显示出根据作为红光吸收测量的炎症，在6小时内从uv光诱导的红斑中的恢复。通过除法将红光吸收值标准化至uv光暴露之前相同皮肤区域的值。标准化的红光吸收值为1表示uv光暴露之前的皮肤状态。标准化的红光吸收值向1减小表示皮肤保护和恢复增强。条形表示平均变化和平均变化的标准偏差。使用单因素anova以graphpadprism7实施统计学分析。显著性水平为0.05(*)和0.01(**)。右旋泛醇(最终5%质量/质量)和肽通过iarp洗剂传递。痤疮试验1受试者为一名25岁的女士，脸部和颈部有严重的痤疮。其用基于对照脂质(右旋泛醇/泛醇)但不含本发明的多肽的标准美容制剂治疗一周。一周之后，痤疮略微减少。然后应用本发明的美容制剂，但同样不含本发明的多肽。该制剂含有神经酰胺和卵磷脂(而不是右旋泛醇)以及氨基酸比如l-精氨酸。一周之后，可观察到相对于本领域的泛醇制剂的明显改善(图5，下图)。然后现在用包含“肽0”的本发明的制剂治疗受试者。在第3周，可观察到略微但明显的痤疮减少(图5，中图)。之后，在进一步治疗期间未能检测到进一步的改善。3周之后，用相同的制剂治疗受试者，但其现在包含“肽4”而不是参考多肽(“肽0”)。一周之后可观察到显著的改善。8周治疗之后，痤疮完全逆转，并且皮肤变得洁白(图5，上图)。总体皮肤保护活性中的相对美容相关性标准化妆品脂质组合物<不含精氨酸的本发明的脂质/氨基酸组合物<含有精氨酸的本发明的脂质/氨基酸组合物；epo<epo片段1-3<肽0、1<肽3<肽2<肽4痤疮试验24个测试组(对应于“肽0、2、3和4”)，每组5人患有痤疮(总计20名受试者)，每天两次用本发明的制剂(含有触发因子复合物的“iarp-洗剂”)治疗持续一周。在受试者的相关皮肤区域中未观察到不期望的或者甚至病理性损伤。因此，可以得出结论，所有洗剂样品产品(含有肽0、2、3或4)的实际应用不会触发由皮肤引起的任何不需要的皮肤反应——刺激或致敏作用。然而，各种肽使用相同的制剂导致各种效果(表3和4)。与肽0(未显示出任何效果)相比较，它们具有物理化学影响(肽4稳定制剂和稠度)，或肽3的改善的抗组胺特性。在总体产品评估中，肽2、3和4优于肽0。肽2和3显示出改善的总体皮肤耐受相容性为优秀。肽4仍然被评为良好，但与产品稠度的组合得分为200，相比之下肽0为120-140(两项得分的总和)。肽2与本发明的制剂实现了最高的产品总得分。对于痤疮，所有制剂优于基于肽0的制剂20%。表3：测试的5名受试者中以下参数的数值肽0肽1肽2肽3肽4皱纹明显改善1xnt---干燥明显改善4xnt3x2x1x发红明显改善1xnt1x1x1x瘙痒明显改善-nt-2x-产品总体评估为非常好1xnt1x1x0x产品总体评估为良好2xnt3x3x3x产品评估既不好也不坏2xnt1x1x2x产品稠度完全符合要求4xnt4x4x5x声称使用之后明显外表清新而年轻2xnt1x2x0x声称使用之后皮肤质量明显改善3xnt2x1x1x声称使用之后明显较少选出斑点/病变/丘疹2xnt1x1x0x声称使用之后明显较少斑点/病变/黑头2xnt1x1x0x产品使用明显精致肌肤质地2xnt2x1x0x产品使用明显精致毛孔2xnt2x1x0x产品使用明显改善皮肤结构2xnt2x1x0x皮肤耐受相容性评估为优秀2xnt4x3x0x皮肤耐受相容性评估为良好1xnt1x2x5x测试的产品进一步推荐4xnt5x4x3xnt：未经测试表4：测试的5名受试者中以下参数的数值肽0肽1肽2肽3肽4瘙痒明显改善0%nt0%40%0%产品总体评估为良好40%nt60%60%60%产品评估既不好也不坏40%nt20%20%40%产品稠度完全符合要求80%nt80%80%100%皮肤耐受相容性评估为优秀40%nt80%60%0%皮肤耐受相容性评估为良好20%nt20%20%100%测试的产品进一步推荐80%nt100%80%60%总计300%nt360%360%360%nt：未经测试一般观察：本发明的制剂为协同组合物，其将关键成分转运至皮肤，导致超过对照脂质(右旋泛醇)改善的功能结果。如果已知的epo模拟肽其结构发生变化以降低其从先前肽已知的受体结合活性，则可实现安全性的重大突破。这通过仍然使用其作为转运分子来解释，所述转运分子靶向填充有关键营养素和血管舒张化合物(例如精氨酸和本发明的其他物质)的cd90细胞微环境。在皮肤内源性干细胞周围区域(微环境)中带来关键营养素和营养因子。这确保这些皮肤细胞能在皮肤修复和皮肤健康方面遵循其生理作用。开发的制剂，其尤其包括脂质结构比如神经酰胺，将分子结合到皮肤并防止在皮肤外的可用性。总体上，已知的epo片段(1-3，见上文)和全长人epo作为本发明的美容制剂和组合物、尤其是包含氨基酸比如精氨酸和基于神经酰胺/磷脂酰衍生的脂质的制剂中的活性组分，也在红斑和痤疮研究中显示出积极作用。当前第1页12