ADAM9结合分子及使用其的方法与流程

本申请要求美国专利申请系列第62/438,516号(2016年12月23日提交；待决)的优先权，该申请通过引用以其整体并入本文。序列表的参考根据37c.f.r.1.821以及下面的条款，本申请包括一个或多个序列表，其以计算机-可读介质(文件名：1301.0147pct_sequence_listing_st25.txt，2017年11月29日创建，并且大小为175,962字节)公开，该文件通过引用以其整体并入本文。发明领域本发明涉及分子，诸如单特异性抗体和双特异性、三特异性或多特异性结合分子，包括能够特异性结合至“含有去整合素和金属蛋白酶结构域的蛋白质9”(“adam9”)的双抗体、bite和抗体。本发明尤其涉及对人和非人类adam9能够展示高亲和力结合的这类结合分子。本发明还尤其涉及由此与人adam9和非人灵长类动物(例如食蟹猴)的adam9交叉反应的这类分子。本发明另外涉及所有这类adam9-结合分子，其包含已经被人源化和/或去免疫化的轻链可变(vl)结构域和/或重链可变(vh)结构域，以便在施用这类adam9-结合分子至接受受试者后展示降低的免疫原性。本发明还涉及含有任何这类adam9-结合分子的药物组合物，以及涉及包括使用任何这类adam9-结合分子治疗癌症和其它疾病和病况的方法。发明背景adam是涉及各种生理过程和病理学过程的蛋白质家族(amendola,r.s.等(2015)“adam9disintegrindomainactivateshumanneutrophilsthroughanautocrinecircuitinvolvingintegrinsandcxcr2,”j.leukocytebiol.97(5):951-962；edwars,d.r.等(2008)“theadammetalloproteases,”molec.aspectsmed.29:258-289)。已经鉴定了该家族的至少40个基因成员，并且，据信这些成员中的至少21个在人类中是有功能的(li,j.等(2016)“overexpressionofadam9promotescoloncancercellsinvasion,”j.invest.surg.26(3):127-133；duffy,m.j.等(2011)“theadamsfamilyofproteases:newbiomarkersandtherapeutictargetsforcancer？,”clin.proteomics8:9:1-13；也见美国专利公开号2013/0045244)。adam家族成员具有含8个结构域的非常保守的结构，在所述8个结构域中有金属蛋白酶结构域和整合素结合(去整合素)结构域(duffy,m.j.等(2009)“theroleofadamsindiseasepathophysiology,”clin.chim.acta403:31-36)。adam金属蛋白酶结构域充当脱落酶，并且已经报道其通过切割跨膜蛋白而调节一系列生物过程，其然后可充当可溶性配体并调节细胞信号传导(amendola,r.s.等(2015)“adam9disintegrindomainactivateshumanneutrophilsthroughanautocrinecircuitinvolvingintegrinsandcxcr2,”j.leukocytebiol.97(5):951-962；ito,n.等(2004)“adams,adisintegrinandmetalloproteinases,mediatesheddingofoxytocinase,”biochem.biophys.res.commun.314(2004)1008–1013)。adam9是adam分子家族的成员。它被合成为失活形式，该失活形式被蛋白水解切割以产生活性酶。在上游位点加工对于酶原的活化特别重要。adam9在成纤维细胞(zigrino,p.等(2011)“thedisintegrin-likeandcysteine-richdomainsofadam-9mediateinteractionsbetweenmelanomacellsandfibroblasts,”j.biol.chem.286:6801-6807)、活化的血管平滑肌细胞(sun,c.等(2010)“adam15regulatesendothelialpermeabilityandneutrophilmigrationviasrc/erk1/2signalling,”cardiovasc.res.87:348-355)、单核细胞(“involvementofadam9inmultinucleatedgiantcellformationofbloodmonocytes,”cell.immunol.213:104-113)、活化的巨噬细胞(oksala,n.等(2009)“adam-9,adam-15,andadam-17areupregulatedinmacrophagesinadvancedhumanatheroscleroticplaquesinaortaandcarotidandfemoralarteries–tamperevascularstudy,”ann.med.41:279-290)中表达。adam9的金属蛋白酶活性参与基质组分的降解，从而允许肿瘤细胞的迁移(amendola,r.s.等(2015)“adam9disintegrindomainactivateshumanneutrophilsthroughanautocrinecircuitinvolvingintegrinsandcxcr2,”j.leukocytebiol.97(5):951-962)。它的去整合素结构域与许多蛇毒去整合素高度同源，允许adam9与整合素之间的相互作用，并使adam9能够正向或负向调节细胞粘附事件(zigrino,p.等(2011)“thedisintegrin-likeandcysteine-richdomainsofadam-9mediateinteractionsbetweenmelanomacellsandfibroblasts,”j.biol.chem.286:6801-6807；karadag,a.等(2006)“adam-9(mdc-9/meltringamma),amemberoftheadisintegrinandmetalloproteinasefamily,regulatesmyeloma-cell-inducedinterleukin-6productioninosteoblastsbydirectinteractionwiththealpha(v)beta5integrin,”blood107:3271-3278；cominetti,m.r.等(2009)“inhibitionofplateletsandtumorcelladhesionbythedisintegrindomainofhumanadam9tocollageniunderdynamicflowconditions,”biochimie91:1045-1052)。已经证明adam9去整合素结构域与α6β1、α6β4、αvβ5和α9β1整合素相互作用。已经发现adam9的表达与疾病，尤其是癌症相关。已经发现adam9切割并释放在肿瘤发生和血管生成中具有重要作用的一些分子，诸如tek、kdr、ephb4、cd40、vcam1和cdh5。adam9由许多类型的肿瘤细胞表达，所述肿瘤细胞包括乳腺癌、结肠癌、胃癌、神经胶质瘤、肝癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、骨髓瘤、胰腺癌和前列腺癌的肿瘤细胞(yoshimasu,t.等(2004)“overexpressionofadam9innon-smallcelllungcancercorrelateswithbrainmetastasis,”cancerres.64:4190-4196；peduto,l.等(2005)“criticalfunctionforadam9inmouseprostatecancer,”cancerres.65:9312-9319；zigrino,p.等(2005)“adam-9expressionandregulationinhumanskinmelanomaandmelanomacelllines,”int.j.cancer116:853-859；fritzsche,f.r.等(2008)“adam9ishighlyexpressedinrenalcellcancerandisassociatedwithtumourprogression,”bmccancer8:179:1-9；fry,j.l.等(2010)“secretedandmembrane-boundisoformsofproteaseadam9haveopposingeffectsonbreastcancercellmigration,”cancerres.70,8187-8198；chang,l.等(2016)“combinedrnaitargetinghumanstat3andadam9asgenetherapyfornon-smallcelllungcancer,”oncologyletters11:1242-1250；fan,x.等(2016)“adam9expressionisassociatewithgliomatumorgradeandhistologicaltype,andactsasaprognosticfactorinlower-gradegliomas,”int.j.mol.sci.17:1276:1-11)。显著地，已经发现增加的adam9表达与恶性肿瘤和转移潜能正相关(amendola,r.s.等(2015)“adam9disintegrindomainactivateshumanneutrophilsthroughanautocrinecircuitinvolvingintegrinsandcxcr2,”j.leukocytebiol.97(5):951-962；fan,x.等(2016)“adam9expressionisassociatewithgliomatumorgradeandhistologicaltype,andactsasaprognosticfactorinlower-gradegliomas,”int.j.mol.sci.17:1276:1-11；li,j.等(2016)“overexpressionofadam9promotescoloncancercellsinvasion,”j.invest.surg.26(3):127-133)。另外，adam9及其分泌的可溶性同种型对于癌细胞扩散似乎是重要的(amendola,r.s.等(2015)“adam9disintegrindomainactivateshumanneutrophilsthroughanautocrinecircuitinvolvingintegrinsandcxcr2,”j.leukocytebiol.97(5):951-962；fry,j.l.等(2010)“secretedandmembrane-boundisoformsofproteaseadam9haveopposingeffectsonbreastcancercellmigration,”cancerres.70,8187–8198；mazzocca,a.(2005)“asecretedformofadam9promotescarcinomainvasionthroughtumor-stromalinteractions,”cancerres.65:4728-4738；也见美国专利号9,150,656、7,585,634、7,829,277、8,101,361和8,445,198，以及美国专利公开号2009/0023149)。许多研究已经因此将adam9鉴定为抗癌症治疗的潜在靶标(peduto,l.(2009)“adam9asapotentialtargetmoleculeincancer,”curr.pharm.des.15:2282-2287；duffy,m.j.等(2009)“roleofadamsincancerformationandprogression,”clin.cancerres.15:1140-1144；duffy,m.j.等(2011)“theadamsfamilyofproteases:newbiomarkersandtherapeutictargetsforcancer？”clin.proteomics8:9:1-13；josson,s.等(2011)“inhibitionofadam9expressioninducesepithelialphenotypicalterationsandsensitizeshumanprostatecancercellstoradiationandchemotherapy,”prostate71(3):232-240；也见美国专利公开号2016/0138113、2016/0068909、2016/0024582、2015/0368352、2015/0337356、2015/0337048、2015/0010575、2014/0342946、2012/0077694、2011/0151536、2011/0129450、2010/0291063、2010/0233079、2010/0112713、2009/0285840、2009/0203051、2004/0092466、2003/0091568和2002/0068062以及pct公开号wo2016/077505、wo2014/205293、wo2014/186364、wo2014/124326、wo2014/108480、wo2013/119960、wo2013/098797、wo2013/049704和wo2011/100362)。另外，还已经发现adam9的表达与肺部疾病和炎症有关(见例如，美国专利公开号2016/0068909；2012/0149595；2009/0233300；2006/0270618；和2009/0142301)。与adam9结合的抗体可从abcam、thermofisher、sigma-aldrich和其它公司商购获得。然而，尽管所有先前的进步，仍然需要高亲和力的adam9-结合分子，其展示与正常组织的最小结合并且能够以相似的高亲和力结合人和非人adam9。本发明解决了这种需要和对癌症的改善疗法的需要。技术实现要素：本发明涉及分子，诸如单特异性抗体和双特异性、三特异性或多特异性结合分子，包括能够特异性结合至“含有去整合素和金属蛋白酶结构域的蛋白质9”(“adam9”)的双抗体、bite和抗体。本发明尤其涉及这样的结合分子，所述结合分子能够展示与人和非人adam9的高亲和力结合。本发明还尤其涉及这样的分子，所述分子因此与人adam9和非人灵长类动物(例如，食蟹猴)的adam9具有交叉反应性。本发明另外涉及所有这类adam9-结合分子，其包含已经被人源化和/或去免疫化的轻链可变(vl)结构域和/或重链可变(vh)结构域，以便在施用这类adam9-结合分子至接受受试者后展示降低的免疫原性。本发明还涉及含有任意这类adam9-结合分子的药物组合物，以及涉及包括使用任何这类adam9-结合分子治疗癌症和其它疾病和病况的方法。详细地，本发明提供了包含adam9-结合结构域的adam9-结合分子，其中这类adam9-结合结构域包含轻链可变(vl)结构域和重链可变(vh)结构域，其中这样的重链可变结构域包含cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域，并且，这样的轻链可变结构域包含cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域，其中：(a)这样的cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域具有mab-a的优化变体的重链可变(vh)结构域的cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域的氨基酸序列；和，这样的cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域具有mab-a的轻链可变(vl)结构域的cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域的氨基酸序列；或(b)这样的cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域具有mab-a的重链可变(vh)结构域的cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域的氨基酸序列；和，这样的cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域具有mab-a的优化变体的轻链可变(vl)结构域的cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域的氨基酸序列；或(c)这样的cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域具有mab-a的优化变体的重链可变(vh)结构域的cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域的氨基酸序列；和，这样的cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域具有mab-a的优化变体的轻链可变(vl)结构域的cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域的氨基酸序列。本发明尤其涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类adam9-结合结构域具有：(a)(1)mab-a的重链可变(vh)结构域的cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域；和(2)mab-a的人源化变体的vh结构域的fr1、fr2、fr3和fr4；或(b)(1)mab-a的轻链可变(vl)结构域的cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域；和(2)mab-a的人源化变体的vl结构域的fr1、fr2、fr3和fr4；或(c)(1)mab-a的优化变体的重链可变(vh)结构域的cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域；和(2)mab-a的人源化变体的vh结构域的fr1、fr2、fr3和fr4；或(d)(1)mab-a的优化变体的轻链可变(vl)结构域的cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域；和(2)mab-a的人源化变体的vl结构域的fr1、fr2、fr3和fr4；或(e)(1)mab-a的人源化/优化变体的重链可变(vh)结构域；和(2)mab-a的人源化/优化变体的vl轻链可变(vl)结构域。本发明另外涉及所有这类adam9-结合分子的实施方案，其中mab-a的这类优化变体的这类重链可变(vh)结构域包含seqidno:15的氨基酸序列：其中：x1、x2、x3、x4、x5和x6独立地被选择，其中：x1是m或i；x2是n或f；x3是k或r；x4是k或q；x5是s或g，且x6是p、f、y、w、i、l、v、t、g或d；其中：x7、x8、x9、x10和x11被选择以使得：当x6是p时，x7是k或r；x8是f或m；x9是g；x10是w或f；和x11是m、l或k；当x6是f、y或w时，x7是n或h；x8是s或k；x9是g或a；x10是t或v；和x11是m、l或k；当x6是i、l或v时，x7是g；x8是k；x9是g或a；x10是v；和x11是m、l或k；当x6是t时，x7是g；x8是k、m或n；x9是g；x10是v或t；和x11是l或m；当x6是g时，x7是g；x8是s；x9是g；x10是v；和x11是l；当x6是d时，x7是s；x8是n；x9是a；x10是v；和x11是l。本发明另外涉及所有这类adam9-结合分子的实施方案，其中mab-a的这类优化变体的这类重链可变(vh)结构域的这类cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域各自具有以下的氨基酸序列：(1)seqidno:47(sywx1h)其中：x1是m或i；(2)seqidno:48(eiipix2ghtnynex3fx4x5)其中：x2、x3、x4和x5被独立地选择，和其中：x2是n或f；x3是k或r；x4是k或q；和x5是s或g；和(3)seqidno:49(ggyyyyx6x7x8x9x10x11dy)其中：x6是p、f、y、w、i、l、v、t、g或d和x7、x8、x9、x10和x11被选择以使得：(a)当x6是p时：x7是k或r；x8是f或m；x9是g；x10是w或f；和x11是m、l或k；(b)当x6是f、y或w时：x7是n或h；x8是s或k；x9是g或a；x10是t或v；和x11是m、l或k；(c)当x6是i、l或v时：x7是g；x8是k；x9是g或a；x10是v；和x11是m、l或k；(d)当x6是t时：x7是g；x8是k、m或n；x9是g；x10是v或t；和x11是l或m；(e)当x6是g时：x7是g；x8是s；x9是g；x10是v；和x11是l；和(f)当x6是d时：x7是s；x8是n；x9是a；x10是v；和x11是l。本发明另外涉及所有这类adam9-结合分子的实施方案，其中mab-a的这类优化变体的这类重链可变(vh)结构域选自由以下组成的组：(1)hmab-avh(1)(seqidno:16)；(2)hmab-avh(2)(seqidno:17)；(3)hmab-avh(3)(seqidno:18)；(4)hmab-avh(4)(seqidno:19)；(5)hmab-avh(2a)(seqidno:20)；(6)hmab-avh(2b)(seqidno:21)；(7)hmab-avh(2c)(seqidno:22)；(8)hmab-avh(2d)(seqidno:23)；(9)hmab-avh(2e)(seqidno:24)；(10)hmab-avh(2f)(seqidno:25)；(11)hmab-avh(2g)(seqidno:26)；(12)hmab-avh(2h)(seqidno:27)；(13)hmab-avh(2i)(seqidno:28)；和(14)hmab-avh(2j)(seqidno:29)。本发明另外涉及所有这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类轻链可变(vl)结构域包含seqidno:53的氨基酸序列：其中：x12、x13、x14、x15、x16和x17被独立地选择，和其中：x12是k或r；x13是d或s；x14是m或l；x15是h或y；x16是e或s；和x17是d或t。本发明另外涉及所有这类adam9-结合分子的实施方案，其中mab-a的这类优化变体的这类轻链可变(vl)结构域的这类cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域各自具有以下的氨基酸序列：(1)seqidno:66(x12asqsvdyx13gdsyx14n)其中：x12、x13、x14,被独立地选择，和其中：x12是k或r；x13是d或s；和x14是m或l；(2)seqidno:13(aasdles)；和(3)seqidno:67(qqsx15x16x17pft)其中：x15、x16和x17被独立地选择，和其中：x15是h或y；x16是e或s；和x17是d或t。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中mab-a的这类优化变体的这类轻链可变(vl)结构域选自由以下组成的组：(1)hmab-avl(1)(seqidno:54)；(2)hmab-avl(2)(seqidno:55)；(3)hmab-avl(3)(seqidno:56)；(4)hmab-avl(4)(seqidno:57)；(5)hmab-avl(2a)(seqidno:20)。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中adam9-结合结构域包含：(a)(1)cdrh1结构域，其包含氨基酸序列sywmh(seqidno:8)；(2)cdrh2结构域，其包含氨基酸序列eiipifghtnynekfks(seqidno:35)；或(3)cdrh3结构域，其包含氨基酸序列ggyyyyprqgfldy(seqidno:45)；或(b)(1)cdrl1结构域，其包含氨基酸序列kasqsvdysgdsymn(seqidno:62)；(2)cdrl2结构域，其包含氨基酸序列aasdles(seqidno:13)；或(3)cdrl3结构域，其包含氨基酸序列qqshedpft(seqidno:14)；本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中adam9-结合结构域包含cdrh1结构域，其包含氨基酸序列sywmh(seqidno:8)；cdrh2结构域，其包含氨基酸序列eiipifghtnynekfks(seqidno:35)；和cdrh3结构域，其包含氨基酸序列ggyyyyprqgfldy(seqidno:45)。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中adam9-结合结构域包含cdrl1结构域，其包含氨基酸序列kasqsvdysgdsymn(seqidno:62)；cdrl2结构域，其包含氨基酸序列aasdles(seqidno:13)；和cdrl3结构域，其包含氨基酸序列qqshedpft(seqidno:14)。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类adam9-结合结构域包含：(a)hmab-a(2i.2)的重链可变(vh)结构域(seqidno:28)；或(b)hmab-a(2i.2)的轻链可变(vl)结构域(seqidno:55)；或(c)hmab-a(2i.2)的重链可变(vh)结构域(seqidno:28)和hmab-a(2i.2)的轻链可变(vl)结构域(seqidno:55)。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类adam9-结合结构域包含cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域以及cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域，所述结构域其具有选自由以下组成的组的序列：(a)分别为seqidno:8、35和10和seqidno:62、13和14；(b)分别为seqidno:8、35和10和seqidno:63、13和14；(c)分别为seqidno:8、36和10和seqidno:63、13和14；和(d)分别为seqidno:34、36和10和seqidno:64、13和65。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类adam9-结合结构域包含重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl)，其含有与选自由以下组成的组的序列具有至少90％、至少95％或至少99％同一性的序列：(a)分别为seqidno:17和seqidno:55；(b)分别为seqidno:17和seqidno:56；(c)分别为seqidno:18和seqidno:56；和(d)分别为seqidno:19和seqidno:57。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类adam9-结合结构域包含重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl)，其具有选自由以下组成的组的序列：(a)分别为seqidno:17和seqidno:55；(b)分别为seqidno:17和seqidno:56；(c)分别为seqidno:18和seqidno:56；和(d)分别为seqidno:19和seqidno:57。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中，与mab-a相比，这类adam9-结合结构域与食蟹猴adam9的结合亲和力具有至少150倍增强并保持与人adam9的高亲和力结合。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类adam9-结合结构域包含cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域以及cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域，其具有选自由以下组成的组的序列：(a)分别为seqidno:8、35和37和seqidno:62、13和14；(b)分别为seqidno:8、35和38和seqidno:62、13和14；(c)分别为seqidno:8、35和39和seqidno:62、13和14；(d)分别为seqidno:8、35和40和seqidno:62、13和14；(e)分别为seqidno:8、35和41和seqidno:62、13和14；(f)分别为seqidno:8、35和42和seqidno:62、13和14；(g)分别为seqidno:8、35和43和seqidno:62、13和14；(h)分别为seqidno:8、35和44和seqidno:62、13和14；(i)分别为seqidno:8、35和45和seqidno:62、13和14；和(j)分别为seqidno:8、35和46和seqidno:62、13和14。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类adam9-结合结构域包含重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl)，其含有与选自由以下组成的组的序列具有至少90％、至少95％或至少99％同一性的序列：(a)分别为seqidno:20和seqidno:55；(b)分别为seqidno:21和seqidno:55；(c)分别为seqidno:22和seqidno:55；(d)分别为seqidno:23和seqidno:55；(e)分别为seqidno:24和seqidno:55；(f)分别为seqidno:25和seqidno:55；(g)分别为seqidno:26和seqidno:55；(h)分别为seqidno:27和seqidno:55；(i)分别为seqidno:28和seqidno:55；和(j)分别为seqidno:29和seqidno:55。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类adam9-结合结构域包含重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl)，其具有选自由以下组成的组的序列：(a)分别为seqidno:20和seqidno:55；(b)分别为seqidno:21和seqidno:55；(c)分别为seqidno:22和seqidno:55；(d)分别为seqidno:23和seqidno:55；(e)分别为seqidno:24和seqidno:55；(f)分别为seqidno:25和seqidno:55；(g)分别为seqidno:26和seqidno:55；(h)分别为seqidno:27和seqidno:55；(i)分别为seqidno:28和seqidno:55；和(j)分别为seqidno:29和seqidno:55。本发明另外涉及所有这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类分子是单特异性adam9-结合抗体或其adam9-结合片段，或其中这类分子是双特异性抗体。本发明另外涉及所有这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类分子是双抗体、这类双抗体是包含两条、三条、四条或五条多肽链的共价结合的复合物。本发明另外涉及所有这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类分子是三价结合分子，这类三价结合分子是包含三条、四条、五条或更多条多肽链的共价结合的复合物。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类分子包含白蛋白-结合结构域(abd)。本发明另外涉及其中这类分子包含fc区域的这类adam9-结合分子的实施方案，尤其涉及其中这类fc区域是变异的fc区域的实施方案，其中所述变异fc区域包含：(a)一个或多个氨基酸修饰，其降低变异的fc区域对fcγr的亲和力；和/或(b)一个或多个氨基酸修饰，其提高这类adam9-结合分子的血清半衰期。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中降低变异的fc区域对fcγr的亲和力的这类一个或多个氨基酸修饰包括：(a)l234a；(b)l235a；或(c)l234a和l235a；其中这样的编号是如kabat中的eu索引的编号。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中提高这类adam9-结合分子的血清半衰期的这类一个或多个氨基酸修饰包括：(a)m252y；(b)m252y和s254t；(c)m252y和t256e；(d)m252y、s254t和t256e；或(e)k288d和h435k；其中这样的编号是如kabat中的eu索引的编号。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类分子是双特异性的，并且包含能够与adam9的表位免疫特异性结合的表位结合位点和能够与存在于效应细胞表面上的分子的表位免疫特异性结合的表位结合位点。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类分子包含能够与adam9的表位免疫特异性结合的两个表位结合位点和能够与存在于效应细胞表面上的分子的表位免疫特异性结合的两个表位结合位点。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类分子是三特异性的，并且包含：(a)能够与adam9的表位免疫特异性结合的一个表位结合位点；(b)能够与存在于效应细胞表面上的第一分子的表位免疫特异性结合的一个表位结合位点；和(c)能够与存在于效应细胞表面上的第二分子的表位免疫特异性结合的一个表位结合位点。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类分子能够同时结合至adam9和存在于效应细胞表面上的这类分子。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中存在于效应细胞表面上的这类分子是cd2、cd3、cd8、tcr或nkg2d。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类效应细胞是细胞毒性t细胞或自然杀伤(nk)细胞。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中存在于效应细胞表面上的这类第一分子是cd3，和存在于效应细胞表面上的这类第二分子是cd8。本发明另外涉及这类adam9-结合分子的实施方案，其中这类adam9-结合分子介导表达adam9的细胞和细胞毒性t细胞的协同结合。本发明另外涉及药物组合物，其包含有效量的任意上述adam9-结合分子和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明另外涉及任意上述adam9-结合分子、或上述药物组合物在治疗与adam9的表达相关或特征在于adam9的表达的疾病或病况中的用途。本发明尤其涉及这样的用途，其中与adam9的表达相关或特征在于adam9的表达的这类疾病或病况是癌症，尤其地，其中这类癌症选自由以下组成的组：膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌(尤其是腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤、原发性结直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤或鳞状细胞癌)、食管癌、胃癌、头颈癌、肝癌、非小细胞肺癌(尤其是鳞状细胞癌、腺癌或大细胞未分化癌)、骨髓癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、睾丸癌和子宫癌。本发明另外涉及治疗受试者的与adam9的表达相关或特征在于adam9的表达的疾病或病况的方法，所述方法包括向这类受试者施用有效量的任意上述adam9-结合分子或任意上述药物组合物。本发明尤其涉及这样的方法，其中与adam9的表达相关或特征在于adam9的表达的这类疾病或病况是癌症，尤其地，其中这类癌症选自由以下组成的组：膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌(尤其是腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤、原发性结直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤或鳞状细胞癌)、食管癌、胃癌、头颈癌、肝癌、非小细胞肺癌(尤其是鳞状细胞癌、腺癌或大细胞未分化癌)、骨髓癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、睾丸癌和子宫癌。附图说明图1提供具有两个表位结合位点的代表性共价结合的双抗体的示意图，所述双抗体由两条多肽链组成，每条多肽链各具有e-螺旋或k-螺旋异源二聚体促进结构域(下面提供可选的异源二聚体促进结构域)。如图3b所示，半胱氨酸残基可以存在于连接体中和/或异源二聚体促进结构域中。识别相同表位的vl和vh结构域使用相同的阴影或填充图案显示。图2提供具有两个表位结合位点的代表性共价结合的双抗体分子的示意图，所述双抗体分子由两条多肽链组成，每条多肽链各具有ch2和ch3结构域，这样缔合的链形成全部或一部分fc区域。识别相同表位的vl和vh结构域使用相同的阴影或填充图案显示。图3a-3c提供的示意图显示具有四个表位结合位点的代表性共价结合的四价双抗体，所述双抗体由两对多肽链组成(即，总计四条多肽链)。每对多肽中的一条多肽具有ch2和ch3结构域，这样缔合的链形成全部或一部分fc区域。识别相同表位的vl和vh结构域使用相同的阴影或填充图案显示。这两对多肽链可以是相同的。在其中两对多肽链相同且vl和vh结构域识别不同的表位(如图3a-3b所示)的这类实施方案中，得到的分子具有四个表位结合位点，并且就每个结合的表位而言是双特异性和二价的。在其中vl和vh结构域识别相同的表位(例如，相同的vl结构域cdr和相同的vh结构域cdr在两条链上使用)的这类实施方案中，得到的分子具有四个表位结合点，并且相对于单个表位而言是单特异性和四价的。可选地，两对多肽可以不同。在其中两对多肽链不同且每对多肽的vl和vh结构域识别不同的表位(如图3c中不同阴影和图案所示)的这类实施方案中，得到的分子具有四个表位结合位点，并且对于每个结合的表位而言是四特异性的和单价的。图3a显示含fc区域的双抗体，其包含含有半胱氨酸残基的肽异源二聚体促进结构域；图3b显示含fc区域的双抗体，其包含含有半胱氨酸残基的e-螺旋和k-螺旋异源二聚体促进结构域和连接体(具有可选的半胱氨酸残基)。图3c显示了含有fc区域的双抗体，其含有抗体ch1和cl结构域。图4a-4b提供具有两个表位结合位点的代表性共价结合的双抗体分子的示意图，所述双抗体分子由三条多肽链组成。多肽链中的两条具有ch2和ch3结构域，这样缔合的链形成全部或一部分fc区域。包含vl和vh结构域的多肽链进一步包含异源二聚体促进结构域。识别相同表位的vl和vh结构域使用相同的阴影或填充图案显示.图5提供具有四个表位结合位点的代表性共价结合的双抗体分子的示意图，所述双抗体分子由五条多肽链组成。多肽链中的两条具有ch2和ch3结构域，这样缔合的链形成包含全部或一部分fc区域的fc区域。包含连接的vl和vh结构域的多肽链还包含异源二聚体促进结构域。识别相同表位的vl和vh结构域使用相同的阴影或填充图案显示.图6a-6f提供含fc区域的代表性三价结合分子的示意图，其具有三个表位结合位点。图6a和6b分别示意性地阐释了三价结合分子的结构域，所述三价结合分子包含具有不同结构域取向的两个双抗体型结合结构域和fab型结合结构域，其中双抗体型结合结构域在fc区域的n-末端或c-末端。图6a和6b中的子分子包含四条链。图6c和6d分别示意性地阐释了三价结合分子的结构域，所述三价结合分子包含在fc区域的n-末端的两个双抗体型结构域，和其中轻链和重链通过多肽间隔子或scfv型结合结构域连接的fab型结合结构域。图6e和6f中的三价结合子分别示意性地阐释了三价结合分子的结构域，所述三价结合分子包含在fc区域的c-末端的两个双抗体型结合结构域，和其中轻链和重链通过多肽间隔子或scfv型结合结构域连接的fab型结合结构域。图6c-6f中的三价结合分子包含三条链。识别相同表位的vl和vh结构域使用相同的阴影或填充图案显示。图7a-7c呈现免疫组织化学(ihc)研究的结果，并显示mab-a特异性标记多种非小细胞肺癌类型(图7a，小图1-8)、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、胃癌细胞(图7b，小图1-6)和结肠癌细胞(图7c，小图1-8)的能力，而同种型对照未能特异性标记任何这些癌症细胞类型(图7a-7c)。图8a-8b呈现细胞染色研究的结果，并且显示mab-a与人adam9结合和以较低的程度与食蟹猴adam9结合，所述adam9在293-ft和cho-k细胞表面上瞬时表达(分别见图8a和图8b)。图9a-9b描绘了与mab-a的几个人源化/优化的变体比对的鼠抗adam9-vh结构域的氨基酸序列(图9a，seqidno:7、16、17、18、19、21、22、23和28)和与mab-a的几个人源化/优化的变体比对的鼠抗adam9-vl结构域的氨基酸序列(图9b，seqidno:11、51、52、53和54)。在初始优化过程中，在cdr中取代的位置如下以下划线表示：潜在的脱酰胺和异构化位点用单下划线表示，赖氨酸残基用双下划线表示，另外的不稳定残基用双点下划线表示。图10a-10b呈现包括cdrh3变体的10个选择的优化hmab-a克隆、亲本hmab-a(2.2)和同种型对照抗体的elisa结合曲线。图10a呈现食蟹猴adam9的结合曲线，并且图10b呈现人adam9的结合曲线。具体实施方式本发明涉及分子，诸如单特异性抗体和双特异性、三特异性或多特异性结合分子，包括能够特异性结合至“含有去整合素和金属蛋白酶结构域的蛋白质9”(“adam9”)的双抗体、bite和抗体。本发明尤其涉及这类结合分子，所述结合分子能够展示与人和非人adam9的高亲和力结合。本发明还尤其涉及这类分子，所述分子因此与人adam9和非人灵长类动物(例如，食蟹猴)的adam9具有交叉反应性。本发明另外涉及所有这类adam9-结合分子，其包含已经被人源化和/或去免疫化的轻链可变(vl)结构域和/或重链可变(vh)结构域，以便在施用这类adam9-结合分子至接受受试者后展示降低的免疫原性。本发明还涉及含有任意这类adam9-结合分子的药物组合物、以及涉及包括使用任何这类adam9-结合分子治疗癌症和其它疾病和病况的方法。i.抗体及其结合结构域本发明的抗体是通过位于免疫球蛋白分子的可变结构域中的至少一个抗原识别位点能够特异性结合至靶标的免疫球蛋白分子，所述靶标诸如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等。如本文使用的，术语“抗体(antibody)”和“抗体(antibodies)”指单克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体、合成抗体、嵌合抗体、多克隆抗体、骆驼化(camelized)抗体、单链fv(scfv)、单链抗体、fab片段、f(ab’)片段、二硫键连接的双特异性fv(sdfv)、胞内抗体以及任何上述抗体或片段的表位-结合片段。具体的，术语“抗体”包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫学活性片段，即，包含表位-结合位点的分子。免疫球蛋白分子可属于任何类型(例如，igg、ige、igm、igd、iga和igy)、类别(例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2)或亚类。最近几十年，已经见证了对抗体的治疗潜力的兴趣的复兴，并且抗体已经成为一种领先类别的生物技术衍生的药物(chan,c.e.等,(2009)“theuseofantibodiesinthetreatmentofinfectiousdiseases,”singaporemed.j.50(7):663-666)。除了它们在诊断学中的应用以外，还证明抗体可用作治疗剂。超过200种基于抗体的药物已经被批准使用或在开发中。抗体能够“免疫特异性地结合”多肽或蛋白质或非蛋白质分子，是由于在这类分子上存在特定结构域或部分或构象(“表位”)。含表位的分子可具有免疫原活性，以使其在动物中引发抗体产生应答；这类分子称为“抗原”。如本文使用的，如果抗体、双抗体或其它表位结合分子，相对于可选的表位，与另一分子的区域(即，表位)更经常、更快速、以更长的持久性和/或以更大的亲和力反应或缔合，则认为抗体、双抗体或其它表位结合分子“免疫特异性”结合该表位。例如，免疫特异性地结合至病毒表位的抗体是这样的抗体，该抗体以比其免疫特异性地结合至其它病毒表位或非病毒表位更大的亲和力、亲合力、更容易和/或以更持久性结合该病毒表位。通过阅读该定义也可理解，例如，免疫特异性地结合至第一靶标的抗体(或部分或表位)可以或可以不特异性地或优先地结合第二靶标。因此，“免疫特异性结合”至特定表位不一定要求(尽管其可包括)专门结合至该表位。一般而言，但是不是必须的，提及结合意指“免疫特异性”结合。如果两种分子的结合展示受体结合其各自配体的特异性，则认为这两种分子能够以“生理特异性”方式彼此结合。术语“单克隆抗体”指同质型抗体群体，其中单克隆抗体包括参与抗原的选择性结合的氨基酸(天然产生的或非天然产生的)。单克隆抗体是高度特异性的，直接针对单个表位(或抗原位点)。术语“单克隆抗体”不仅仅包括完整的单克隆抗体和全长单克隆抗体，而且也包括其片段(比如fab、fab'、f(ab')2、fv)、单链(scfv)、其突变体、包括抗体部分的融合蛋白、人源化的单克隆抗体、嵌合单克隆抗体和包括具有结合至抗原的必要的特异性和能力的抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型。就抗体的来源或制备其的方式(例如，通过杂交瘤、噬菌体选择、重组表达、转基因动物等)而言，该术语不旨在是限制性的。术语包括完整的免疫球蛋白以及上面根据“抗体”的定义描述的片段等。制备单克隆抗体的方法是本领域已知的。可采用的一种方法是kohler,g.等(1975)“continuousculturesoffusedcellssecretingantibodyofpredefinedspecificity,”nature256:495-497的方法或其改良。典型地，单克隆抗体在小鼠、大鼠或兔子中开发。通过用免疫原性量的细胞、细胞提取物或包含期望的表位的蛋白质制品免疫动物而产生抗体。免疫原可以是但不限于原代细胞、培养细胞系、癌细胞、蛋白质、肽、核酸或组织。用于免疫的细胞可被培养一段时间(例如，至少24小时)，然后将它们用作免疫原。细胞它们本身或联合非变性佐剂，比如ribi，可用作免疫原(见，例如，jennings,v.m.(1995)“reviewofselectedadjuvantsusedinantibodyproduction,”ilarj.37(3):119-125)。一般而言，在用作免疫原时，细胞应保持完整并且优选地有活性。相比于破裂的细胞，完整的细胞可允许抗原被免疫的动物更好地检测。变性或烈性佐剂，例如，弗氏佐剂的使用，可使细胞破裂，因此，其应用受阻。免疫原可以周期性间隔被多次施用，诸如两周一次或一周一次，或者可以以维持在动物(例如，在组织重组体中)中的生存力这样的方式被施用。可选地，对于期望的致病表位是免疫特异性的现有单克隆抗体和任意其他等价抗体可被测序，并通过本领域中已知的任意手段重组产生。在一个实施方案中，对这样的抗体测序，然后将多核苷酸序列克隆至载体用于表达或增殖。编码感兴趣的抗体的序列可在宿主细胞中保持在载体中，并且，可然后扩展和冷冻宿主细胞，用于将来的使用。这样的抗体的多核苷酸序列可用于基因操作，以产生本发明的单特异性或多特异性(例如，双特异性、三特异性和四特异性)分子以及亲和力优化的嵌合抗体、人源化抗体和/或犬源化(caninized)抗体，以改善抗体的亲和力或其他特征。人源化抗体的一般原理涉及保留抗体的抗原结合部分的基本序列，同时用人抗体序列交换抗体的非人剩余部分。天然抗体(如天然igg抗体)由与两条“重链”复合的两条“轻链”构成。每条轻链包含可变结构域(“vl”)和恒定结构域(“cl”)。每条重链包含可变结构域(“vh”)、三个恒定结构域(“ch1”、“ch2”和“ch3”)和位于ch1和ch2结构域之间的“铰链”区(“h”)。因此，天然产生的免疫球蛋白(例如，igg)的基本结构单元是具有两条轻链和两条重链的四聚体，通常表达为约150,000da的糖蛋白。每条链的氨基端(“n-末端”)部分包括主要负责抗原识别的约100至110或更多氨基酸的可变结构域。每条链的羧基端(“c-末端”)部分限定了恒定区，其中轻链具有单个恒定结构域而重链通常具有三个恒定结构域和铰链区。因此，igg分子的轻链的结构是n-vl-cl-c而igg重链的结构是n-vh-ch1-h-ch2-ch3-c(其中n和c分别表示多肽的n-末端和c-末端)。igg分子的可变结构域由1、2和最常见3个互补决定区(“cdr”，即分别为cdr1，cdr2和cdr3)和称为框架区(“fr”)的非cdr区段组成，所述cdr含有与表位接触的残基，所述非cdr区段通常保持结构并确定cdr区的定位以允许这样的接触(尽管某些框架残基也可以与表位接触)。因此，vl和vh结构域通常具有以下结构：n-fr1-cdr1-fr2-cdr2-fr3-cdr3-fr4-c(其中“n”表示n-末端，“c”表示c-末端)。作为(或可用作)抗体轻链的第一、第二、第三和第四fr的多肽在本文分别命名为：frl1结构域、frl2结构域、frl3结构域和frl4结构域。类似地，作为(或可用作)抗体重链的第一、第二、第三和第四fr的多肽在本文分别命名为：frh1结构域、frh2结构域、frh3结构域和frh4结构域。作为(或可用作)抗体轻链的第一、第二和第三cdr的多肽在本文分别命名为：cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域。类似地，作为(或可用作)抗体重链的第一、第二和第三cdr的多肽在本文分别命名为：cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域。因此，术语cdrl1结构域、cdrl2结构域、cdrl3结构域、cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域指当并入到蛋白质中时使得该蛋白质能够结合至特异性表位的多肽，无论这样的蛋白质是具有轻链和重链的抗体还是双抗体或单链结合分子(例如，scfv、bite等)或是另一类型的蛋白质。因此，如本文所使用，术语“表位结合片段”意为能够免疫特异性结合至表位的抗体的片段，并且，术语“表位结合位点”是指包含表位结合片段的分子的部分。表位结合片段可包含抗体的1、2、3、4或5个cdr结构域，或可包含抗体的所有6个cdr结构域，并且尽管能够免疫特异性结合这类表位，但可展示对与这样的抗体的表位不同的表位的特异性、亲和力或选择性。但是，优选地，表位结合片段将包含这类抗体的所有6个cdr结构域。抗体的表位结合片段可以是单条多肽链(例如，scfv)，或可包括两条或更多条多肽链，每条链均具有氨基末端和羧基末端(例如，双抗体、fab片段、fab2片段等)。除非具体指出，否则本文所述的蛋白质分子的结构域的顺序是从“n-末端至c-末端”方向。本发明尤其包括包含本发明的抗adam9-vl和/或vh结构域的单链可变结构域片段(“scfv”)以及包含这类抗adam9-vl和/或vh结构域的多特异性结合分子。单链可变结构域片段包含使用短“连接体”肽连接在一起的vl和vh结构域。可以修饰这类连接体以提供额外的功能，诸如允许药物的附着或允许附着至固体载体。可重组或合成产生单链变体。为了合成产生scfv，可使用自动合成仪。为了重组产生scfv，可将包含编码scfv的多核苷酸的合适质粒引入适当的宿主细胞中，所述宿主细胞可以是真核细胞，比如酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞，或原核细胞，比如大肠埃希氏菌。可通过常规操作比如多核苷酸的连接制备编码感兴趣的scfv的多核苷酸。可使用本领域已知的标准蛋白质纯化技术分离所得scfv。本发明还尤其包括本发明的抗adam9抗体的人源化变体的cdrh1，cdrh2，cdrh3，cdrl1，cdrl2和cdrl3结构域，以及包含任何1、2或3个这类cdrl的vl结构域和包含任何1、2或3个这类cdrh的vh结构域，以及包含它们的多特异性结合分子。术语“人源化抗体”指具有来自非人物种的免疫球蛋白的表位结合位点和基于人免疫球蛋白的结构和/或序列的剩余免疫球蛋白结构的嵌合分子。人源化抗体一般使用重组技术制备。本发明的抗adam9抗体包括本文称为“mab-a”的抗体的人源化变体、嵌合变体或犬源化变体。编码mab-a的可变结构域的多核苷酸序列可用于遗传操作生成具有改进或改变特征(例如亲和力、交叉反应性、特异性等)的mab-a衍生物。人源化抗体的一般原则涉及保留抗体的表位结合部分的基本序列，同时用人抗体序列交换抗体的非人剩余部分。人源化单克隆抗体有四个基本步骤。这些是：(1)确定起始抗体轻链和重链可变结构域的核苷酸和预测的氨基酸序列；(2)设计人源化抗体或犬源化抗体，即，决定在人源化或犬源化过程中使用哪种抗体框架区域；(3)应用实际人源化或犬源化方法/技术；和(4)转染和表达人源化抗体。见，例如，美国专利号4,816,567；5,807,715；5,866,692；和6,331,415。术语“优化的”抗体是指在轻链或重链可变区中的至少一个互补决定区(cdr)中具有至少一个不同于亲本抗体的氨基酸的抗体，与亲本抗体相比，其赋予与人adam9和/或食蟹猴adam9更高的结合亲和力(例如2倍或更多倍)。从本文提供的教导可以理解，本发明的抗体可以是人源化的、优化的或同时是人源化的和优化的。表位结合位点可以包含与一个或多个恒定结构域融合的完整的可变结构域，或者仅包含移植到适当的框架区的这类可变结构域的cdr。表位结合位点可以是野生型或可以通过一个或多个氨基酸取代、插入或缺失而被修饰。这样的作用部分地或完全地消除了恒定区作为接受者(例如，人类个体)中的免疫原的能力，然而，对外源可变结构域的免疫应答的可能性得到保留(lobuglio,a.f.等(1989)“mouse/humanchimericmonoclonalantibodyinman:kineticsandimmuneresponse,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)86:4220-4224)。另一种方法不仅仅关注提供源自人的恒定区，而且也关注修饰可变结构域，从而重塑它们使其尽可能地与人免疫球蛋白中发现的形式接近。已知抗体的重链和轻链的可变结构域都包含三个cdr，侧翼是四个框架区，所述cdr对所讨论的抗原响应不同并且决定结合能力，所述框架区在给定物种中相对保守并且推定其为cdr提供支架。当针对特定抗原制备非人抗体时，通过将源自非人抗体的cdr移植在待修饰的人抗体中存在的fr上可“重塑”或“人源化”可变结构域。已经报道了该方法应用于各种抗体：sato,k.等(1993)cancerres53:851-856.riechmann,l.等(1988)“reshapinghumanantibodiesfortherapy,”nature332:323-327；verhoeyen,m.等(1988)“reshapinghumanantibodies:graftinganantilysozymeactivity,”science239:1534-1536；kettleborough,c.a.等(1991)“humanizationofamousemonoclonalantibodybycdr-grafting:theimportanceofframeworkresiduesonloopconformation,”proteinengineering4:773-3783；maeda,h.等(1991)“constructionofreshapedhumanantibodieswithhiv-neutralizingactivity,”humanantibodieshybridoma2:124-134；gorman,s.d.等(1991)“reshapingatherapeuticcd4antibody,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)88:4181-4185；tempest,p.r.等(1991)“reshapingahumanmonoclonalantibodytoinhibithumanrespiratorysyncytialvirusinfectioninvivo,”bio/technology9:266-271；co,m.s.等(1991)“humanizedantibodiesforantiviraltherapy,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)88:2869-2873；carter,p.等(1992)“humanizationofananti-p185her2antibodyforhumancancertherapy,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)89:4285-4289；和co,m.s.等(1992)“chimericandhumanizedantibodieswithspecificityforthecd33antigen,”j.immunol.148:1149-1154。在一些实施方案中，人源化抗体保留所有的cdr序列(例如，人源化鼠抗体，其包含鼠抗体中存在的所有六个cdr)。在其他实施方案中，人源化抗体具有一个或多个cdr(一个、两个、三个、四个、五个或六个)，其序列相对于初始抗体的cdr不同。已经描述了包含源自非人免疫球蛋白的表位结合位点的许多人源化抗体分子，包括具有啮齿动物或修饰的啮齿动物可变结构域和它们与人恒定结构域融合的相关的互补决定区(cdr)的嵌合抗体(见，例如，winter等(1991)“man-madeantibodies,”nature349:293-299；lobuglio等(1989)“mouse/humanchimericmonoclonalantibodyinman:kineticsandimmuneresponse,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)86:4220-4224；shaw等(1987)“characterizationofamouse/humanchimericmonoclonalantibody(17-1a)toa结肠cancertumor-associatedantigen,”j.immunol.138:4534-4538,andbrown等(1987)“tumor-specificgeneticallyengineeredmurine/humanchimericmonoclonalantibody,”cancerres.47:3577-3583)。其他参考文献描述了移植至人支撑框架区(fr)的啮齿动物cdr，其然后与适当的人抗体恒定结构域融合(见，例如，riechmann,l.等(1988)“reshapinghumanantibodiesfortherapy,”nature332:323-327；verhoeyen,m.等(1988)“reshapinghumanantibodies:graftinganantilysozymeactivity,”science239:1534-1536；和jones等(1986)“replacingthecomplementarity-determiningregionsinahumanantibodywiththosefromamouse,”nature321:522-525)。另外的参考文献描述了由重组修饰的啮齿动物框架区支撑的啮齿动物cdr(见，例如，欧洲专利公开号519,596)。这些“人源化的”分子被设计为使得对啮齿动物抗人抗体分子的不利免疫应答最小化，所述不利免疫应答限制了这些部分在人接受者中治疗应用的持续时间和效力。也可使用的人源化抗体的其他方法，其公开在以下文献中：daugherty等(1991)“polymerasechainreactionfacilitatesthecloning,cdr-grafting,andrapidexpressionofamurinemonoclonalantibodydirectedagainstthecd18componentofleukocyteintegrins,”nucl.acidsres.19:2471-2476和美国专利号6,180,377、6,054,297、5,997,867和5,866,692。ii.fcγ受体(fcγr)抗体的两条重链的ch2和ch3结构域相互作用形成“fc区域”，其是由细胞“fc受体”识别的结构域，所述fc受体包括但不限于fcγ受体(“fcγr”)。如本文所用，术语“fc区域”用于定义包含igg重链的ch2和ch3结构域的该链的c-末端区域。如果fc结构域的氨基酸序列相对于其它igg同种型与特定igg同种型最同源，则认为该fc结构域属于该特定igg同种型、类或亚类。示例性人igg1的ch2-ch3结构域的氨基酸序列是(seqidno:1)：如由在kabat中阐释的eu索引所编号，其中x是赖氨酸(k)或不存在。示例性人igg2的ch2-ch3结构域的氨基酸序列是(seqidno:2)：如由在kabat中阐释的eu索引所编号，其中x是赖氨酸(k)或不存在。示例性人igg3的ch2-ch3结构域的氨基酸序列是(seqidno:3)：如由在kabat中阐释的eu索引所编号，其中x是赖氨酸(k)或不存在。示例性人igg4的ch2-ch3结构域的氨基酸序列是(seqidno:4)：如由在kabat中阐释的eu索引所编号，其中x是赖氨酸(k)或不存在。整个本说明书中，在igg重链的恒定区中的残基的编号是如kabat等,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,第五版,publichealthservice,nh1,md(1991)(“kabat”)中的eu索引的编号，其通过引用明确并入本文。术语“kabat中阐释的eu索引”指kabat中提供的人igg1eu抗体的恒定结构域的编号。来自免疫球蛋白的成熟重链和轻链的可变结构域的氨基酸通过氨基酸在链中的位置而命名。kabat描述了抗体的许多氨基酸序列，鉴定了每个子群的氨基酸共有序列，并且指定了每种氨基酸的残基编号，并且cdr如通过kabat定义的被鉴定(应该理解，如通过chothia,c.&lesk,a.m.((1987)“canonicalstructuresforthehypervariableregionsofimmunoglobulins,”j.mol.biol.196:901-917)定义的，cdrh1提前五个残基开始)。通过参考保守的氨基酸比对所讨论的抗体与kabat中的共有序列中的一条，kabat的编号方案可扩展至未包括在其纲要中的抗体。用于赋予残基编号的该方法已经成为本领域的标准并且容易鉴定在不同抗体，包括嵌合或人源化的变体中等同位置处的氨基酸。例如，在人抗体轻链50位的氨基酸占据与在小鼠抗体轻链的50位氨基酸等同的位置。在抗体恒定区中的许多不同位置(例如，fc位置，包括但不限于270、272、312、315、356和358位，如在kabat阐释的eu索引编号)处已经观察到了多态性，因此示出的序列和现有技术的序列之间可能存在轻微的差别。已经充分表征了人免疫球蛋白的多态性形式。目前，已知18个gm同种异型：g1m(1、2、3、17)或g1m(a、x、f、z)、g2m(23)或g2m(n)、g3m(5、6、10、11、13、14、15、16、21、24、26、27、28)或g3m(b1、c3、b3、b0、b3、b4、s、t、g1、c5、u、v、g5)(lefranc,等,“thehumaniggsubclasses:molecularanalysisofstructure,functionandregulation.”pergamon,oxford,43-78页(1990)；lefranc,g.等1979,hum.genet.:50,199-211)。具体考虑本发明的抗体可并入任何免疫球蛋白基因的任何同种异型(allotype)、同种型(isoallotype)或单倍型(haplotype)，并且不限于本文提供的序列的同种异型、同种型或单倍型。此外，在一些表达体系中，ch3结构域的c-末端氨基酸残基(上面粗体显示的)可在翻译后去除。因此，ch3结构域的c-末端残基是本发明的adam9-结合分子中的任选的氨基酸残基。本发明具体包括缺少ch3结构域的c-末端残基的adam9-结合分子。本发明也具体包括包含ch3结构域的c-末端赖氨酸残基的这类结构。如上所述，天然igg抗体的fc区域能够结合细胞fcγ受体(fcγr)。这类结合导致活化或抑制信号向免疫系统的转导。这类结合导致截然相反的功能的能力反映了不同fcγr之间的结构差异，尤其反映了结合的fcγr是否具有基于免疫受体酪氨酸的激活基序(“itam”)还是具有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(“itim”)。不同细胞质酶向这些结构的聚集支配fcγr-介导的细胞应答的结果。含itam的fcγr包括fcγri、fcγriia、fcγriiia，并且当结合至fc区域(例如，存在于免疫复合物中的聚集的fc区域)时激活免疫系统。fcγriib是目前唯一已知的含itim的天然fcγr；当结合至聚集的fc区域时，其用来阻抑或抑制免疫系统。人嗜中性粒细胞表达fcγriia基因。通过免疫复合物或特异性抗体交联的fcγriia簇用于使itam与促进itam磷酸化的受体相关的激酶聚集。itam磷酸化充当syk激酶的停泊位点，syk激酶的激活导致下游底物(例如，pi3k)的激活。细胞激活导致促炎性介质的释放。fcγriib基因在b淋巴细胞上表达；其细胞外结构域与fcγriia是96％一致的，并且以不能区分的方式结合igg复合物。itim在fcγriib的胞质结构域中的存在限定了fcγr的这种抑制性亚类。最近，确定了这种抑制的分子基础。当与激活fcγr共连接时，fcγriib中的itim变成磷酸化的，并且吸引肌醇聚磷酸盐5’-磷酸酶(ship)的sh2结构域，肌醇聚磷酸盐5’-磷酸酶(ship)水解由于含itam的fcγr介导的酪氨酸激酶激活而释放的磷酸肌醇信使，从而防止细胞内ca++的流入。因此，fcγriib的交联阻碍对fcγr连接的激活应答并抑制细胞应答。因此，中止b-细胞激活、b-细胞增殖和抗体分泌。iii.双特异性抗体、多特异性双抗体和双抗体抗体结合抗原表位的能力取决于抗体的vl和vh结构域的存在和氨基酸序列。抗体的轻链和重链的相互作用，具体的，其vl和vh结构域的相互作用形成天然抗体如igg的两种表位-结合位点中的一种。天然抗体能够结合至仅一个表位种类(即，它们是单特异性的)，尽管它们可结合该表位种类的多个拷贝(即，展示二价或多价)。抗体的功能可通过以下手段得到增强：产生基于多特异性抗体的分子，其可同时结合两种单独的且不同的抗原(或相同抗原的不同表位)；和/或产生基于抗体的分子，其对于相同的表位和/或抗原具有更高价(即，多于两个结合位点)。为了提供具有比天然抗体更大能力的分子，已经开发了各种重组双特异性抗体形式(见，例如，pct公开号wo2008/003116、wo2009/132876、wo2008/003103、wo2007/146968、wo2009/018386、wo2012/009544、wo2013/070565)，其大部分使用连接肽，所述连接肽将其他表位结合片段(例如，scfv、vl、vh等)融合至抗体核心或融合在抗体核心中(iga、igd、ige、igg或igm)，或融合多个表位结合片段(例如，两个fab片段或scfv)融合。可选的形式使用连接肽，以将表位结合片段(例如，scfv、vl、vh等)与二聚化结构域，比如ch2-ch3结构域，或可选的多肽融合(见例如pct公开号wo2005/070966、wo2006/107786a、wo2006/107617a、wo2007/046893)。pct公开号wo2013/174873、wo2011/133886和wo2010/136172公开了三特异性抗体，其中cl和ch1结构域由其各自的天然位置被转变，并且vl和vh结构域已经被多样化(见例如pct公开号wo2008/027236、wo2010/108127)，以允许它们结合至多于一种抗原。pct公开号wo2013/163427和wo2013/119903公开了修饰ch2结构域，以包含包括结合结构域的融合蛋白加合物。pct公开号wo2010/028797、wo2010/028796和wo2010/028795公开了重组抗体，其fc区域已经用另外的vl和vh结构域替换，以形成三价结合分子。pct公开号wo2003/025018和wo2003/012069公开了重组双抗体，其单个链包含scfv结构域。pct公开号wo2013/006544公开了多价fab分子，其作为单条多肽链被合成，然后经历蛋白酶解，以产生异源二聚化结构。pct公开号wo2014/022540、wo2013/003652、wo2012/162583、wo2012/156430、wo2011/086091、wo2008/024188、wo2007/024715、wo2007/075270、wo1998/002463、wo1992/022583和wo1991/003493公开了添加另外的结合结构域或功能团至抗体或抗体部分(例如，添加双抗体至抗体的轻链或添加另外的vl和vh结构域至抗体的轻链和重链，或添加异源融合蛋白或彼此链接多个fab结构域)。双抗体的设计是基于被称为单链可变结构域片段(scfv)的抗体衍生物。这样的分子通过利用短连接肽连接轻链和/或重链可变结构域而制备。bird,r.e.等(1988)(“single-chainantigen-bindingproteins,”science242:423-426)描述了连接肽的例子，其在一个可变结构域的羧基末端和另一可变结构域的氨基末端之间桥接约3.5nm。已经设计和使用了其他序列的连接体(bird等(1988)“single-chainantigen-bindingproteins,”science242:423-426)。连接体进而可被修饰用于另外的功能，比如药物的附着或附着至固体载体。可重组或合成产生单链变体。为了合成产生scfv，可使用自动合成仪。为了重组产生scfv，可将包含编码scfv的多核苷酸的合适质粒引入适当的宿主细胞中，所述宿主细胞可以是真核细胞，比如酵母细胞、植物细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞，或原核细胞，比如大肠埃希氏菌。可通过常规操作比如多核苷酸的连接制备编码感兴趣的scfv的多核苷酸。可使用本领域已知的标准蛋白质纯化技术分离所得scfv。本领域已经注意到产生在能够结合两个或多个不同表位种类(即，除了双价或多价之外还显示双特异性或多特异性)方面不同于这样的天然抗体的双抗体的能力(见，例如，holliger,p.等(1993)“’diabodies’:smallbivalentandbispecificantibodyfragments,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)90:6444-6448；us2004/0058400(hollinger等)；us2004/0220388/wo02/02781(mertens等)；alt等,(1999)febslett.454(1-2):90-94；lu,d.等,(2005)“afullyhumanrecombinantigg-likebispecificantibodytoboththeepidermalgrowthfactorreceptorandtheinsulin-likegrowthfactorreceptorforenhancedantitumoractivity,”j.biol.chem.280(20):19665-19672；wo02/02781(mertens等)；olafsen,t.等,(2004)“covalentdisulfide-linkedanti-ceadiabodyallowssite-specificconjugationandradiolabelingfortumortargetingapplications,”proteineng.des.sel.17(1):21-27；wu,a.等,(2001)“multimerizationofachimericanti-cd20singlechainfv-fvfusionproteinismediatedthroughvariabledomainexchange,”proteinengineering14(2):1025-1033；asano等,(2004)“adiabodyforcancerimmunotherapyanditsfunctionalenhancementbyfusionofhumanfcdomain,”abstract3p-683，j.biochem.76(8):992；takemura,s.等,(2000)“constructionofadiabody(smallrecombinantbispecificantibody)usingarefoldingsystem,”proteineng.13(8):583-588；baeuerle,p.a.等,(2009)“bispecifict-cellengagingantibodiesforcancertherapy,”cancerres.69(12):4941-4944)。双特异性结合分子(例如，非单特异性双抗体)的供应提供相比抗体的明显优势，包括但不限于足以共连接和/或共定位表达不同表位的不同细胞的“反式(trans)”结合能力和/或足以共连接和/或共定位由相同细胞表达的不同分子的“顺式(cis)”结合能力。因此，双特异性结合分子(例如，非单特异性双抗体)具有广泛的应用，包括治疗和免疫诊断。在各种应用中，双特异性在设计和工程化双抗体方面允许大的灵活性，提供对多聚抗原的增强的亲合力、不同抗原的交联和对特定细胞类型的导向靶向，这取决于两个靶抗原的存在。由于其增加的价、低离解速率和从循环中快速清除(对于小尺寸的双抗体，为～50kda或以下)，本领域中已知的双抗体分子在肿瘤成像领域还显示特别的用途(fitzgerald等(1997)“improvedtumourtargetingbydisulphidestabilizeddiabodiesexpressedinpichiapastoris,”proteineng.10:1221-1225)。产生双特异性双抗体的能力已经导致它们(以“反式”)将两个细胞共连接在一起的用途，例如，通过共连接在不同细胞表面上存在的受体(例如，交联细胞毒性t-细胞与肿瘤细胞)(staerz等,(1985)“hybridantibodiescantargetsitesforattackbytcell,”nature314:628-631；holliger等,(1996)“specifickillingoflymphomacellsbycytotoxict-cellsmediatedbyabispecifcdiabody,”proteineng.9:299-305；和marvin等,(2005)“recombinantapproachestoigg-likebispecificdiabody,”actapharmacol.sin.26:649-658)。可选地(或另外)，双特异性(或三特异性或多特异性)双抗体可用于(以“顺式”)共连接存在于相同细胞表面上的分子，如受体等。不同细胞和/或受体的共连接可用于调节效应子功能和/或免疫细胞信号转导。包含表位-结合位点的多特异性分子(例如，双特异性双抗体)可被引导至在t淋巴细胞、天然杀伤(nk)细胞、抗原呈递细胞或其它单核细胞上表达的任何免疫细胞的表面决定子如cd2、cd3、cd8、cd16、t-细胞受体(tcr)、nkg2d等。具体的，被引导至存在于免疫效应细胞上的细胞表面受体的表位-结合位点可用于产生能够介导重定向细胞杀伤的多特异性结合分子。但是，上述优势以突出的成本为代价。这类非单特异性双抗体的形成需要成功组装两个或更多个独特且不同的多肽(即，这样的形成需要通过不同多肽链种类的异源二聚化而形成双抗体)。该事实与单特异性双抗体不同，其通过一致的多肽链的同源二聚化而形成。由于至少两个不同的多肽(即，两个多肽种类)必须被提供以形成非单特异性双抗体并且由于这样的多肽的同源二聚化导致分子失活(takemura,s.等(2000)“constructionofadiabody(smallrecombinantbispecificantibody)usingarefoldingsystem,”proteineng.13(8):583-588)，这样的多肽的产生必须以防止相同种类的多肽之间的共价结合的方式完成(即，以防止同源二聚化)(takemura,s.等,(2000)“constructionofadiabody(smallrecombinantbispecificantibody)usingarefoldingsystem,”proteineng.13(8):583-588)。因此，现有技术已经教导了这类多肽的非共价缔合(参见，例如，olafsen等,(2004)“covalentdisulfide-linkedanti-ceadiabodyallowssite-specificconjugationandradiolabelingfortumortargetingapplications,”prot.engr.des.sel.17:21-27；asano等,(2004)“adiabodyforcancerimmunotherapyanditsfunctionalenhancementbyfusionofhumanfcdomain,”abstract3p-683，j.biochem.76(8):992；takemura,s.等,(2000)“constructionofadiabody(smallrecombinantbispecificantibody)usingarefoldingsystem,”proteineng.13(8):583-588；和lu,d.等,(2005)“afullyhumanrecombinantigg-likebispecificantibodytoboththeepidermalgrowthfactorreceptorandtheinsulin-likegrowthfactorreceptorforenhancedantitumoractivity,”j.biol.chem.280(20):19665-19672)。但是，现有技术已经认识到由非共价缔合的多肽构成的双特异性双抗体不稳定并且容易解离成非功能单体(参见，例如，lu,d.等,(2005)“afullyhumanrecombinantigg-likebispecificantibodytoboththeepidermalgrowthfactorreceptorandtheinsulin-likegrowthfactorreceptorforenhancedantitumoractivity,”j.biol.chem.280(20):19665-19672)。面对这样的挑战，本领域已经成功地开发了稳定的、共价结合的异源二聚非单特异性双抗体，称为双抗体；见例如，美国专利号9,296,816和9,284,375和美国专利公开号2015/0175697；2014/0255407；2014/0099318；2013/0295121；wo2012/018687；wo2012/162068；2010/0174053；wo2010/080538；2009/0060910；2007-0004909；欧洲专利公开号ep2714079；ep2601216；ep2376109；ep2158221；ep1868650；和pct公开号wo2012/162068；wo2012/018687；wo2010/080538；wo2006/113665；和sloan,d.d.等(2015)“targetinghivreservoirininfectedcd4tcellsbydual-affinityre-targetingmolecules(darts)thatbindhivenvelopeandrecruitcytotoxictcells,”plospathog.11(11):e1005233.doi:10.1371/journal.ppat.1005233；alhussaini,m.等,(2015)“targetingcd123inamlusingat-celldirecteddual-affinityre-targetingplatform,”bloodpii:blood-2014-05-575704；chichili,g.r.等,(2015)“acd3xcd123bispecificdartforredirectinghosttcellstomyelogenousleukemia:preclinicalactivityandsafetyinnonhumanprimates,”sci.transl.med.7(289):289ra82；moore,p.a.等,(2011)“applicationofdualaffinityretargetingmoleculestoachieveoptimalredirectedt-cellkillingofb-celllymphoma,”blood117(17):4542-4551；veri,m.c.等,(2010)“therapeuticcontrolofbcellactivationviarecruitmentoffcgammareceptoriib(cd32b)inhibitoryfunctionwithanovelbispecificantibodyscaffold,”arthritisrheum.62(7):1933-1943；和johnson,s.等,(2010)“effectorcellrecruitmentwithnovelfv-baseddual-affinityre-targetingproteinleadstopotenttumorcytolysisandinvivob-celldepletion,”j.mol.biol.399(3):436-449)。这样的双抗体包含两条或多条共价复合的多肽并涉及将一个或多个半胱氨酸残基工程化到每个应用的多肽种类中，其允许形成二硫键，从而将一对或多对这类多肽链彼此共价结合。例如，将半胱氨酸残基添加至这样的构建体的c-末端已经显示允许涉及的多肽链之间的二硫键合，稳定了产生的双抗体，而不干扰双抗体的结合特性。这类分子可制成双特异性(或多特异性)并因此可共连接两个或更多分子。这类共连接允许提供增强的免疫疗法。另外，由于这类分子的单个多肽链形成了共价结合的复合物，所以该分子表现出比包含非共价结合的多肽链的双抗体更大的稳定性。最近，已经描述了引入两个双抗体型结合结构域和一个非双抗体型结构域以及fc区域的三价和多价分子(见，例如，pct公开号wo2015/184207和wo2015/184203)。这类结合分子可用于产生单特异性、双特异性或三特异性分子。结合三种不同表位的能力提供增强的能力。本领域已知用于其中需要四价分子但不需要fc的应用的可选构建体，包括但不限于四价串联抗体，也称为“tandab”(见，例如，美国专利公开号2005-0079170、2007-0031436、2010-0099853、2011-0206672013-0189263；欧洲专利公开号ep1078004、ep2371866、ep2361936和ep1293514；pct公开号wo1999/057150、wo2003/025018和wo2013/013700)，其通过两条相同多肽链的同源二聚化形成，每条多肽链各自具有vh1、vl2、vh2和vl2结构域。iv.adam9代表性人adam9多肽(ncbi序列np_003807，其包括以下划线显示的28个氨基酸残基信号序列)具有氨基酸序列(seqidno:5)：在adam9(seqidno:5)的819个氨基酸残基中，残基1-28是信号序列，残基29-697是细胞外结构域，残基698-718是跨膜结构域，并且残基719-819是细胞内结构域。三个结构结构域位于细胞外结构域中：reprolysin(m12b)家族锌金属蛋白酶结构域(在大约残基212-406处)；去整合素结构域(在大约残基423-497处)；和egf样结构域(在大约残基644-697处)。已经鉴定了许多翻译后修饰和同种型，并且蛋白质在顺式高尔基网络中被蛋白水解切割，然后到达质膜以产生成熟蛋白质。前结构域(pro-domain)的去除通过在两个不同位点处的切割发生。最有可能在前结构域和催化结构域(arg-205/ala-206)之间的边界处通过前蛋白质(pro-protein)转化酶诸如弗林蛋白酶处理。另外的上游裂解前蛋白质转化酶位点(arg-56/glu-57)在adam9的激活中具有重要作用。代表性食蟹猴adam9多肽(ncbi序列xm_005563126.2，包括以下划线显示的可能的28个氨基酸残基信号序列)具有氨基酸序列(seqidno:6)：蛋白质的reprolysin(m12b)家族锌金属蛋白酶结构域在大约残基212-406处)；蛋白质的去整合素结构域在大约残基423-497处。在某些实施方案中，本发明的adam9-结合分子(例如，scfv、抗体、双特异性双抗体等)特征在于以下标准中的任意一、二、三、四、五、六、七或八个：(1)免疫特异性结合在癌细胞表面上内源性表达的人adam9的能力；(2)以类似的结合亲和力特异性结合人和非人灵长类动物adam9(例如，食蟹猴的adam9)；(3)以4nm或更小的平衡结合常数(kd)特异性结合人adam9；(4)以4nm或更小的平衡结合常数(kd)特异性结合非人灵长类动物adam9；(5)以5x105m-1min-1或更大的结合速率(onrate)(ka)特异性结合人adam9；(6)以1x106m-1min-1或更大的结合速率(ka)特异性结合非人灵长类动物adam9；(7)以1x10-3min-1或更小的解离速率(offrate)(kd)特异性结合人adam9；(8)以9x10-4min-1或更小的解离速率(kd)特异性结合非人灵长类动物adam9；(9)相比嵌合或鼠亲本抗体，被优化为在与食蟹猴adam9的结合亲和力方面具有至少100-倍增强(例如，至少100-倍、至少150-倍、至少200-倍、至少250-倍、至少300-倍、至少350-倍、至少400-倍、至少450-倍、至少500-倍、至少550-倍或至少600-倍增强)(例如，如通过分析测量的)，并保持与人adam9的高亲和力结合(例如，如通过分析测量的)。如本文所述的，可以使用表面等离子体共振，例如通过分析来测定adam9-结合分子的结合常数。表面等离子体共振数据可以拟合到1:1朗缪尔结合模型(同步的kakd)和从速率常数的比kd/ka计算的平衡结合常数kd。可为单价adam9-结合分子(即，包含单个adam9表位结合位点的分子)、二价adam9-结合分子(即，包含两个adam9表位结合位点的分子)或具有更高价的adam9-结合分子(例如，包含三个、四个或更多个adam9表位结合位点的分子)测定这类结合常数。本发明尤其包括adam9-结合分子(例如，抗体、双抗体、三价结合分子等)，其包含免疫特异性结合至人adam9多肽的表位的抗-adam9轻链可变(vl)结构域(一个或多个)和抗-adam9重链可变(vh)结构域(一个或多个)。除非另有说明，否则所有这类adam9-结合分子均能够免疫特异性结合至人adam9。如本文所使用的，这类adam9可变结构域分别被称为“抗-adam9-vl”和“抗-adam9-vh”。v.鼠抗-人adam9抗体阻断靶蛋白质对adam9的处理活性的鼠抗-adam9抗体被内化，并且，鉴定了具有抗-肿瘤活性的鼠抗-adam9抗体(见，例如，美国专利号8,361,475)。该抗体在美国专利号7,674,619和8,361,475中被命名为由杂交瘤克隆atccpta-5174产生的“抗-kid24”抗体，其在本文中被命名为“mab-a”。mab-a表现出对肿瘤超过正常组织的强优先结合(见，图7a-7c)。mab-a在一大组正常细胞类型中表现出很少染色或没有染色(表1)。如图8a-8b所示，mab-a以高亲和力结合人adam9，但是以较小的程度结合非人灵长类动物(例如，食蟹猴)。mab-a的vl和vh结构域的氨基酸序列在下面提供。mab-a的vh和vl结构域被人源化，并且，cdr被优化以提高亲和力和/或去除潜在的氨基酸不利性(liabilities)。cdrh3进一步被优化，以增强与非人灵长类动物adam9的结合，同时维持其对人adam9的高亲和力。本发明的优选的抗-人adam9-结合分子具有mab-a的优化的变体的vh结构域的1、2或所有3个cdrh和/或vl结构域的1、2或所有3个cdrl，并且，优选地进一步具有人源化的mab-a的vh和/或vl结构域的人源化的框架区域(“fr”)。本发明的其它优选的抗-人adam9-结合分子具有mab-a的人源化/优化变体的整个vh和/或vl结构域。这类优选的抗-人adam9-结合分子包括抗体、双特异性(或多特异性)抗体、嵌合抗体或人源化抗体、bite、双抗体等，以及另外包含天然产生的或变异的fc区域的这类结合分子。本发明尤其涉及包含adam9结合结构域的adam9-结合分子，所述adam9结合结构域具有：(a)(1)mab-a的vh结构域的三个cdrh；和(2)mab-a的人源化变体的vh结构域的四个fr；或(b)(1)mab-a的vl结构域的三个cdrl；和(2)mab-a的人源化变体的vl结构域的四个fr；或(c)mab-a的优化变体的vh结构域的三个cdrh；和mab-a的vl结构域的三个cdrl；或(d)mab-a的vh结构域的三个cdrh；和mab-a的优化变体的vl结构域的三个cdrl；或(e)mab-a的优化变体的vh结构域的三个cdrh；和优化的mab-a的vl结构域的三个cdrl；或(f)(1)mab-a的优化变体的vh结构域的三个cdrh；和(2)mab-a的人源化变体的vh结构域的四个fr；或(g)(1)mab-a的优化变体的vl结构域的三个cdrl；和(2)mab-a的人源化变体的vl结构域的四个fr；或(h)(1)mab-a的人源化/优化变体的vh结构域；和(2)mab-a的人源化/优化变体的vl结构域。鼠抗体“mab-a”鼠抗-adam9抗体mab-a的vh结构域的氨基酸序列是seqidno:7(cdrh残基以下划线显示)：mab-a的cdrh1结构域的氨基酸序列是(seqidno:8)：sywmh。mab-a的cdrh2结构域的氨基酸序列是(seqidno:9)：eiipinghtnynekfks。mab-a的cdrh3结构域的氨基酸序列是(seqidno:10)：ggyyyygsrdyfdy。鼠抗-adam9抗体mab-a的vl结构域的氨基酸序列是seqidno:11(cdrl残基以下划线显示)：mab-a的cdrl1结构域的氨基酸序列是(seqidno:12)：kasqsvdydgdsymn。mab-a的cdrl2结构域的氨基酸序列是(seqidno:13)：aasdles。mab-a的cdrl3结构域的氨基酸序列是(seqidno:14)：qqshedpft。vi.示例性人源化的/优化的抗-adam9-vh和vl结构域1.mab-a的变异的vh结构域mab-a的某些优选的人源化的/优化的抗-adam9-vh结构域的氨基酸序列是mab-a的adam9-vh结构域(seqidno:7)的变体，其由seqidno:15(cdrh残基以下划线显示)表示：其中：x1、x2、x3、x4、x5和x6被独立地选择，其中：x1是m或i；x2是n或f；x3是k或r；x4是k或q；x5是s或g和x6是p、f、y、w、i、l、v、t、g或d；其中：x7、x8、x9、x10和x11被选择以使得：mab-a的优选的人源化的抗-adam9vh结构域：hmab-avh(1)(seqidno:16)和mab-a的某些优选的人源化的/优化的抗-adam9-vh结构域：的氨基酸序列在下面示出(cdrh以单下划线显示；相对于hmab-avh(1)(seqidno:7)的不同以双下划线显示)。hmab-avh(1)(seqidno:16)：hmab-avh(2)(seqidno:17)：hmab-avh(3)(seqidno:18)：hmab-avh(4)(seqidno:19)：hmab-avh(2a)(seqidno:20)：hmab-avh(2b)(seqidno:21)：hmab-avh(2c)(seqidno:22)：hmab-avh(2d)(seqidno:23)：hmab-avh(2e)(seqidno:24)：hmab-avh(2f)(seqidno:25)：hmab-avh(2g)(seqidno:26)：hmab-avh(2h)(seqidno:27)：hmab-avh(2i)(seqidno:28)：hmab-avh(2j)(seqidno:29)：mab-a的人源化的和/或优化的抗-adam9-vh结构域的fr的合适的人氨基酸序列是：frh1结构域(seqidno:30)：evqlvesggglvkpggslrlscaasgftfsfrh2结构域(seqidno:31)：wvrqapgkglewvgfrh3结构域(seqidno:32)：rftisldnskntlylqmgslraedtavyycarfrh4结构域(seqidno:33)：wgqgttvtvssmab-a的抗-adam9-vh结构域的cdrh1结构域的合适的可选氨基酸序列包括：seqidno:8:sywmhseqidno:34:sywihmab-a的抗-adam9-vh结构域的cdrh2结构域的合适的可选氨基酸序列包括：seqidno:9:eiipinghtnynekfksseqidno:35:eiipifghtnynekfksseqidno:36:eiipifghtnynerfqgmab-a的抗-adam9-vh结构域的cdrh3结构域的合适的可选氨基酸序列包括：seqidno:10:ggyyyygsrdyfdyseqidno:37:ggyyyyfnsgtldyseqidno:38:ggyyyyigkgvldyseqidno:39:ggyyyyprfgwldyseqidno:40:ggyyyytgkgvldyseqidno:41:ggyyyydsnavldyseqidno:42:ggyyyyfhsgtldyseqidno:43:ggyyyyfnkavldyseqidno:44:ggyyyyggsgvldyseqidno:45:ggyyyyprqgfldyseqidno:46:ggyyyyynsgtldy因此，本发明包括具有vh结构域的adam9结合分子，所述vh结构域包含：(1)cdrh1结构域，其具有氨基酸序列：seqidno:47:sywx1h其中：x1是m或i；(2)cdrh2结构域，其具有氨基酸序列：seqidno:48:eiipix2ghtnynex3fx4x5其中：x2、x3、x4和x5被独立地选择，和其中：x2是n或f；x3是k或r；x4是k或q；和x5是s或g；和(3)cdrh3结构域，其具有氨基酸序列：seqidno:49:ggyyyyx6x7x8x9x10x11dy其中：x6,是p、f、y、w、i、l、v、t、g或d，和x7、x8、x9、x10和x11被选择以使得：mab-a的衍生物/变体的第一示例性人源化的/优化的igg1重链含有hmab-avh(2)结构域(seqidno:17)，并具有氨基酸序列(seqidno:50)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。mab-a的衍生物/变体的第二示例性人源化的/优化的igg1重链含有hmab-avh(2c)结构域(seqidno:22)，并具有氨基酸序列(seqidno:51)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。mab-a的衍生物/变体的第三示例性人源化的/优化的igg1重链含有hmab-avh(2i)结构域(seqidno:28)，并具有氨基酸序列(seqidno:52)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。如本文提供的，fc区域的ch2-ch3结构域可以被工程化，以例如降低效应子功能。在某些实施方案中，本发明的示例性人源化的/优化的igg1重链的ch2-ch3结构域包含选自以下的一个或多个取代：l234a和l235a。因此，mab-a的衍生物/变体的第四示例性人源化的/优化的igg1重链含有hmab-avh(2i)结构域(seqidno:28)，并且，进一步包含fc区域的ch2-ch3结构域(seqidno:106)中的取代l234a和l235a，下面以下划线显示)，并且，具有氨基酸序列(seqidno:202)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。2.mab-a的变异的vl结构域mab-a的优选的人源化的/优化的抗-adam9-vl结构域的氨基酸序列是mab-a的adam9-vl结构域(seqidno:11)的变体，并由seqidno:53(cdrl残基以下划线显示)表示：其中：x12、x13、x14、x15、x16和x17,被独立地选择，和其中：x12是k或r；x13是d或s；x14是m或l；x15是h或y；x16是e或s；和x17是d或t。mab-a的优选的人源化的抗-adam9-vl结构域:hmab-avl(1)(seqidno:54)和mab-a的优选的人源化的/优化的抗-adam9-vl结构域：hmab-avl(2)(seqidno:55)、hmab-avl(3)(seqidno:56)和hmab-avl(4)(seqidno:57)的氨基酸序列在下面示出(cdrl以单下划线显示；相对于hmab-avl(1)(seqidno:54)的不同以双下划线显示)。hmab-avl(1)(seqidno:54)：hmab-avl(2)(seqidno:55)：hmab-avl(3)(seqidno:56)：hmab-avl(4)(seqidno:57)：因此，mab-a的人源化的和/或优化的抗-adam9-vl结构域的fr的合适的人氨基酸序列是：frl1结构域(seqidno:58)：divmtqspdslavslgeratiscfrl2结构域(seqidno:59)：wyqqkpgqppklliyfrl3结构域(seqidno:60)：giparfsgsgsgtdftltisslepedfatyycfrl4结构域(seqidno:61)：fgqgtkleik抗-adam9-vl结构域的cdrl1结构域的合适的可选氨基酸序列包括：seqidno:12：kasqsvdydgdsymnseqidno:62：kasqsvdysgdsymnseqidno:63：rasqsvdysgdsymnseqidno:64：rasqsvdysgdsyln抗-adam9-vl结构域的cdrl3结构域的合适的可选氨基酸序列包括：seqidno:14：qqshedpftseqidno:65：qqsystpft因此，本发明包括抗-adam9抗体vl结构域，其包含：(1)cdrl1结构域，其具有氨基酸序列：seqidno:66：x12asqsvdyx13gdsyx14n其中：x12、x13、x14被独立地选择，和其中：x12是k或r；x13是d或s；和x14是m或l；(2)cdrl2结构域，其具有氨基酸序列：seqidno:13：aasdles和(3)cdrl3结构域，其具有氨基酸序列：seqidno:67：qqsx15x16x17pft其中：x15、x16和x17被独立地选择，和其中：x15是h或y；x16是e或s；和x17是d或t。mab-a的衍生物/变体的示例性人源化的/优化的igg1轻链含有hmab-avl(2)结构域(seqidno:55)，并且，具有氨基酸序列(seqidno:68)：因此，本发明另外明确考虑这样的adam9-结合分子(例如，抗体、双抗体、三价结合分子等)，其免疫特异性结合至人adam9多肽的表位，并且其包含上面提供的任意mab-acdrh1、cdrh2、cdrh3、cdrl1、cdrl2或cdrl3，本发明尤其考虑这样的adam9-结合分子，其包含上面提供的mab-acdrh1之一、上面提供的mab-acdrh2之一、上面提供的mab-acdrh3之一、上面提供的mab-acdrl1之一、上面提供的mab-acdrl2之一和上面提供的mab-acdrl3之一。本发明进一步考虑这样的adam9-结合分子，其进一步包含上面提供的任意人源化的mab-afrh1、frh2,、frh3或frh4、frl1、frl2、frl3或frl4，本发明尤其考虑这样的adam9-结合分子，其包含frh1、frh2、frh3和frh4和/或其包含frl1、frl2、frl3、frl4和frh1。在一些实施方案中，adam9-结合分子包括cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域以及cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域，其具有选自由以下组成的组的序列：(a)分别为seqidno:8、35和10和seqidno:62、13和14；(b)分别为seqidno:8、35和10和seqidno:63、13和14；(c)分别为seqidno:8、36和10和seqidno:63、13和14；(d)分别为seqidno:34、36和10和seqidno:64、13和65(e)分别为seqidno:8、35和37和seqidno:62、13和14；(f)分别为seqidno:8、35和38和seqidno:62、13和14；(g)分别为seqidno:8、35和39和seqidno:62、13和14；(h)分别为seqidno:8、35和40和seqidno:62、13和14；(i)分别为seqidno:8、35和41和seqidno:62、13和14；(j)分别为seqidno:8、35和42和seqidno:62、13和14；(k)分别为seqidno:8、35和43和seqidno:62、13和14；(l)分别为seqidno:8、35和44和seqidno:62、13和14；(m)分别为seqidno:8、35和45和seqidno:62、13和14；和(n)分别为seqidno:8、35和46和seqidno:62、13和14。在具体的实施方案中，adam9-结合分子包括cdrh1结构域、cdrh2结构域和cdrh3结构域以及cdrl1结构域、cdrl2结构域和cdrl3结构域，其分别具有seqidnos:8、35和45以及seqidnos:62、13和14的序列。在一些实施方案中，本发明的adam9-结合分子包括重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl)，其序列与下面的序列具有至少90％、至少95％、至少99％或具有100％同一性：分别为seqidno:17和seqidno:55；分别为seqidno:17和seqidno:56；分别为seqidno:18和seqidno:56；分别为seqidno:19和seqidno:57；分别为seqidno:20和seqidno:55；分别为seqidno:21和seqidno:55；分别为seqidno:22和seqidno:55；分别为seqidno:23和seqidno:55；分别为seqidno:24和seqidno:55；分别为seqidno:25和seqidno:55；分别为seqidno:26和seqidno:55；分别为seqidno:27和seqidno:55；分别为seqidno:28和seqidno:55；和分别为seqidno:29和seqidno:55。“基本上同一的”或“同一的”是指与参考氨基酸序列(例如，本文所述的任何一种氨基酸序列)显示出至少50％同一性的多肽。优选地，这样的序列与用于比较的多肽序列在氨基酸水平是至少60％，更优选至少80％或至少85％，更优选至少90％、至少95％、至少99％或甚至100％同一性的。序列同一性通常使用序列分析软件(例如，遗传学计算机组的序列分析软件包(sequenceanalysissoftwarepackageofthegeneticscomputergroup)，威斯康星大学生物技术中心(universityofwisconsinbiotechnologycenter)，威斯康星州，麦迪逊，1710大学路，邮编53705；blast；bestfit；gap或pileup/prettybox程序)来测量。这些软件通过为各种取代、缺失和/或其它修饰指定同源性程度来匹配相同或相似的序列。保守性取代通常包括以下组中的取代：甘氨酸、丙氨酸；缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸；天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；丝氨酸、苏氨酸；赖氨酸、精氨酸；和苯丙氨酸、酪氨酸。在确定同一性程度的示例性方法中，可以使用blast程序，其中介于e-3和e-100之间的概率评分表示密切相关的序列。在具体的实施方案中，本发明的adam9-结合分子包含重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl)，其序列与seqidno:28和seqidno:55的序列分别具有至少90％、至少95％、至少99％或具有100％同一性。在某些实施方案中，本发明的adam9-结合分子包含如下重链和轻链序列：分别为seqidno:50和seqidno:68；分别为seqidno:51和seqidno:68；分别为seqidno:52和seqidno:68；和分别为seqidno:202和seqidno:68。本发明还明确考虑这样的adam9-结合分子(例如，抗体、双抗体、三价结合分子等)，其免疫特异性结合至人adam9多肽的表位，并且其包含上面提供的任意人源化的/优化的抗-adam9mab-avl或vh结构域。本发明尤其考虑这类adam9-结合分子，其包含人源化的抗-adam9vl或vh结构域的任意下述组合：本发明尤其包括这样的adam9-结合分子，其包含(i)上面提供的人源化的/优化的抗-adam9-vl和/或vh结构域和(ii)fc区域。在具体的实施方案中，本发明的adam9-结合分子是单克隆抗体，其包含(i)上面提供的人源化的/优化的抗-adam9-vl和/或vh结构域和(ii)fc区域。在其它实施方案中，本发明的adam9-结合分子选自由以下组成的组：单克隆抗体、多特异性抗体、合成抗体、嵌合抗体、单链fv(scfv)、单链抗体、fab片段、f(ab’)片段、二硫键连接的双特异性fv(sdfv)、bite、双抗体和三价结合分子。尽管上面概述了对抗-adam9vh和vl结构域的具体修饰，并且在图9a-9b中比较了所述具体的修饰，但是在工程化本发明的人源化的和/或优化的抗-adam9-vh或vl结构域时，不一定要修饰所有这些残基或这些残基中的大部分。本发明还包括这些vh和vl序列的微小变化，包括例如可被引入以促进亚克隆的c-末端和/或n-末端氨基酸残基的氨基酸取代。vii.嵌合抗原受体本发明的adam9-结合分子可以是单特异性的单链分子，诸如抗-adam9单链可变片段(“抗-adam9-scfv”)或抗-adam9嵌合抗原受体(“抗-adam9-car”)。如上所述，scfv通过经由短连接肽将轻链和重链可变结构域连接在一起来制备。第一代嵌合抗原受体(“car”)通常包含来自cd3ζ-链的细胞内结构域，其是来自内源性t-细胞受体(“tcr”)的信号的主要递质。第二代car具有融合至car的细胞质尾部的、来自各种共刺激蛋白质受体(例如，cd28、41bb、icos等)的另外的细胞内信号转导结构域，以向t-细胞提供另外的信号。第三代car结合多种信号转导结构域，如cd3ζ-cd28-41bb或cd3ζ-cd28-ox40，以进一步增强其效力(tettamanti,s.等,(2013)“targetingofacutemyeloidleukaemiabycytokine-inducedkillercellsredirectedwithanovelcd123-specificchimericantigenreceptor,”br.j.haematol.161:389-401；gill,s.等,(2014)“efficacyagainsthumanacutemyeloidleukemiaandmyeloablationofnormalhematopoiesisinamousemodelusingchimericantigenreceptor-modifiedtcells,”blood123(15):2343-2354；mardiros,a.等,(2013)“tcellsexpressingcd123-specificchimericantigenreceptorsexhibitspecificcytolyticeffectorfunctionsandantitumoreffectsagainsthumanacutemyeloidleukemia,”blood122:3138-3148；pizzitola，i.等,(2014)“chimericantigenreceptorsagainstcd33/cd123antigensefficientlytargetprimaryacutemyeloidleukemiacellsinvivo,”leukemiadoi:10.1038/leu.2014.62)。在以下文献中论述了嵌合抗原受体：美国专利号9,447,194；9,266,960；9,212,229；9,074,000；8,822,196；和8,465,743；以及美国专利公开号2016/0272718、2016/0144026、2016/0130357、2016/0081314、2016/0075784、2016/0058857、2016/0046729、2016/0046700、2016/0045551、2016/0015750、2015/0320799、2015/0307623、2015/0307564、2015/0038684、2014/0134142和2013/0280285。本发明的抗-adam9-car包含融合至受体的细胞内结构域的抗-adam9-scfv。抗-adam9-scfv的轻链可变(vl)结构域和重链可变(vh)结构域选自本文公开的任意人源化的抗-adam9-vl和抗-adam9-vh结构域。优选地，vh结构域选自由以下组成的组：hmab-avh(1)(seqidno:16),hmab-avh(2)(seqidno:17)、hmab-avh(3)(seqidno:18)、hmab-avh(4)(seqidno:19)、hmab-avh(2a)(seqidno:20)、hmab-avh(2b)(seqidno:21)、hmab-avh(2c)(seqidno:22)、hmab-avh(2d)(seqidno:23)、hmab-avh(2e)(seqidno:24)、hmab-avh(2f)(seqidno:25)、hmab-avh(2g)(seqidno:26)、hmab-avh(2h)(seqidno:27)、hmab-avh(2i)(seqidno:28)和hmab-avh(2j)(seqidno:29)，并且，vl结构域选自由以下组成的组：hmab-avl(1)(seqidno:54)、hmab-avl(2)(seqidno:55)、hmab-avl(3)(seqidno:56)和hmab-avl(4)(seqidno:57)。可用于形成这类嵌合抗原受体的人源化的/优化的抗-adam9-vl和抗-adam9-vh结构域的组合以及cdrh和cdrl的组合在上文示出。本发明的抗-adam9-car的细胞内结构域优选选自任意下述的细胞内结构域：41bb-cd3ζ、b2c-cd3ζ、cd28、cd28-4-1bb-cd3ζ、cd28-cd3ζ、cd28-fcεriγ、cd28mut-cd3ζ、cd28-ox40-cd3ζ、cd28-ox40-cd3ζ、cd3ζ、cd4-cd3ζ、cd4-fcεriγ、cd8-cd3ζ、fcεriγ、fcεriγcaix、heregulin-cd3ζ、il-13-cd3ζ或ly49h-cd3ζ(tettamanti,s.等,(2013)“targetingofacutemyeloidleukaemiabycytokine-inducedkillercellsredirectedwithanovelcd123-specificchimericantigenreceptor,”br.j.haematol.161:389-401；gill,s.等,(2014)“efficacyagainsthumanacutemyeloidleukemiaandmyeloablationofnormalhematopoiesisinamousemodelusingchimericantigenreceptor-modifiedtcells,”blood123(15):2343-2354；mardiros,a.等,(2013)“tcellsexpressingcd123-specificchimericantigenreceptorsexhibitspecificcytolyticeffectorfunctionsandantitumoreffectsagainsthumanacutemyeloidleukemia,”blood122:3138-3148；pizzitola,i.等,(2014)“chimericantigenreceptorsagainstcd33/cd123antigensefficientlytargetprimaryacutemyeloidleukemiacellsinvivo,”leukemiadoi:10.1038/leu.2014.62)。viii.多特异性adam9-结合分子本发明还涉及多特异性(例如，双特异性、三特异性等)adam9-结合分子，其包含表位结合位点(优选包含本发明的抗-adam9-vh结构域的1、2或所有3个cdrh和/或本发明的抗-adam9-vl结构域的1、2或所有3个cdrl或这类抗-adam9-vh结构域和/或这类抗-adam9-vl结构域)，并且进一步包含免疫特异性结合至第二表位的第二表位结合位点，其中这类第二表位是(i)adam9的不同表位，或(ii)不是adam9的分子的表位。这类多特异性adam9-结合分子优选包含识别对靶细胞或组织类型独特的一组抗原的表位结合位点的组合。尤其地，本发明涉及多特异性adam9-结合分子，其能够结合至adam9的表位和存在于效应细胞表面上的分子的表位，所述效应细胞尤其是t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其它单核细胞。例如，本发明的这类adam9-结合分子可被构建为包含免疫特异性结合cd2、cd3、cd8、cd16、t-cell受体(tcr)或nkg2d的表位结合位点。本发明的一个实施方案涉及能够结合至“第一表位”和“第二表位”的双特异性adam9-结合分子，这类表位彼此不同。这类双特异性分子包含能够结合至第一表位的“vl1”/“vh1”结构域，和能够结合至第二表位的“vl2”/“vh2”结构域。符号“vl1”和“vh1”分别表示结合这类双特异性分子的“第一”表位的轻链可变结构域和重链可变结构域。类似地，符号“vl2”和“vh2”分别表示结合这类双特异性分子的“第二”表位的轻链可变结构域和重链可变结构域。具体的表位被指定为第一还是第二表位是无关紧要的；这样的符号仅仅与本发明的结合分子的多肽链的结构域的存在和取向相关。在一个实施方案中，这类表位中的一种是人adam9的表位，另一种是adam9的不同表位，或者为不是adam9的分子的表位。在具体的实施方案中，这类表位中的一种是人adam9的表位，另一种是存在于效应细胞表面上的分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t-cell受体(tcr)、nkg2d等)的表位，所述效应细胞诸如t淋巴细胞，自然杀伤(nk)细胞或其它单核细胞。在某些实施方案中，双特异性分子包含多于两个表位结合位点。这类双特异性分子将结合至少一个adam9的表位和至少一个不是adam9的分子的表位，并且，可进一步结合adam9的另外的表位和/或不是adam9的分子的另外的表位。本发明尤其涉及双特异性、三特异性和多特异性adam9-结合分子(例如，双特异性抗体、双特异性双抗体、三价结合分子等)，其具有抗体的表位-结合片段(例如vl和vh结构域)，使它们能够协调地结合至adam9的至少一个表位和不是adam9的第二分子的至少一个表位。协调这些分子的多肽结构域的vl和vh结构域的选择，使得构成这类多特异性adam9-结合分子的多肽链组装形成对至少一个adam9的表位特异性的至少一个功能性表位结合位点和对非adam9分子的至少一个表位特异性的至少一个功能性表位结合位点。优选地，多特异性adam9-结合分子包含本发明的抗-adam9-vh结构域的1、2或所有3个cdrh和/或本发明的抗-adam9-vl结构域的1、2或所有3个cdrl，或本文提供的这类抗-adam9-vh结构域和/或这类抗-adam9-vl结构域。a.双特异性抗体本发明包括能够同时结合至adam9的表位和不是adam9的分子的表位的双特异性抗体。在一些实施方案中，使用以下文献中描述的任何方法制备能够同时结合至adam9和不是adam9的第二分子的双特异性抗体：pct公开号wo1998/002463、wo2005/070966、wo2006/107786wo2007/024715、wo2007/075270、wo2006/107617、wo2007/046893、wo2007/146968、wo2008/003103、wo2008/003116、wo2008/027236、wo2008/024188、wo2009/132876、wo2009/018386、wo2010/028797、wo2010028796、wo2010/028795、wo2010/108127、wo2010/136172、wo2011/086091、wo2011/133886、wo2012/009544、wo2013/003652、wo2013/070565、wo2012/162583、wo2012/156430、wo2013/174873和wo2014/022540，其各自由此通过引用以其整体并入本文。b.缺少fc区域的双特异性双抗体本发明的一个实施方案涉及能够结合至第一表位和第二表位的双特异性双抗体，其中第一表位是人adam9的表位，且第二表位是非adam9的分子的表位，所述非adam9的分子优选是存在于效应细胞，诸如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其它单核细胞的表面上的分子(例如，cd2、cd3、cd8、cd16、t-cell受体(tcr)、nkg2d等)。这类双抗体包含第一多肽链和第二多肽链，并且最优选地由第一多肽链和第二多肽链组成，其序列允许多肽链彼此共价结合以形成共价缔合的双抗体，其能够同时结合至adam9的表位和第二表位。双特异性双抗体的这类实施方案的第一多肽链在n-末端至c-末端方向包含：n-末端、能够结合至第一表位或第二表位的单克隆抗体的vl结构域(即vl抗-adam9-vl或vl表位2)、第一间插间隔体肽(连接体1)、能够结合至第二表位(如果这样的第一多肽链含有vl抗-adam9-vl)或adam9(如果这样的第一多肽链含有vl表位2)的单克隆抗体的vh结构域、任选地含有半胱氨酸残基的第二间插间隔体肽(连接体2)、异源二聚体-促进结构域和c-末端(图1)。双特异性双抗体的该实施方案的第二多肽链在n-末端至c-末端方向包含：n-末端、能够结合至第一表位或第二表位的单克隆抗体的vl结构域(即，vl抗-adam9-vl或vl表位2，并且是未被选择包含在双抗体的第一多肽链中的vl结构域)、间插间隔体肽(连接体1)、能够结合至第二表位(如果这样的第二多肽链含有vl抗-adam9-vl)或结合至adam9(如果这样的第二多肽链含有vl表位2)的单克隆抗体的vh结构域、任选地含有半胱氨酸残基的第二间插间隔体肽(连接体2)、异源二聚体-促进结构域和c-末端(图1)。第一多肽链的vl结构域与第二多肽链的vh结构域相互作用以形成对第一抗原(即adam9或含有第二表位的分子)特异性的第一功能性表位结合位点。同样地，第二多肽链的vl结构域与第一多肽链的vh结构域相互作用，以形成对第二抗原(即，包含第二表位的分子或adam9)特异性的第二功能性表位结合位点。因此，调节对第一和第二多肽链的vl和vh结构域的选择，使得双抗体的两条多肽链总共包含能够结合至adam9的表位和结合至第二表位二者的vl和vh结构域(即它们总共包含vl抗-adam9-vl/vh抗-adam9-vh和vl表位2/vh表位2)。最优选地，间插间隔体肽(即，分隔这类vl和vh结构域的“连接体1”)的长度被选择，以基本上或完全地防止多肽链的vl和vh结构域彼此结合(例如由0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个间插连接体氨基酸残基组成)。因此，第一多肽链的vl和vh结构域基本上或完全不能彼此结合。同样，第二多肽链的vl和vh结构域基本上或完全不能彼此结合。优选的间插间隔体肽(连接体1)具有序列(seqidno:69)：gggsgggg。基于促进这类二聚化的一个或多个多肽结构域(即，“异源二聚体-促进结构域”)的选择来选择第二间插间隔体肽(连接体2)的长度和组成。典型地，第二间插间隔体肽(连接体2)包含3-20个氨基酸残基。尤其地，当采用的异源二聚体-促进结构域(一个或多个)包含/不包含半胱氨酸残基时，使用包含半胱氨酸的第二间插间隔体肽(连接体2)。包含半胱氨酸的第二间插间隔体肽(连接体2)将包含1、2、3或更多个半胱氨酸。优选的含半胱氨酸的间隔体肽(连接体2)具有序列ggcggg(seqidno:70)。可替代地，连接体2不包含半胱氨酸(例如ggg、gggs(seqidno:71)、lgggsg(seqidno:72)、gggsgggsggg(seqidno:73)、astkg(seqidno:74)、lepkss(seqidno:75)、apsss(seqidno:76)等)，并且使用如下所描述的含半胱氨酸的异源二聚体-促进结构域。任选地，使用含半胱氨酸的连接体2和含半胱氨酸的异源二聚体-促进结构域。异源二聚体促进结构域在一条多肽链上可以是gvepksc(seqidno:77)或vepksc(seqidno:78)或aepksc(seqidno:79)，并且，在另一条多肽链上可以是gfnrgec(seqidno:80)或fnrgec(seqidno:81)(见，美国专利号9,296,816)。在优选的实施方案中，异源二聚体促进结构域包含具有相反电荷的串联重复的螺旋结构域，例如，“e-螺旋”螺旋结构域(seqidno:82)：其谷氨酸残基在ph7形成负电荷，和“k-螺旋”结构域(seqidno:83)：其赖氨酸残基在ph7形成正电荷。这类带电结构域的存在促进了第一和第二多肽之间的缔合，因此有助于异源二聚体形成。可以使用包含上述e-螺旋和k-螺旋序列的修饰的异源二聚体-促进结构域，以便包含一个或多个半胱氨酸残基。这类半胱氨酸残基的存在允许在一条多肽链上存在的螺旋与另一多肽链上存在的互补螺旋成为共价结合的，从而彼此共价结合多肽链并且增加双抗体的稳定性。这样的尤其优选的例子是异源二聚体-促进结构域，其包含具有下述氨基酸序列的修饰的e-螺旋：和具有下述氨基酸序列的修饰的k-螺旋：如pct公开号wo2012/018687中所公开的，为了提高双抗体的体内药物代谢动力学特性，双抗体可被修饰，以在双抗体的一个或多个末端处包含血清结合蛋白的多肽部分。最优选地，血清结合蛋白的这类多肽部分设置在双抗体的多肽链的c-末端。白蛋白是血浆中最丰富的蛋白质并且在人中半衰期是19天。白蛋白具有若干小分子结合位点，这允许其非共价结合其它蛋白，从而延长它们的血清半衰期。链球菌属(streptococcus)菌株g148的蛋白质g的白蛋白结合结构域3(abd3)由形成稳定的三螺旋束的46个氨基酸残基组成并且具有广泛的白蛋白结合特异性(johansson,m.u.等(2002)“structure,specificity,andmodeofinteractionforbacterialalbumin-bindingmodules,”j.biol.chem.277(10):8114-8120)。因此，对于改善双抗体的体内药物代谢动力学特性，尤其优选的血清结合蛋白的多肽部分是来自链球菌蛋白质g的白蛋白结合结构域(abd)，更优选地，链球菌属菌株g148的蛋白质g的白蛋白结合结构域3(seqidno:86)：laeakvlanreldkygvsdyyknlidnaksaegvkalideilaalp。如pct公开号wo2012/162068(通过引用并入本文)中公开的，seqidno:86的“去免疫化”的变体具有减弱或消除ii类mhc结合的能力。基于组合突变结果，对于形成这样的去免疫化的abd，如下取代的组合被认为是优选的取代：66d/70s+71a；66s/70s+71a；66s/70s+79a；64a/65a/71a；64a/65a/71a+66s；64a/65a/71a+66d；64a/65a/71a+66e；64a/65a/79a+66s；64a/65a/79a+66d；64a/65a/79a+66e。变异的abd具有修饰l64a、i65a和d79a或修饰n66s、t70s和d79a。具有如下氨基酸序列：或具有下述氨基酸序列：或具有下述氨基酸序列：的变异的去免疫化的abd是尤其优选的，因为这类去免疫化的abd展示基本上野生型的结合，同时提供减弱的ii类mhc结合。因此，具有abd的这类双抗体的第一多肽链包含第三连接体(连接体3)，其优选地位于这类多肽链的e螺旋(或k螺旋)结构域的c-末端，以便插在e螺旋(或k螺旋)结构域和abd(其优选地是去免疫化的abd)之间。用于这类连接体3的优选的序列是gggs(seqidno:71)。c.包含fc区域的多特异性双抗体本发明的一个实施方案涉及能够同时结合至adam9的表位和结合至第二表位(即，adam9的不同表位或非adam9的分子的表位)的多特异性双抗体，其包含fc区域。添加iggch2-ch3结构域至双抗体多肽链之一或两条中，以便双抗体链的复合导致形成fc区域、延长生物半衰期和/或改变双抗体的价。此类双抗体包含两条或更多条多肽链，其序列允许多肽链彼此共价结合以形成能够同时结合至adam9的表位和第二表位的共价缔合的双抗体。将iggch2-ch3结构域并入到两条双抗体多肽上允许形成包含fc-区域的双链双特异性双抗体(图2)。可选地，仅仅在一条双抗体多肽上并入iggch2-ch3结构域允许形成更复杂的、包含fc区域的四链双特异性双抗体(图3a-3c)。图3c显示具有恒定轻链(cl)结构域和恒定重链ch1结构域的代表性四链双抗体，然而，可选地，可采用这类结构域的片段以及其它多肽(见，例如，图3a和3b，美国专利公开号2013-0295121；2010-0174053和2009-0060910；欧洲专利公开号ep2714079；ep2601216；ep2376109；ep2158221和pct公开号wo2012/162068；wo2012/018687；wo2010/080538)。因此，例如，代替ch1结构域，可采用源自人igg的铰链区域的、具有氨基酸序列gvepksc(seqidno:77)、vepksc(seqidno:78)或aepksc(seqidno:79)的肽，并且代替cl结构域，可采用人κ轻链的c-末端6个氨基酸gfnrgec(seqidno:80)或fnrgec(seqidno:81)。包含代表性肽的四链双抗体显示在图3a中。可选地，或另外，可采用包含具有相反电荷的串联螺旋结构域的肽，所述串联螺旋结构域例如“e-螺旋”螺旋结构域(seqidno:82)：或seqidno:84)：和“k-螺旋”结构域(seqidno:83)：或seqidno:85)：代表性的、包含螺旋结构域的四链双抗体显示在图3b中。本发明的含有fc区域的分子可以包含另外的间插间隔体肽(连接体)，通常这类连接体将被并入在异源二聚体-促进结构域(例如e-螺旋或k-螺旋)和ch2-ch3结构域之间和/或在ch2-ch3结构域和可变结构域(即vh或vl)之间。通常，另外的连接体包含3-20个氨基酸残基，并且可任选地包含igg铰链区域的全部或一部分(优选igg铰链区域的包含半胱氨酸的部分)。可用于本发明的含fc区域的双特异性双抗体分子中的连接体包括：gggs(seqidno:71)、lgggsg(seqidno:72)、gggsgggsggg(seqidno:73)、astkg(seqidno:74)、lepkss(seqidno:75)、apsss(seqidno:76)、apssspme(seqidno:90)、vepksadkthtcppcp(seqidno:91)、lepksadkthtcppc(seqidno:92)、dkthtcppcp(seqidno:93)、ggc和ggg。为了便于克隆，可以使用lepkss(seqidno:75)代替ggg或ggc。另外，氨基酸ggg或lepkss(seqidno:75)之后紧接着可以是dkthtcppcp(seqidno:93)，以形成可替代的连接体：gggdkthtcppcp(seqidno:94)；和lepkssdkthtcppcp(seqidno:95)。除了连接体之外或者替代连接体，本发明的含fc区域的双特异性分子可以并入igg铰链区域。示例性铰链区域包括：来自igg1的epkscdkthtcppcp(seqidno:96)、来自igg2的erkccvecppcp(seqidno:97)、来自igg3的elktplgdtthtcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcpepkscdtpppcprcp(seqidno:206)、来自igg4的eskygppcpscp(seqidno:98)和(seqidno：99)，seqidno:99是igg4铰链变体，包含稳定化s228p取代(以下划线显示)(如由在kabat中阐释的eu索引所编号)以减少链交换。如图3a-3c中提供的，本发明的包含fc区域的双抗体可包含四条链。这类双抗体的第一和第三多肽链包含三个结构域：(i)包含vl1的结构域、(ii)包含vh2的结构域、(iii)异源二聚体-促进结构域、和(iv)包含ch2-ch3序列的结构域。第二和第四多肽链包含：(i)包含vl2的结构域、(ii)包含vh1的结构域和(iii)异源二聚体-促进结构域，其中异源二聚体-促进结构域促进第一/第三多肽链与第二/第四多肽链的二聚化。第三和第四多肽链的vl和/或vh结构域，以及第一和第二多肽链的vl和/或vh结构域可以相同或不同，从而允许单特异性、双特异性或四特异性的四价结合。符号“vl3”和“vh3”分别表示结合这类双抗体的“第三”表位的轻链可变结构域和重链可变结构域。类似地，符号“vl4”和“vh4”分别表示结合这类双抗体的“第四”表位的轻链可变结构域和重链可变结构域。本发明的代表性的包含fc区域的四链双特异性双抗体的多肽链的一般结构提供在表2中：hpd＝异源二聚体促进结构域在具体的实施方案中，本发明的双抗体是双特异性的、四价(即，具有四个表位结合位点)、包含fc的双抗体，其由总共四条多肽链构成(图3a-3c)。本发明的双特异性、四价、包含fc的双抗体包含对于adam9免疫特异性的两个表位结合位点(其可能够结合至adam9相同的表位或结合至adam9不同的表位)，和对于第二分子免疫特异性的两个表位结合位点(其可能够结合至第二分子的相同表位或第二分子的不同表位)。优选地，第二分子是存在于效应细胞，诸如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其它单核细胞的表面上的分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t-细胞受体(tcr)、nkg2d等)。在另一个实施方案中，本发明的包含fc区域的双抗体可包含三条多肽链。这类双抗体的第一多肽包含三个结构域：(i)包含vl1的结构域、(ii)包含vh2的结构域和(iii)包含ch2-ch3序列的结构域。这类双抗体的第二多肽包含：(i)包含vl2的结构域、(ii)包含vh1的结构域和(iii)促进与双抗体的第一多肽链异源二聚化和共价结合的结构域。这类双抗体的第三多肽包括ch2-ch3序列。因此，这类双抗体的第一和第二多肽链缔合在一起，以形成能够结合至第一抗原(即，adam9或包含第二表位的分子)的vl1/vh1表位结合位点，以及能够结合至第二抗原(即，包含第二表位的分子或adam9)的vl2/vh2表位结合位点。第一和第二多肽通过涉及在它们各自的第三结构域中的半胱氨酸残基的二硫键彼此结合。值得注意的是，第一和第三多肽链彼此复合，以形成经二硫键稳定化的fc区域。这类双特异性双抗体具有增强的效力。图4a和4b阐释了这类双抗体的结构。这类包含fc区域的双抗体可具有两个取向之一(表3)：hpd＝异源二聚体促进结构域在具体的实施方案中，本发明的双抗体是双特异性、二价(即，具有两个表位结合位点)、包含fc的双抗体，其由总共三条多肽链构成(图4a-4b)。本发明的包含fc的、双特异性二价双抗体包含对adam9免疫特异性的一个表位结合位点和对第二分子免疫特异性的一个表位结合位点。优选地，第二分子是存在于效应细胞，例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其它单核细胞表面上的分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t-细胞受体(tcr)、nkg2d等)。在进一步的实施方案中，包含fc区域的双抗体可包含总共五条多肽链。在具体的实施方案中，所述五条多肽链中的两条具有相同的氨基酸序列。这类双抗体的第一多肽链包含：(i)包含vh1的结构域、(ii)包含ch1的结构域和(iii)包含ch2-ch3序列的结构域。第一多肽链可以是抗体的重链，其包含vh1和重链恒定区域。这类双抗体的第二和第五条多肽链包含：(i)包含vl1的结构域和(ii)包含cl的结构域。这类双抗体的第二和/或第五多肽链可以是抗体的轻链，其包含与第一/第三多肽链的vh1互补的vl1。第一、第二和/或第五多肽链可分离自天然产生的抗体。可选地，它们可以经重组构建。这类双抗体的第三多肽链包含：(i)包含vh1的结构域、(ii)包含ch1的结构域、(iii)包含ch2-ch3序列的结构域、(iv)包含vl2的结构域、(v)包含vh3的结构域和(vi)异源二聚体-促进结构域，其中异源二聚体-促进结构域促进第三链与第四链的二聚化。这类双抗体的第四多肽包含：(i)包含vl3的结构域、(ii)包含vh2的结构域和(iii)促进与双抗体的第三多肽链异源二聚化和共价结合的结构域。因此，这类双抗体的第一和第二，以及第三和第五多肽链缔合在一起，以形成能够结合第一表位的两个vl1/vh1表位结合位点。这类双抗体的第三和第四多肽链缔合在一起，以形成能够结合第二表位的vl2/vh2表位结合位点，以及能够结合第三表位的vl3/vh3结合位点。第一和第三多肽通过涉及在它们各自恒定区中的半胱氨酸残基的二硫键彼此结合。值得注意的是，第一和第三多肽链彼此复合，以形成fc区域。这类多特异性双抗体具有增强的效力。图5图解了这类双抗体的结构。应当理解，vl1/vh1、vl2/vh2和vl3/vh3结构域可以相同或不同，从而允许单特异性、双特异性或三特异性的结合。如本文所提供的，优选地选择这些结构域以结合adam9的表位、第二分子的表位和任选地第三分子的表位。选择多肽链的vl和vh结构域，从而形成对于期望的表位特异性的vl/vh结合位点。通过多肽链的缔合形成的vl/vh结合位点可以相同或不同，从而允许单特异性、双特异性、三特异性或四特异性的四价结合。尤其地，可选择vl和vh结构域，以便多价双抗体可包含针对第一表位的两个结合位点和针对第二表位的两个结合位点，或针对第一表位的三个结合位点和针对第二表位的一个结合位点，或针对第一表位的两个结合位点，针对第二表位的一个结合位点和针对第三表位的一个结合位点(如图5中所描绘)。本发明的代表性的包含fc区域的五链双抗体的多肽链的一般结构提供在表4中：hpd＝异源二聚体促进结构域在具体的实施方案中，本发明的双抗体是双特异性、四价(即，具有四个表位结合位点)、包含fc的双抗体，其由总共五条多肽链构成，具有对于adam9免疫特异性的两个表位结合位点(其可能够结合至adam9的相同表位或adam9的不同表位)，和对于第二分子特异性的两个表位结合位点(其可能够结合至第二分子的相同表位或第二分子的不同表位)。在另一实施方案中，本发明的双特异性、四价、包含fc的双抗体包含对于adam9免疫特异性的三个表位结合位点(其可能够结合至adam9的相同的表位或adam9的两个或三个不同的表位)，和对于第二分子特异性的一个表位结合位点。在另一实施方案中，本发明的双特异性、四价、包含fc的双抗体包含对于adam9免疫特异性的一个表位结合位点，和对于第二分子特异性的三个表位结合位点(其可能够结合至第二分子的相同的表位或第二分子的两个或三个不同的表位)。如上所提供的，可以选择vl和vh结构域以允许三特异性结合。因此，本发明还包括三特异性、四价、含fc的双抗体。本发明的三特异性、四价、含fc的双抗体包含对adam9免疫特异性的两个表位结合位点、对第二分子免疫特异性的一个表位结合位点和对第三分子免疫特异性的一个表位结合位点。在某些实施方案中，第二分子是存在于效应细胞例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其它单核细胞表面上的分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t细胞受体(tcr)、nkg2d等)。在某些实施方案中，第二分子是cd3且第三分子是cd8。d.含有fc区域的三价结合分子本发明的另一个实施方案涉及包含fc区域的三价结合分子，其能够同时结合第一表位、第二表位和第三表位，其中至少一个这样的表位与另一个不同。这类三价结合分子包含三个表位结合位点，其中两个表位结合位点是双抗体型结合结构域，其提供结合位点a和结合位点b，并且其中一个表位结合位点是fab型结合结构域或scfv型结合结构域，其提供结合位点c(见，例如，图6a-6f，和pct公开号：wo2015/184207；和wo2015/184203)。这类三价结合分子因此包含这类三价结合分子的能够结合至第一表位的“vl1”/“vh1”结构域和能够结合至第二表位的“vl2”/“vh2”结构域和能够结合至“第三”表位的“vl3”和“vh3”结构域。“双抗体型结合结构域”是双抗体，尤其是双抗体中存在的表位结合位点的类型，如上所述。每个“fab型结合结构域”和“scfv型结合结构域”是通过免疫球蛋白轻链的vl结构域和免疫球蛋白重链的互补vh结构域相互作用形成的表位-结合位点。fab型结合结构域与双抗体型结合结构域的差异在于形成fab型结合结构域的两条多肽链仅仅包含单个表位结合位点，而形成双抗体型结合结构域的两条多肽链包含至少两个表位结合位点。类似地，scfv型结合结构域与双抗体型结合结构域的差异也在于它们仅仅包含单个表位-结合位点。因此，如本文使用的fab型和scfv型结合结构域与双抗体型结合结构域不同。通常，本发明的三价结合分子包含四条不同的多肽链(见图6a-6b)，但是，例如，通过彼此融合这类多肽链(例如，经肽键)或通过分开这类多肽链以形成另外的多肽链，或通过经二硫键缔合更少的或另外的多肽链，分子可包含更少或更多数量的多肽链。图6c-6f通过示意性描绘具有三条多肽链的这类分子阐释了本发明的这一方面。如图6a-6f中提供的，本发明的三价结合分子可具有可选的取向，其中双抗体型结合结构域在fc区域的n-末端(图6a、6c和6d)或c-末端(图6b、6e和6f)。在某些实施方案中，本发明的这类三价结合分子的第一多肽链包含：(i)包含vl1的结构域、(ii)包含vh2的结构域、(iii)异源二聚体-促进结构域和(iv)包含ch2-ch3序列的结构域。vl1和vl2结构域位于包含ch2-ch3的结构域的n-末端或c-末端，如表4(也见图6a和6b)中所显示。这类实施方案的第二多肽链包含：(i)包含vl2的结构域、(ii)包含vh1的结构域和(iii)异源二聚体-促进结构域。这类实施方案的第三多肽链包含：(i)包含vh3的结构域、(ii)包含ch1的结构域和(iii)包含ch2-ch3序列的结构域。第三多肽链可以是包含vh3和重链恒定区的抗体的重链，或包含这样的结构域的多肽。这类实施方案的第四多肽包含：(i)包含vl3的结构域和(ii)包含cl的结构域。第四多肽链可以是包含与第三多肽链的vh3互补的vl3的抗体的轻链，或包含这样的结构域的多肽。第三或第四多肽链可分离自天然产生的抗体。可选地，它们可经重组、合成通过其方式而构建。第一和第二多肽链的轻链可变结构域通过间插间隔体肽与这类多肽链的重链可变结构域分开，所述间插间隔体肽长度太短而不允许它们的vl1/vh2(或它们的vl2/vh1)结构域缔合在一起形成能够结合第一或第二表位的表位结合位点。用于该目的的优选间插间隔体肽(连接体1)具有序列(seqidno:69)：gggsgggg。三价结合分子的其它结构域可通过任选地包含半胱氨酸残基的一个或多个间插间隔体肽(连接体)分开。尤其地，如上面提供，这类连接体通常被并入在可变结构域(即，vh或vl)和肽异源二聚体促进结构域(例如，e-螺旋或k-螺旋)之间和这类肽异源二聚体促进结构域(例如，e-螺旋或k-螺旋)和ch2-ch3结构域之间。上面提供了用于产生三价结合分子的示例性连接体，并且其也提供在pct公开号：pct/us15/33081和pct/us15/33076中。因此，这类三价结合分子的第一和第二多肽链缔合在一起，形成能够结合第一表位的vl1/vh1结合位点，以及能够结合第二表位的vl2/vh2结合位点。这类三价结合分子的第三和第四多肽链缔合在一起而形成能够结合第三表位的vl3/vh3结合位点。如上所述，本发明的三价结合分子可包含三条多肽。包含三条多肽链的三价结合分子可通过将第四多肽的结构域连接至第三多肽的包含vh3的结构域的n-末端(例如，使用间插间隔体肽(连接体4))而获得。可选地，使用包含下述结构域的本发明的三价结合分子的第三多肽链：(i)包含vl3的结构域、(ii)包含vh3的结构域和(iii)包含ch2-ch3序列的结构域，其中vl3和vh3通过间插间隔体肽彼此间隔开，所述间插间隔体肽足够长(至少9个或更多个氨基酸残基)，从而允许这些结构域缔合形成表位结合位点。对于该目的，一个优选的间插间隔体肽具有序列：ggggsggggsggggs(seqidno:100)。应当理解，这类三价结合分子的vl1/vh1、vl2/vh2和vl3/vh3结构域可以不同，以便允许单特异性、双特异性或三特异性的结合。尤其地，可以选择vl和vh结构域，使得三价结合分子包含针对第一表位的两个结合位点和针对第二表位的一个结合位点，或针对第一表位的一个结合位点和针对第二表位的两个结合位点，或者针对第一表位的一个结合位点，针对第二表位的一个结合位点和针对第三表位的一个结合位点。然而，如本文所提供的，优选地选择这些结构域，以便结合adam9的表位、第二分子的表位和第三分子的表位。在某些实施方案中，第二分子是存在于效应细胞例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其他单核细胞表面上的分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t细胞受体(tcr)、nkg2d等)。在某些实施方案中，第三分子是cd8。本发明的代表性三价结合分子的多肽链的一般结构被提供在图6a-6f和表5中；hpd＝异源二聚体促进结构域本发明的一个实施方案涉及三价结合分子，其包含针对adam9的两个表位结合位点和针对第二分子的一个表位结合位点。针对adam9的两个表位结合位点可结合相同的表位或不同的表位。本发明的另一实施方案涉及三价结合分子，其包含针对adam9的一个表位结合位点和针对第二分子的两个表位结合位点。针对第二分子的两个表位结合位点可结合第二分子的相同的表位或不同的表位。本发明的另一个实施方案涉及三特异性三价结合分子，其包含针对adam9的一个表位结合位点，针对第二分子的一个表位结合位点和针对第三分子的一个表位结合位点。在某些实施方案中，第二分子是存在于效应细胞例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其它单核细胞表面上的分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t细胞受体(tcr)、nkg2d等)。在某些实施方案中，第二分子是cd3，第三分子是cd8。如上所述，这样的三价结合分子可以包含三条、四条、五条或更多条多肽链。ix.恒定结构域和变异的fc区域本文提供的是可用于产生本发明的adam9-结合分子(例如，抗体、双抗体、三价结合分子等)的抗体“恒定结构域”。优选的cl结构域是人iggclκ结构域。示例性人clκ结构域的氨基酸序列是(seqidno:101)：可选地，示例性cl结构域是人iggclλ结构域。示例性人clλ结构域的氨基酸序列是(seqidno:102)：如本文提供的，本发明的adam9-结合分子可包含fc区域。本发明这类分子的fc区域可以属于任何同种型(例如，igg1、igg2、igg3或igg4)。本发明的adam9-结合分子还可包含ch1结构域和/或铰链区域。当存在时，ch1结构域和/或铰链区域可以属于任何同种型(例如，igg1、igg2、igg3或igg4)，并且优选与期望的fc区域属于相同的同种型。示例性ch1结构域是人igg1ch1结构域。示例性人igg1ch1结构域的氨基酸序列是(seqidno:103)：示例性ch1结构域是人igg2ch1结构域。示例性人igg2ch1结构域的氨基酸序列是(seqidno:104)：示例性ch1结构域是人igg3ch1结构域。示例性人igg3ch1结构域的氨基酸序列是(seqidno:207)：示例性ch1结构域是人igg4ch1结构域。示例性人igg4ch1结构域的氨基酸序列是(seqidno:105)：一个示例性铰链区域是人igg1铰链区域。示例性人igg1铰链区域的氨基酸序列是(seqidno:96)：epkscdkthtcppcp。另一示例性铰链区域是人igg2铰链区域。示例性人igg2铰链区域的氨基酸序列是(seqidno:97)：erkccvecppcp。另一示例性铰链区域是人igg4铰链区域。示例性人igg4铰链区域的氨基酸序列是(seqidno:98)：eskygppcpscp。如上所述，igg4铰链区域可包含稳定化突变，诸如s228p取代。示例性稳定化igg4铰链区域的氨基酸序列是(seqidno:99)：eskygppcppcp。本发明的含fc区域的分子(例如，抗体、双抗体、三价结合分子等)的fc区域可以是完整的fc区域(例如，完整的iggfc区域)或仅仅是fc区域的片段。任选地，本发明的含fc区域的分子的fc区域缺少c-末端赖氨酸氨基酸残基。在传统免疫功能中，抗体-抗原复合体与免疫系统的细胞的相互作用产生各种各样的应答，范围从效应子功能例如抗体依赖性细胞毒性、肥大细胞脱粒和吞噬，到免疫调节信号例如调节淋巴细胞增殖和抗体分泌。所有这些相互作用通过抗体或免疫复合体的fc区域与造血细胞上特化的细胞表面受体的结合来启动。由抗体和免疫复合体引发的细胞应答的多样性由三种fc受体：fcγri(cd64)、fcγrii(cd32)和fcγriii(cd16)的结构异质性造成。fcγri(cd64)、fcγriia(cd32a)和fcγriii(cd16)是激活(即，免疫系统增强)性受体；fcγriib(cd32b)是抑制(即，免疫系统阻碍)性受体。另外，与新生的fc受体(fcrn)的相互作用介导igg分子从内体到细胞表面的循环并且释放进入血液中。上面呈现了示例性野生型igg1(seqidno:1)、igg2(seqidno:2)、igg3(seqidno:3)和igg4(seqidno:4)的氨基酸序列。fc区域的修饰可以导致改变的表型，例如改变的血清半衰期、改变的稳定性、改变的对细胞酶的易感性或改变的效应子功能。因此，就效应子功能而言，可期望修饰本发明的包含fc区域的adam9-结合分子，例如，以便增强这类分子治疗癌症的效力。在某些情况下，例如在作用机制涉及阻断或拮抗，但是不杀伤携带靶抗原的细胞的抗体的情况下，期望降低或消除效应子功能。当针对不期望的细胞，比如肿瘤和外源细胞时，其中fcγrs以低水平表达，例如，具有低水平的fcγriib肿瘤特异性b细胞(例如，非霍奇金淋巴瘤、cll和伯基特淋巴瘤)，一般期望增加的效应子功能。本发明的分子具有这样的赋予的或改变的效应子功能活性，可用于治疗和/或预防其中期望增强的效应子功能活性效力的疾病、病症或感染。因此，在某些实施方案中，本发明的包含fc区域的分子的fc区域可以是工程化的变异的fc区域。尽管本发明的包含fc区域的双特异性分子的fc区域可以具有结合至一个或多个fc受体(例如，fcγr)的能力，但是更优选地这类变异的fc区域具有对fcγria(cd64)、fcγriia(cd32a)、fcγriib(cd32b)、fcγriiia(cd16a)或fcγriiib(cd16b)改变的结合(相对于野生型fc区域显示的结合)，例如，具有与激活性受体增强的结合和/或具有对抑制性受体基本上减少的结合能力或没有结合抑制性受体的能力。因此，本发明的包含fc区域的分子的fc区域可包括完整的fc区域的一些或所有ch2结构域和/或一些或所有ch3结构域，或可包括变异的ch2和/或变异的ch3序列(其相对于完整的fc区域的ch2或ch3结构域，可包含，例如一个或多个插入和/或一个或多个缺失)。这类fc区域可包含非fc多肽部分，或可包含非天然完整fc区域的部分，或可包含非天然存在的取向的ch2和/或ch3结构域(比如，例如，两个ch2结构域或两个ch3结构域，或者在n-末端至c-末端方向上，ch3结构域连接至ch2结构域等)。被鉴定为改变效应子功能的fc区域修饰是本领域已知的，包括增加与激活性受体(例如，fcγriia(cd16a)的结合的修饰和减少与抑制性受体(例如，fcγriib(cd32b)的结合的修饰(例如，fcγriib(cd32b)(见，例如，stavenhagen,j.b.等(2007)“fcoptimizationoftherapeuticantibodiesenhancestheirabilitytokilltumorcellsinvitroandcontrolstumorexpansioninvivovialow-affinityactivatingfcgammareceptors,”cancerres.57(18):8882-8890)。表6列举了示例性修饰的示例性单、双、三、四和五取代(编号是如kabat中的eu索引的编号，并且，取代是相对于seqidno:1的氨基酸序列)，其增加了与激活性受体的结合和/或降低了与抑制性受体的结合。具有与cd32b减少的结合和/或与cd16a增加的结合的人igg1fc区域的示例性变异包括f243l、r292p、y300l、v305i或p396l取代，其中编号是如kabat中的eu索引的编号。这些氨基酸取代可以以任何组合存在于人igg1fc区域中。在一个实施方案中，变异的人igg1fc区域包含f243l、r292p和y300l取代。在另一实施方案中，变异的人igg1fc区域包含f243l、r292p、y300l、v305i和p396l取代。在某些实施方案中，本发明的adam9-结合分子的fc区域优选地显示对fcγria(cd64)、fcγriia(cd32a)、fcγriib(cd32b)、fcγriiia(cd16a)或fcγriiib(cd16b)减少的(或基本上没有)结合(相对于野生型igg1fc区域(seqidno:1)显示的结合)。在具体的实施方案中，本发明的adam9-结合分子包含显示减少的adcc效应子功能的iggfc区域。在优选的实施方案中，这类adam9-结合分子的ch2-ch3结构域包含下述的任何1、2、3或4个取代：l234a、l235a、d265a、n297q和n297g，其中编号是如kabat中的eu索引的编号。在另一实施方案中，ch2-ch3结构域包含n297q取代、n297g取代、l234a和l235a取代或d265a取代，因为这些突变消除了fcr结合。可选地，使用固有地显示出对fcγriiia(cd16a)减少的(或基本上没有)结合和/或减少的效应子功能(相对于野生型igg1fc区域(seqidno:1)显示的结合和效应子功能)的天然存在的fc区域的ch2-ch3结构域。在具体的实施方案中，本发明的adam9-结合分子包含igg2fc区域(seqidno:2)或igg4fc区域(seqid:no:4)。当使用igg4fc区域时，本发明也包括引入稳定化突变，比如上述的铰链区域s228p取代(见，例如，seqidno:99)。因为n297g、n297q、l234a、l235a和d265a取代消除了效应子功能，在期望效应子功能的情况下，优选地将不采用这些取代。对于具有减少的或消除的效应子功能的本发明的包含fc区域的分子的ch2和ch3结构域，优选的igg1序列包含取代l234a/l235a(以下划线显示)(seqidno:106)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。对于本发明的包含fc区域的分子的ch2和ch3结构域，第二优选的igg1序列包含s442c取代(以下划线显示)，以允许两个ch3结构域经二硫键彼此共价结合，或允许与药物部分缀合。这类分子的氨基酸序列是(seqidno:107)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。对于本发明的包含fc区域的分子的ch2和ch3结构域，第三优选的igg1序列包含减少或消除效应子功能的l234a/l235a取代(以下划线显示)和允许两个ch3结构域经二硫键彼此共价结合或允许与药物部分缀合的s442c取代(以下划线显示)。这类分子的氨基酸序列是(seqidno:108)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。可通过增加fc区域对于fcrn的结合亲和力而延长包含fc区域的蛋白质的血清半衰期。如本文使用的术语“半衰期”意思是分子的药物代谢动力学性质，是施用之后分子的平均生存时间的度量。半衰期可表示为从受试者(例如，人患者或其他哺乳动物)的身体或其特定区室消除已知量的百分之五十(50％)的分子需要的时间，例如，如在血清中测量的，即，循环半衰期，或在其他组织中测量的。一般而言，半衰期的增加导致施用的分子在循环中的平均停留时间(mrt)的增加。在一些实施方案中，本发明的adam9-结合分子包含变异的fc区域，所述变异的fc区域相对于野生型fc区域包含至少一个氨基酸修饰，以便所述分子具有延长的半衰期(相对于包含野生型fc区域的分子)。在一些实施方案中，本发明的adam9-结合分子包含变异的iggfc区域，其中所述变异的fc区域在选自下述的一个或多个位置处包含延长半衰期的氨基酸取代：238、250、252、254、256、257、256、265、272、286、288、303、305、307、308、309、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424、428、433、434、435和436，其中编号是如kabat中的eu索引的编号。能够延长包含fc区域的分子的半衰期的许多突变是本领域已知的，包括，例如m252y、s254t、t256e和其组合。例如，见美国专利号6,277,375、7,083,784、7,217,797、8,088,376；美国公开号2002/0147311、2007/0148164；和pct公开号wo98/23289、wo2009/058492和wo2010/033279中描述的突变，其通过引用以它们的整体并入本文。具有延长的半衰期的b7-h3-结合分子也包括具有在fc区域残基250、252、254、256、257、288、307、308、309、311、378、428、433、434、435和436中的两处或更多处包含取代的变异的fc区域的那些。尤其地，两个或更多个取代选自：t250q、m252y、s254t、t256e、k288d、t307q、v308p、a378v、m428l、n434a、h435k和y436i，其中编号是如kabat中的eu索引的编号。在具体实施方案中，本发明的adam9-结合分子具有包含以下取代的变异的iggfc区域：(a)m252y,s254t和t256e；(b)m252y和s254t；(c)m252y和t256e；(d)t250q和m428l；(e)t307q和n434a；(f)a378v和n434a；(g)n434a和y436i；(h)v308p和n434a；或(i)k288d和h435k。在优选的实施方案中，本发明的adam9-结合分子具有包含m252y、s254t和t256e中的任何1、2或3个取代的变异的iggfc区域。本发明还包括具有变异的fc区域的adam9-结合分子，所述变异的fc区域包含：(a)改变效应子功能和/或fcγr的一个或多个突变；和(b)延长血清半衰期的一个或多个突变。对于本发明的包含fc区域的分子的ch2和ch3结构域，第四优选的igg1序列包含m252y、s254t和t256e取代(以下划线显示)，以延长血清半衰期。这类分子的氨基酸序列是(seqidno:200)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。对于本发明的包含fc区域的分子的ch2和ch3结构域，第五优选的igg1序列包含减少或消除效应子功能的l234a/l235a取代(以下划线显示)和m252y、s254t和t256e取代(以下划线显示)，以延长血清半衰期。这类分子的氨基酸序列是(seqidno:201)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。对于本发明的包含fc区域的分子的ch2和ch3结构域，第六优选的igg1序列包含减少或消除效应子功能的l234a/l235a取代(以下划线显示)；和m252y、s254t和t256e取代(以下划线显示)，以延长血清半衰期；以及s442c取代(以下划线显示)，以允许两个ch3结构域经二硫键彼此共价结合或允许与药物部分缀合。这类分子的氨基酸序列是(seqidno:203)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。对于其含有fc区域的第一和第三多肽链不一致的某些抗体、双抗体和三价结合分子，期望减少或阻止两个第一多肽链的ch2-ch3结构域之间或两个第三多肽链的ch2-ch3结构域之间发生同源二聚化。这类多肽链的ch2和/或ch3结构域不需要序列相同，并且有利地被修饰以促进两条多肽链之间的复合。例如，氨基酸取代(优选以包含形成“杵(knob)”的大侧基的氨基酸例如色氨酸进行取代)可被引入ch2或ch3结构域中，使得空间干扰将防止与类似的突变结构域的相互作用并将迫使突变的结构域与其中互补或适应性突变已经被工程化的结构域——即“臼(hole)”(例如，用甘氨酸取代)——配对。这样的突变组可被工程化进任意对的、包含形成fc区域的ch2-ch3结构域的多肽中，以促进异源二聚化。蛋白质工程化以相对于同源二聚化有利于异源二聚化的方法在本领域中是熟知的，尤其就工程化免疫球蛋白样分子而言，这些都包括在本文中(见例如，ridgway等(1996)“‘knobs-into-holes’engineeringofantibodych3domainsforheavychainheterodimerization,”proteinengr.9:617-621；atwell等(1997)“stableheterodimersfromremodelingthedomaininterfaceofahomodimerusingaphagedisplaylibrary,”j.mol.biol.270:26-35；和xie等(2005)“anewformatofbispecificantibody:highlyefficientheterodimerization,expressionandtumorcelllysis,”j.immunol.methods296:95-101；其每一篇通过引用以其整体并入本文)。通过修饰iggfc区域以包含修饰t366w而产生优选的杵。通过修饰iggfc区域以包含修饰t366s、l368a和y407v而产生优选的臼。为了有助于从最终的双特异性的、异源二聚化的、包含fc区域的分子中纯化含臼的第三多肽链同源二聚体，优选地通过在435位的氨基酸取代(h435r)突变第三多肽链的含臼的ch2和ch3结构域的蛋白质a结合位点。因此，含臼的第三多肽链同源二聚体不结合蛋白质a，而双特异性的异源二聚体经在第一多肽链上的蛋白质a结合位点而保持其结合蛋白质a的能力。在可选的实施方案中，含臼的第三多肽链可并入在434和435位的氨基酸取代(n434a/n435k)。对于本发明包含fc区域的分子的第一多肽链的ch2和ch3结构域，优选的igg氨基酸序列具有“包含杵的”序列(seqidno:109)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。对于具有两条多肽链的本发明的包含fc区域的分子的第二多肽链(或具有三、四或五条多肽链的包含fc区域的分子的第三多肽链)的ch2和ch3结构域，优选的igg氨基酸序列具有“包含臼的”序列(seqidno:110)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。如将注意到，seqidno:109和seqidno:110的ch2-ch3结构域包含在234位用丙氨酸和在235位用丙氨酸的取代，并且因此形成显示与fcγria(cd64)、fcγriia(cd32a)、fcγriib(cd32b)、fcγriiia(cd16a)或fcγriiib(cd16b)降低的(或基本上没有)结合的fc区域(相对于野生型fc区域(seqidno:1)显示的结合)。本发明也包括这类ch2-ch3结构域，其包含野生型丙氨酸残基，修饰fc区域的效应子功能和/或fγr结合活性的可选的和/或另外的取代。本发明也包括这类ch2-ch3结构域，其进一步包含一个或多个延长半衰期的氨基酸取代。尤其地，本发明包括这类包含臼的和这类包含杵的ch2-ch3结构域，其进一步包含m252y/s254t/t256e取代。包含l234a和l235a取代和进一步包含m252y、s254t和t256e取代的、示例性包含杵的ch2和ch3结构域在下面提供(seqidno:204)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。包含l234a和l235a取代和进一步包含m252y、s254t和t256e取代的、示例性包含臼的ch2和ch3结构域在下面提供(seqidno:205)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。优选地，第一多肽链具有“包含杵的”ch2-ch3序列，诸如seqidno:109的序列。然而，如将被认识到的，“包含臼的”ch2-ch3结构域(例如，seqidno:110可用于第一多肽链中，在这种情况下，“包含杵的”ch2-ch3结构域(例如，seqidno:109)可用于本发明具有两条多肽链的、包含fc区域的分子的第二多肽链中(或用于具有三、四或五条多肽链的包含fc区域的分子的第三多肽链中)。在其他实施方案中，本发明包括adam9-结合分子，其包含使用本领域已知的突变已经被工程化成相对于同源二聚化有利于异源二聚化的ch2和/或ch3结构域，比如pct公开号wo2007/110205；wo2011/143545；wo2012/058768；和wo2013/06867中公开的那些，其所有通过引用以其整体并入本文。x.效应细胞结合能力如本文所提供的，本发明的adam9-结合分子可以被工程化，以包含识别对靶细胞或组织类型独特的一组抗原的表位结合位点的组合。尤其地，本发明涉及能够结合至adam9的表位和存在于效应细胞(例如t淋巴细胞、自然杀伤(nk)细胞或其他单核细胞)表面上的分子的表位的多特异性adam9-结合分子。例如，本发明的adam9-结合分子可以构建成包含免疫特异性结合cd2、cd3、cd8、cd16、t细胞受体(tcr)或nkg2d的表位结合位点。本发明还涉及能够结合至cd3的表位和cd8的表位的三特异性adam9-结合分子(见例如pct公开号wo2015/026894)。a.cd2结合能力在一个实施方案中，本发明的双特异性、三特异性或多特异性adam9-结合分子能够结合至adam9的表位和cd2的表位。cd2是在t细胞和自然杀伤(nk)细胞的表面上发现的细胞粘附分子。cd2提高nk细胞细胞毒性，可能作为nk细胞纳米管形成的启动子(mace,e.m.等(2014)“cellbiologicalstepsandcheckpointsinaccessingnkcellcytotoxicity,”immunol.cell.biol.92(3):245-255；comerci,c.j.等(2012)“cd2promoteshumannaturalkillercellmembranenanotubeformation,”plosone7(10):e47664:1-12)。特异性结合cd2的分子包括抗-cd2抗体“lo-cd2a”。lo-cd2a的vh结构域的氨基酸序列(atcc登录号：11423)；seqidno:111)在下面显示(cdrh残基以下划线显示)：lo-cd2a的vl结构域的氨基酸序列(atcc登录号：11423；seqidno:112)在下面显示(cdrl残基以下划线显示)：b.cd3结合能力在一个实施方案中，本发明的双特异性、三特异性或多特异性adam9-结合分子能够结合至adam9的表位和cd3的表位。cd3是由四条不同的链组成的t-细胞共同受体(wucherpfennig,k.w.等(2010)“structuralbiologyofthet-cellreceptor:insightsintoreceptorassembly,ligandrecognition,andinitiationofsignaling,”coldspringharb.perspect.biol.2(4):a005140；第1-14页)。在哺乳动物中，复合体包含cd3γ链、cd3δ链和两条cd3ε链。这些链与称为t-细胞受体(tcr)的分子缔合，以在t淋巴细胞中产生激活信号。在不存在cd3的情况下，tcr不能正确组装并且被降解(thomas,s.等(2010)“molecularimmunologylessonsfromtherapeutict-cellreceptorgenetransfer,”immunology129(2):170–177)。发现cd3结合于所有成熟t-细胞的膜，并且几乎不与其他细胞类型的膜结合(见，janeway,c.a.等(2005),在以下中:immunobiology:theimmunesysteminhealthanddisease,”第六版,garlandsciencepublishing,ny,214-216页；sun,z.j.等(2001)“mechanismscontributingtotcellreceptorsignalingandassemblyrevealedbythesolutionstructureofanectodomainfragmentofthecd3ε:γheterodimer,”cell105(7):913-923；kuhns,m.s.等(2006)“deconstructingtheformandfunctionofthetcr/cd3complex,”immunity.2006feb；24(2):133-139)。特异性结合cd3的分子包括抗cd3抗体“cd3mab1”和“okt3”。抗cd3抗体cd3mab1能够结合非人灵长类动物(例如食蟹猴)。cd3mab-1vh(1)的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:113)在下面显示(cdrh残基以下划线显示)：cd3mab-1vh(2)的可选vh结构域的氨基酸序列(seqidno:114)在下面显示(cdrh以单下划线显示；相对于cd3mab-1vh(1)的vh结构域(seqidno:92)的不同以双下划线显示)。cd3mab-1的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:115)在下面显示(cdrl残基以下划线显示)：cd3mab-1vh(1)的vh结构域(seqidno:)可以与cd3mab-1的vl结构域(seqidno:)一起用于形成根据本发明的功能性cd3-结合分子。类似地，cd3mab-1vh(2)的vh结构域(seqidno:)可以与cd3mab-1的vl结构域(seqidno:)一起用于形成根据本发明的功能性cd3-结合分子。如下面所讨论的，为了阐释本发明，产生了双特异性adam9xcd3-结合分子。在一些adam9xcd3构建体中，应用了cd3mab-1的变体。变异的“cd3mab-1(d65g)”包含cd3mab-1的vl结构域(seqidno:115)和具有d65g取代(kabat位置65，对应于seqidno:113的残基68)的vhcd3mab-1结构域。cd3mab-1(d65g)的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:116)在下面显示(cdrh残基以下划线显示，取代的位置(d65g)以双下划线显示)：可选地，可以引入cd3mab-1的亲和力变体。变体包括命名为“cd3mab-1low”的低亲和力变体和命名为“cd3mab-1fast”的具有较快解离速率的变体。cdmab1的vl结构域(seqidno:115)对于cd3mab-1low和cd3mab1fast是共有的，其在上面提供。cd3mab-1low和cd3mab-1fast各自的vh结构域的氨基酸序列在下面提供。抗-人cd3mab-1low的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:117)在下面显示(cdrh残基以下划线显示；相对于cd3mab-1vh(1)的vh结构域(seqidno:113)的不同以双下划线显示)：抗-人cd3mab-1fast的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:118)在下面显示(cdrh残基以下划线显示；相对于cd3mab-1vh(1)的vh结构域(seqidno:113)的不同以双下划线显示)：可以使用的另一种抗cd3抗体是抗体莫罗单抗(muromonab)-cd3“okt3”(xu等(2000)“invitrocharacterizationoffivehumanizedokt3effectorfunctionvariantantibodies,”cell.immunol.200:16-26；norman,d.j.(1995)“mechanismsofactionandoverviewofokt3,”ther.drugmonit.17(6):615-620；canafax,d.m.等(1987)“monoclonalantilymphocyteantibody(okt3)treatmentofacuterenalallograftrejection,”pharmacotherapy7(4):121-124；swinnen,l.j.等(1993)“okt3monoclonalantibodiesinduceinterleukin-6andinterleukin-10:apossiblecauseoflymphoproliferativedisordersassociatedwithtransplantation,”curr.opin.nephrol.hypertens.2(4):670-678)。okt3的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:119)在下面显示(cdrh残基以下划线显示)：okt3的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:120)在下面显示(cdrl残基以下划线显示)：可使用的另外的抗-cd3抗体包括但不限于pct公开号wo2008/119566；和wo2005/118635中描述的那些。c.cd8结合能力在一个实施方案中，本发明的双特异性、三特异性或多特异性adam9-结合分子能够结合至adam9的表位和cd8的表位。cd8是由两条不同的链组成的t-细胞共同受体(leahy,d.j.,(1995)“astructuralviewofcd4andcd8,”fasebj.,9:17-25)，其在细胞毒性t-细胞上表达。已经发现cd8+t-细胞的激活是通过排列在靶细胞表面上的抗原：主要组织相容性i类(mhci)分子复合体和排列在cd8+t-细胞的表面上的cd8和t-细胞受体的复合体之间的共刺激相互作用来介导的(gao,g.和jakobsen,b.,(2000)."molecularinteractionsofcoreceptorcd8andmhcclassi:themolecularbasisforfunctionalcoordinationwiththet-cellreceptor".immunoltoday21:630–636)。与仅由某些免疫系统细胞表达的mhcii分子不同，mhci分子被非常广泛地表达。因此，细胞毒性t-细胞能够结合多种细胞类型。激活的细胞毒性t-细胞通过其释放细胞毒素穿孔蛋白、粒酶和粒溶素而介导细胞杀伤。特异性结合cd8的抗体包括抗cd8抗体“okt8”和“trx2”。okt8的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:121)在下面显示(cdrh残基以下划线显示)：okt8的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:122)在下面显示(cdrl残基以下划线显示)：trx2的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:123)在下面显示(cdrh残基以下划线显示)：trx2的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:124)在下面显示(cdrl残基以下划线显示)：d.cd16结合能力在一个实施方案中，本发明的多特异性adam9-结合分子能够结合至adam9的表位和cd16的表位。cd16是fcγriiia受体。cd16由嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤(nk)细胞和组织巨噬细胞表达，其结合聚集的但不是单体的人igg(peltz,g.a.等(1989)“humanfcgammariii:cloning,expression,andidentificationofthechromosomallocusoftwofcreceptorsforigg,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)86(3):1013-1017；bachanova,v.等(2014)“nkcellsintherapyofcancer,”crit.rev.oncog.19(1-2):133-141；miller,j.s.(2013)“therapeuticapplications:naturalkillercellsintheclinic,”hematologyam.soc.hematol.educ.program.2013:247-253；youinou,p.等(2002)“pathogeniceffectsofanti-fcgammareceptoriiib(cd16)onpolymorphonuclearneutrophilsinnon-organ-specificautoimmunediseases,”autoimmunrev.1(1-2):13-19；peipp,m.等(2002)“bispecificantibodiestargetingcancercells,”biochem.soc.trans.30(4):507-511)。特异性结合cd16的分子包括抗cd16抗体“3g8”和“a9”。人源化的a9抗体在pct公开号wo03/101485中被描述。3g8的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:125)在下面显示(cdrh残基以下划线显示)：3g8的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:126)在下面显示(cdrl残基以下划线显示)：a9的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:127)在下面显示(cdrh残基以下划线显示)：a9的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:128)在下面显示(cdrl残基以下划线显示)：可以使用的另外的抗-cd16抗体包括但不限于pct公开号wo03/101485；和wo2006/125668中描述的那些。e.tcr结合能力在一个实施方案中，本发明的双特异性、三特异性或多特异性adam9-结合分子能够结合至adam9的表位和t-细胞受体(tcr)的表位。t-细胞受体由cd4+或cd8+t细胞天然表达，并且允许这样的细胞识别由抗原提呈细胞的i类或ii类mhc蛋白结合和呈现的抗原肽。通过tcr识别pmhc(肽–mhc)复合体启动细胞免疫应答的传播，其导致细胞因子的产生和抗原提呈细胞的裂解(见例如，armstrong,k.m.等(2008)“conformationalchangesandflexibilityint-cellreceptorrecognitionofpeptide–mhccomplexes,”biochem.j.415(pt2):183–196；willemsen,r.(2008)“selectionofhumanantibodyfragmentsdirectedagainsttumort-cellepitopesforadoptivet-celltherapy,”cytometrya.73(11):1093-1099；beier,k.c.等(2007)“masterswitchesoft-cellactivationanddifferentiation,”eur.respir.j.29:804-812；mallone,r.等(2005)“targetingtlymphocytesforimmunemonitoringandinterventioninautoimmunediabetes,”am.j.ther.12(6):534–550)。cd3是结合tcr的受体(thomas,s.等(2010)“molecularimmunologylessonsfromtherapeutict-cellreceptorgenetransfer,”immunology129(2):170-177；guy,c.s.等(2009)“organizationofproximalsignalinitiationatthetcr:cd3complex,”immunol.rev.232(1):7-21；st.clair,e.w.(epub2009oct12)“noveltargetedtherapiesforautoimmunity,”curr.opin.immunol.21(6):648-657；baeuerle,p.a.等(epub2009jun9)“bispecifict-cellengagingantibodiesforcancertherapy,”cancerres.69(12):4941-4944；smith-garvin,j.e.等(2009)“tcellactivation,”annu.rev.immunol.27:591-619；renders,l.等(2003)“engineeredcd3antibodiesforimmunosuppression,”clin.exp.immunol.133(3):307-309)。特异性结合至t细胞受体的分子包括抗tcr抗体“bma031”(ep0403156；kurrle,r.等(1989)“bma031–atcr-specificmonoclonalantibodyforclinicalapplication,”transplantproc.21(1pt1):1017-1019；nashan,b.等(1987)“finespecificityofapanelofantibodiesagainstthetcr/cd3complex,”transplantproc.19(5):4270-4272；shearman,c.w.等(1991)“construction,expression,andbiologicactivityofmurine/humanchimericantibodieswithspecificityforthehumanα/βtcell,”j.immunol.146(3):928-935；shearman,c.w.等(1991)“construction,expressionandcharacterizationofhumanizedantibodiesdirectedagainstthehumanα/βtcellreceptor,”j.immunol.147(12):4366-4373；和pct公开号wo2010/027797)。bma031的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:129)在下面显示(cdrh残基以下划线显示)：bma031的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:130)在下面显示(cdrl残基以下划线显示)：f.nkg2d结合能力在一个实施方案中，本发明的多特异性adam9-结合分子能够结合至adam9的表位和nkg2d受体的表位。nkg2d受体在所有的人(和其他哺乳动物)自然杀伤细胞上表达(bauer,s.等(1999)“activationofnkcellsandtcellsbynkg2d,areceptorforstress-induciblemica,”science285(5428):727-729；jamieson,a.m.等(2002)“theroleofthenkg2dimmunoreceptorinimmunecellactivationandnaturalkilling,”immunity17(1):19-29)，也在所有cd8+t细胞上表达(groh,v.等(2001)“costimulationofcd8αβtcellsbynkg2dviaengagementbymicinducedonvirus-infectedcells,”nat.immunol.2(3):255-260；jamieson,a.m.等(2002)“theroleofthenkg2dimmunoreceptorinimmunecellactivationandnaturalkilling,”immunity17(1):19-29)。这样的结合配体，尤其是那些不在正常细胞上表达的结合配体，包括组织相容性60(h60)分子、视黄酸早期诱导基因-1(rae-1)的产物和鼠ul16-结合蛋白样转录物1(mult1)(rauletd.h.(2003)“rolesofthenkg2dimmunoreceptoranditsligands,”naturerev.immunol.3:781-790；coudert,j.d.等(2005)“alterednkg2dfunctioninnkcellsinducedbychronicexposuretoalterednkg2dligand-expressingtumorcells,”blood106:1711-1717)。特异性结合nkg2d受体的分子包括抗nkg2d抗体“kyk-1.0”和“kyk-2.0”(kwong,ky等(2008)“generation,affinitymaturation,andcharacterizationofahumananti-humannkg2dmonoclonalantibodywithdualantagonisticandagonisticactivity,”j.mol.biol.384:1143-1156。kyk-1.0的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:131)在下面显示(cdrh残基以下划线显示)：kyk-1.0的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:132)在下面显示(cdrl残基以下划线显示)：kyk-2.0的vh结构域的氨基酸序列(seqidno:133)在下面显示(cdrh残基以下划线显示)：kyk-2.0的vl结构域的氨基酸序列(seqidno:134)在下面显示(cdrl残基以下划线显示)：xi.多特异性adam9-结合分子a.adam9xcd3双特异性双链双抗体上述优化的人源化的抗-adam9mab-a抗体的vl和vh结构域用于构建adam9xcd3双特异性双抗体，其由两条共价连接的多肽链组成，并包含上述mab-a的优化的人源化的vl和vh结构域。下面提供了这类adam9xcd3双特异性双抗体的一般结构和氨基酸序列。一个示例性adam9xcd3双特异性双链双抗体的第一多肽链在n-末端至c-末端方向包含：n-末端；抗-adam9抗体的vl结构域(例如，hmab-avl(2)(seqidno:55)；间插间隔体肽(连接体1:gggsgggg(seqidno:69))；抗-cd3抗体的vh结构域(例如，cd3mab1(d65g)(seqidno:116))；含半胱氨酸的间插间隔体肽(连接体2:ggcggg(seqidno:70))；异源二聚体促进(例如，e-螺旋)结构域(evaalek-evaalek-evaalek-evaalek(seqidno:82))；和c-末端。这类示例性adam9xcd3双特异性双链双抗体的第二多肽链在n-末端至c-末端方向包含：n-末端；相应抗-cd3抗体的vl结构域(例如与第一多肽链的vh结构域缔合形成cd3结合位点的vl结构域，例如cd3mab-1的vl结构域(seqidno:115)；间插间隔体肽(连接体1:gggsgggg(seqidno:69))；相应抗-adam9抗体的vh结构域(例如，与第一多肽链的vl结构域缔合形成adam9-结合位点的vh结构域，例如，hmab-avh(2)(seqidno:17)；含半胱氨酸的间插间隔体肽(连接体2:ggcggg(seqidno:70))；异源二聚体促进(例如，k-螺旋)结构域(kvaalke-kvaalke-kvaalke-kvaalke(seqidno:83))；和c-末端。如本文提供的，可选的连接体和/或可选的异源二聚体-促进结构域可用于产生这样的双抗体。例如，可选的示例性adam9xcd3双特异性双链双抗体的第一多肽链在n末端至c末端方向可包含：n-末端；抗-adam9抗体的vl结构域；间插间隔体肽(连接体1:gggsgggg(seqidno:69))；抗-cd3抗体或相应抗-cd3抗体的vh结构域；间插间隔体肽(连接体2:astkg(seqidno:74))；含半胱氨酸的异源二聚体促进(例如，k-螺旋)结构域(kvaacke-kvaalke-kvaalke-kvaalke(seqidno:85))；和c-末端。这类可选示例性双抗体的第二多肽链在n末端至c末端方向可包含：n-末端；相应抗-cd3抗体的vl结构域；间插间隔体肽(连接体1:gggsgggg(seqidno:69))；相应抗-adam9抗体的vh结构域；间插间隔体肽(连接体2:astkg(seqidno:74))；含半胱氨酸的异源二聚体促进(例如，e-螺旋)结构域(evaacek-evaalek-evaalek-evaalek(seqidno:84))；和c-末端。构建了代表性adam9xcd3双特异性双链双抗体(“dart-1”)，其包含hmab-a(2.2)的vh和vl结构域和cd3mab-1的vh和vl结构域。dart-1的第一多肽链的氨基酸序列(seqidno:135)在下面显示(hmab-avl(2)结构域的序列(seqidno:55)加下划线；cd3mab-1(d65g)vh结构域的序列(seqidno:116)以斜体表示)：dart-1的第二多肽链的氨基酸序列(seqidno:136)在下面显示(hmab-avh(2)结构域的序列(seqidno:17)加下划线；cd3mab-1vl结构域的序列(seqidno:115)以斜体表示)：b.adam9xcd3双特异性三链双抗体产生具有三条链并具有fc区域的adam9xcd3双抗体，其具有对adam9特异性的一个结合位点(包含人源化的/优化的hmab-a的vh和vl结构域)和对cd3特异性的一个结合位点(包含cd3mab1(d65g)的vl和vh结构域)。双抗体被命名为“dart-2”。示例性adam9xcd3双特异性三链双抗体的第一多肽链在n-末端至c-末端方向包含：n-末端；抗-adam9抗体的vl结构域(例如，hmab-avl(2)(seqidno:55))；间插间隔体肽(连接体1:gggsgggg(seqidno:69))；cd3mab1(d65g)的vh结构域(seqidno:116)；间插间隔体肽(连接体2:astkg(seqidno:74))；含半胱氨酸的异源二聚体促进(e-螺旋)结构域(evaacek-evaalek-evaalek-evaalek(seqidno:82))；间插间隔体肽(连接体3:gggdkthtcppcp(seqidno:94))；包含杵的igg1ch2-ch3结构域(seqidno:109)；和c-末端。编码该多肽链的多核苷酸可以编码seqidno:109的c末端赖氨酸残基(即，seqidno:109的x)，但是，如上所述，在一些表达系统中，该赖氨酸残基可以被翻译后去除。因此，本发明包括含有这类赖氨酸残基的这样的第一多肽链(即，seqidno:109，其中x为赖氨酸)，也包括缺少这类赖氨酸残基的第一多肽链(即，seqidno:109，其中x不存在)。dart-2的这类第一多肽链的氨基酸序列(seqidno:137)在下面提供(hmab-avl(2)结构域的序列(seqidno:55)加下划线；cd3mab-1(d65g)vh结构域的序列(seqidno:116)以斜体表示)：其中x是赖氨酸(k)或不存在。示例性adam9xcd3双特异性三链双抗体的第二多肽链在n-末端至c-末端方向包含：n-末端；cd3mab1的vl结构域(seqidno:115)；间插间隔体肽(连接体1:gggsgggg(seqidno:69))；抗-adam9抗体的vh结构域(例如，hmab-avh(2)(seqidno:17))；间插间隔体肽(连接体2:astkg(seqidno:74))；含半胱氨酸的异源二聚体促进(k-螺旋)结构域(kvaacke-kvaalke-kvaalke-kvaalke(seqidno:85))；和c-末端。dart-2的这类第二多肽链的氨基酸序列(seqidno:138)在下面提供给(hmab-avh(2)结构域的序列(seqidno:17)加下划线；cd3mab-1vl结构域的序列(seqidno:115)以斜体表示)：示例性adam9xcd3双特异性三链双抗体的第三多肽链在n-末端至c-末端方向包含：n-末端；间隔体肽(dkthtcppcp(seqidno:93))；包含臼的igg1ch2-ch3结构域(seqidno:110)；和c-末端。编码该多肽链的多核苷酸可编码seqidno:110的c-末端赖氨酸残基(即，seqidno:110的x)，但是，如上所述，该赖氨酸残基在一些表达系统中可被翻译后去除。因此，本发明包括含有这类赖氨酸残基的这样的第三多肽链(即，seqidno:110，其中x是赖氨酸)，以及包括缺少这类赖氨酸残基的第三多肽链(即，seqidno:110，其中x不存在)。这类第三多肽链的氨基酸序列(seqidno:139)在下面提供：其中x是赖氨酸(k)或不存在。应当理解，根据本文提供的教导，可以利用不同的结构域取向、vh结构域、vl结构域、连接体和/或异源二聚体-促进结构域来生成可选的adam9xcd3双特异性三链双抗体。尤其地，可利用不同hmab-a变体的vh结构域和vl结构域。c.adam9xcd3xcd8三价结合分子示例性三价“adam9xcd3xcd8”结合分子具有对adam9特异性的一个结合位点(包含亲本的和/或人源化的抗-adam9-vl结构域和相应的抗-adam9-vh结构域，如上所述)，对cd3特异性的一个结合位点(包含例如cd3mab-1的vl结构域(seqidno:115)和抗cd3抗体的vh结构域(例如cd3mab1(d65g)(seqidno:116))，和对cd8特异性的一个结合位点(包含例如trx2的vh和vl结构域(分别为seqidnos:123和124)。这类的三价结合分子可以具有两条多肽链(见例如图6e和图6f)、具有三条多肽链(见例如图6c和图6d)、具有四条多肽链(见例如图6a和图6b)、或具有五条多肽链(见例如图5)。xii.生产方法如本领域所熟知的，本发明的adam9-结合分子最优选通过编码这类多肽的核酸分子的重组表达而生产。本发明的多肽可以使用固相肽合成方法被方便地制备(merrifield,b.(1986)“solidphasesynthesis,”science232(4748):341-347；houghten,r.a.(1985)“generalmethodfortherapidsolid-phasesynthesisoflargenumbersofpeptides:specificityofantigen-antibodyinteractionatthelevelofindividualaminoacids,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)82(15):5131-5135；ganesan,a.(2006)“solid-phasesynthesisinthetwenty-firstcentury,”minirev.med.chem.6(1):3-10)。在可选的方案中，可使用本领域已知的任何方法重组制备和表达抗体。可如下经重组制备抗体：首先从宿主动物分离制备的抗体，获得基因序列，并使用基因序列在宿主细胞(例如，cho细胞)中重组表达抗体。可采用的另一方法是在植物(例如，烟草)或转基因奶中表达抗体序列。用于在植物或奶中重组表达抗体的适当的方法已经被公开(见，例如peeters等(2001)“productionofantibodiesandantibodyfragmentsinplants,”vaccine19:2756；lonberg,n.等(1995)“humanantibodiesfromtransgenicmice,”int.rev.immunol13:65-93；和pollock等(1999)“transgenicmilkasamethodfortheproductionofrecombinantantibodies,”j.immunolmethods231:147-157)。制备抗体衍生物，例如人源化抗体、单链抗体等的适当的方法是本领域已知的，并且已经在上面描述了。在另一可选的方案中，可通过噬菌体展示技术重组制备抗体(见，例如，美国专利号5,565,332、5,580,717、5,733,743、6,265,150；和winter,g.等(1994)“makingantibodiesbyphagedisplaytechnology,”annu.rev.immunol.12.433-455)。可以通过许多合适的方法中的任何一种将含有感兴趣的多核苷酸(例如，编码本发明的adam9-结合分子的多肽链的多核苷酸)的载体引入到宿主细胞中，所述适当手段包括电穿孔；采用氯化钙、氯化铷、磷酸钙、deae-葡聚糖或其他物质的转染；微弹轰击(microprojectilebombardment)；脂质转染；和感染(例如，在载体是感染剂诸如痘苗病毒的情况下)。引入载体或多核苷酸的选择常常取决于宿主细胞的特征。能够过表达异源dna的任何宿主细胞均可用于表达感兴趣的多肽或蛋白质的目的。合适的哺乳动物宿主细胞的非限制性例子包括但不限于cos、hela和cho细胞。本发明包括包含本发明的adam9-结合分子的氨基酸序列的多肽。可通过本领域已知的程序制备本发明的多肽。可通过抗体的蛋白水解或其他降解、通过如上述的重组方法(即，单个或融合多肽)或通过化学合成来产生多肽。抗体的多肽，尤其地，多至约50个氨基酸的较短的多肽，通过化学合成被常规制备。化学合成方法在本领域中是已知的，并且是商业上可得到的。本发明包括adam9-结合分子的变体，包括不显著影响这类分子的特性的功能上等同的多肽以及具有增强的或降低的活性的变体。多肽的修饰在本领域中是常规操作，因而不需要在本文详细描述。修饰的多肽的实例包括这样的多肽：其具有氨基酸残基的保守取代、未明显或有害改变功能活性的氨基酸的一个或多个缺失或添加，或使用化学类似物。可彼此保守取代的氨基酸残基包括但不限于：甘氨酸/丙氨酸；丝氨酸/苏氨酸；缬氨酸/异亮氨酸/亮氨酸；天冬酰胺/谷氨酰胺；天冬氨酸/谷氨酸；赖氨酸/精氨酸；和苯丙氨酸/酪氨酸。这些多肽还包括糖基化和非糖基化多肽以及具有其它翻译后修饰的多肽，诸如例如，用不同糖进行糖基化、乙酰化和磷酸化。优选地，氨基酸取代应该是保守的，即，取代的氨基酸会具有与原始氨基酸类似的化学性质。这样的保守取代在本领域中是已知的，并且已经在上文提供实例。氨基酸修饰可从改变或修饰一个或多个氨基酸到区域诸如可变结构域的完全重新设计。可变结构域中的变化可改变结合亲和力和/或特异性。修饰的其它方法包括利用本领域中已知的偶联技术，包括但不限于酶促手段、氧化取代和螯合。修饰可用于例如连接标签用于免疫分析，诸如连接放射性部分用于放射免疫分析。修饰的多肽利用本领域中确定的方法制备，并且可利用本领域中已知的标准测定来筛选。本发明包括融合蛋白，所述融合蛋白包含本发明的抗-adam9-vl和/或vh中的一种或多种。在一个实施方案中，提供了融合多肽，其包含轻链、重链或轻链和重链二者。在另一实施方案中，融合多肽包含异源免疫球蛋白恒定区。在另一实施方案中，融合多肽包含由公共保藏的杂交瘤产生的抗体的轻链可变结构域和重链可变结构域。为了本发明的目的，抗体融合蛋白包含特异性结合至adam9的一个或多个多肽结构域和在天然分子中未连接的另外的氨基酸序列，所述另外的氨基酸序列例如，异源序列或来自另一区的同源序列。本发明尤其包括与诊断或治疗部分缀合的adam9-结合分子(例如，抗体、双抗体、三价结合分子等)。出于诊断目的，本发明的adam9-结合分子可以与可检测物质偶联。这类adam9-结合分子可用于监测和/或预测疾病的发展或进展，作为临床检测程序的一部分，例如确定特定治疗的效力。可检测物质的实例包含各种酶(例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶等)、辅基(例如链酶抗生物素/生物素)、荧光物质(例如7-羟基香豆素、荧光素或藻红素)、发光物质(例如发光氨)、生物发光物质(例如荧光素酶或水母发光蛋白)、放射性物质(例如碳-14、锰-54、锶-85或锌-65)、正电子发射金属和非放射性顺磁金属离子。可检测物质可以使用本领域已知的技术与adam9-结合分子直接偶联或缀合，或通过中间体(例如，连接体)与adam9-结合分子间接偶联或缀合。出于治疗目的，本发明的adam9-结合分子可以与治疗部分如细胞毒素(例如细胞生长抑制剂或杀细胞剂)、治疗剂或放射性金属离子(例如α-发射体)缀合。细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害的任何试剂，例如假单胞菌外毒素、白喉毒素、肉毒杆菌毒素a至f、蓖麻毒蛋白相思豆毒蛋白、肥皂草毒蛋白和这些试剂的细胞毒性片段。治疗剂包括具有预防性或治疗性治疗病症的治疗效果的任何试剂。这样的治疗剂可以是化学治疗剂、蛋白质或多肽治疗剂，并且包括具有所需生物活性和/或改变给定生物应答的治疗剂。治疗剂的实例包括烷化剂、血管生成抑制剂、抗有丝分裂剂、激素治疗剂和用于治疗细胞增殖性病症的抗体。治疗部分可以使用本领域已知的技术与adam9-结合分子直接偶联或缀合，或通过中间体(例如，连接体)与adam9-结合分子或间接偶联或缀合。xiii.本发明的adam9-结合分子的用途本发明包括组合物，所述组合物包含药物组合物，所述药物组合物包含本发明的adam9-结合分子(例如抗体、双特异性抗体、双特异性双抗体、三价结合分子等)、来源于这些分子的多肽、包含编码此类分子或多肽的序列的多核苷酸和本文所述的其它试剂。如本文所提供的，包含本文提供的抗-adam9-vl结构域和/或vh结构域的本发明的adam9-结合分子具有结合存在于细胞表面上的adam9并诱导抗体-依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)和/或补体依赖性细胞毒性(cdc)和/或介导重定向细胞杀伤(例如重定向t-细胞细胞毒性)的能力。因此，包含本文提供的抗-adam9-vl结构域和/或vh结构域的本发明的adam9-结合分子具有治疗与adam9的表达相关或特征在于adam9的表达的任何疾病或病况的能力。如上所述，adam9是在许多血液和实体恶性肿瘤中表达的癌-胚抗原，其与表现出较低分化形态的高级肿瘤相关，并且与差的临床结果相关。因此，不受限制地，本发明的adam9-结合分子可用于诊断或治疗癌症，尤其是以adam9的表达为特征的癌症。尤其地，本发明的adam9-结合分子可用于治疗膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肝癌、淋巴癌、非小细胞肺癌、骨髓癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、睾丸癌和子宫癌。在进一步的实施方案中，本发明的adam-9-结合分子可用于治疗非小细胞肺癌(鳞状细胞癌、腺癌或大细胞未分化癌)和结直肠癌(腺癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤、原发性结直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤或鳞状细胞癌)。本发明的双特异性adam9-结合分子通过促进对表达此类分子(例如cd2、cd3、cd8、cd16、t细胞受体(tcr)、nkg2d等)的第二特异性的肿瘤细胞的重定向杀伤来增强由adam9提供的癌症治疗。这样的adam9-结合分子尤其可用于癌症的治疗。除了它们在治疗中的实用性，本发明的adam9-结合分子可以被可检测地标记并用于癌症的诊断或用于肿瘤和肿瘤细胞的成像。xiv.药物组合物本发明的组合物包含原料药物组合物，其可用于制造药物组合物(例如，不纯的或非无菌组合物)和可用于制备单位剂型的药物组合物(即，适于施用至受试者或患者的组合物)。这类组合物包含预防上或治疗上有效量的本发明的adam9-结合分子，或这类剂和药学上可接受的载体的组合。优选地，本发明的组合物包含预防上或治疗上有效量的本发明的adam9-结合分子和药学上可接受的载体。本发明也包含这类药物组合物，其另外包含对特定的癌症抗原特异性的第二治疗性抗体(例如，肿瘤特异性单克隆抗体)，和药学上可接受的载体。在具体的实施方案中，术语“药学上可接受的”表示获得联邦政府或州政府管理机构的许可或列于美国药典(u.s.pharmacopeia)或其他通常认可的药典中，供用于动物，特别是用于人类。术语“载体”指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂(例如弗氏佐剂(完全和不完全)、赋形剂或媒介。一般而言，本发明组合物的成分被单独提供或以单位剂型混合在一起，例如作为标明活性剂的量的密封容器中的冻干粉或无水浓缩物，所述密封容器如安瓿或小袋(sachette)。当通过输注施用组合物时，其可以用含有无菌的药学级水或盐水的输注瓶分配。如果通过注射施用所述组合物，则可以提供一安瓿注射用无菌水或盐水，以便可以在施用前混合所述成分。本发明也提供药物包装或试剂盒，其包括一个或多个容器，所述容器填充本发明的adam9-结合分子，单独地或与这类药学上可接受的载体一起。另外，用于治疗疾病的一种或多种其他预防剂或治疗剂也可包含在药物包装或试剂盒中。本发明也提供了这样的药物包装或试剂盒，其包括一个或多个容器，所述容器填充本发明药物组合物的一种或多种成分。任选地与这类容器(一个或多个)关联的可以是管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的公告，所述公告反映了管理机构许可用于人类施用的制造、使用或销售。本发明提供了可用于上述方法的试剂盒。试剂盒可以包含本发明的任何adam9-结合分子。试剂盒可在一个或多个容器中进一步包含可用于治疗癌症的一种或多种其他预防剂和/或治疗剂。xv.施用方法通过向受试者施用有效量的本发明的adam9-结合分子(例如，抗体、双特异性抗体、双抗体、三价结合分子、融合蛋白等)或缀合的adam9-结合分子或包含本发明的adam9-结合分子或缀合的adam9-结合分子的药物组合物，可以提供本发明的组合物用来治疗、预防和改善与疾病、病症或感染相关的一种或多种症状。在优选的方面，这类组合物基本上是纯的(即，基本上不含限制其效果或产生不期望的副作用的物质)。在具体实施方案中，受试者是动物，优选哺乳动物，如非灵长类(例如牛、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物等)或灵长类(例如，猴子，如食蟹猴、人等)。在优选的实施方案中，受试者是人。各种送递系统是已知的，并且可以用于施用本发明的组合物，例如包封于脂质体中、微粒、微胶囊、能表达抗体或融合蛋白的重组细胞、受体介导的内吞(见，例如，wu等(1987)“receptor-mediatedinvitrogenetransformationbyasolublednacarriersystem,”j.biol.chem.262:4429-4432)、构建核酸作为逆转录病毒或其他载体的一部分等。施用本发明的adam9-结合分子的方法包括但不限于肠胃外施用(例如皮内、肌肉、腹腔内、静脉内以及皮下)、硬膜外以及粘膜(例如鼻内和口腔途径)。在具体实施方案中，本发明的adam9-结合分子经肌肉、静脉内或皮下施用。组合物可以通过任何方便途径施用，例如通过输注或弹丸注射、通过上皮或黏膜皮肤层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起施用。给药可以是全身的或局部的。另外，也可以应用肺给药，例如通过使用吸入器或喷雾器，并且与雾化剂一起配制。见，例如，美国专利号6,019,968；5,985,320；5,985,309；5,934,272；5,874,064；5,855,913；5,290,540；和4,880,078；和pct公开号wo92/19244；wo97/32572；wo97/44013；wo98/31346；和wo99/66903，其每一篇通过引用以其整体并入本文。本发明还提供本发明的adam9-结合分子的制剂包装在密封容器中，比如指示分子的量的安瓿或小袋中。在一个实施方案中，这样的分子作为冻干无菌粉或无水浓缩物提供于密封容器中，并且可以用例如水或盐水重构至适当浓度，用于施用于受试者。优选地，本发明的adam9-结合分子作为无菌冻干粉末提供在密封容器中。本发明的adam9-结合分子的冻干制剂应在它们的初始容器中储存在2℃和8℃之间，并且分子应该在重构之后12小时内，优选地6小时内、5小时内、3小时内或1小时内施用。在可选的实施方案中，这样的分子以液体形式提供在指示分子、融合蛋白或缀合分子的量和浓度的密封容器中。优选地，这类adam9-结合分子在以液体形式提供时，被供应在密封容器中。如本文所使用的，药物组合物的“有效量”是足够实现有益或期望的结果的量，所述结果包括但不限于临床结果，比如减少源自疾病的症状、减少感染的症状(例如，病毒量、发烧、疼痛、败血症等)或癌症的症状(例如，癌细胞的增殖、肿瘤存在、肿瘤转移等)，从而提高遭受疾病的患者的生命质量，降低治疗疾病需要的其他药物治疗的剂量、例如经靶向和/或内化增强另一药物的作用、延迟疾病的进展，和/或延长个体的生存。有效量可以在一次或多次给药中被施用。为了本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以实现以下各项的量：杀死癌症细胞和/或降低癌症细胞增殖和/或消除、降低和/或延迟从癌症原发部位发生转移。在一些实施方案中，药物、化合物或药物组合物的有效量可联合或不联合另一药物、化合物或药物组合物实现。因此，“有效量”可在施用一种或多种化疗剂的背景下考虑，并且如果联合一种或多种其他剂，可实现或实现期望的结果，则单剂可视为以有效量施用。对于本发明包括的adam9-结合分子，施用于患者的剂量优选基于接受受试者的体重(kg)确定。可通过修饰例如脂质化而增强分子的吸收和组织渗透，来减少或改变本发明的adam9-结合分子的施用剂量和频率。对于用作单剂疗法，可计算向患者施用的本发明的adam9-结合分子的剂量。可选地，分子可与其他治疗组合物联合使用，并且向患者施用的剂量小于当所述分子用作单剂疗法时的剂量。本发明的药物组合物可被局部施用至需要治疗的区域；这可通过例如，但不限于下述方式实现：局部注入、通过注射、或通过植入物的手段，所述植入物是多孔的、非多孔的或胶状材料，包括膜，例如膜或纤维。优选地，当施用本发明的分子时，必须注意使用不吸收该分子的材料。本发明的组合物可以在囊泡，尤其是脂质体中递送(见langer(1990)“newmethodsofdrugdelivery,”science249:1527-1533)；treat等,在liposomesinthetherapyofinfectiousdiseaseandcancer,lopez-berestein和fidler(编辑)，liss,newyork，353-365页(1989)中；lopez-berestein,同上，317-327页)。在本发明的组合物是编码本发明的adam9-结合分子的核酸的情况下，核酸可体内施用，以通过如下方式促进其编码的adam9-结合分子的表达：将其构建为适当的核酸表达载体的一部分并且施用其从而其成为细胞内的，例如，通过使用逆转录病毒载体(见美国专利号4,980,286)，或通过直接注射，或通过使用微粒轰击(例如，基因枪；生物弹道技术(biolistic),dupont)，或用脂质或细胞表面受体或转染试剂涂覆，或通过与已知进入核的同源框样(box-like)肽联合施用(见例如，joliot等(1991)“antennapediahomeoboxpeptideregulatesneuralmorphogenesis,”proc.natl.acad.sci.(u.s.a.)88:1864-1868)等。可选地，可以将核酸引入细胞内并通过同源重组整合到宿主细胞dna中，以进行表达。实施例现在已经大体上描述了本发明，通过参考下述实施例本发明将更容易被理解。下述实施例阐释了组合物在本发明的诊断或治疗方法中的各种方法。实施例旨在阐释但决不限制本发明的范围。实施例1抗-adam9抗体mab-a的肿瘤细胞特异性鉴定鼠抗-adam9抗体(本文命名为mab-a)，其：(1)阻断靶蛋白对adam9的加工活性；(2)被内化；和(3)具有抗肿瘤活性(见，例如，美国专利号8361475)。通过ihc研究肿瘤细胞对mab-a的特异性。使肿瘤组织与mab-a(0.4μg/ml)或同种型对照(0.4μg/ml)接触，并且使染色的程度可见。发现mab-a强烈地标记各种大细胞癌、鳞状细胞癌和腺癌、非小细胞肺癌细胞类型(图7a，小图1-8)、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、胃癌细胞(图7b，小图1-6)以及结肠癌样品(图7c，小图1-8)。使正常组织与mab-a(1.25μg/ml)接触，并且使染色的程度可见。如上面表1所总结的，mab-a显示对许多正常组织很少染色或没有染色。应该注意，这些研究中使用的mab-a的浓度几乎是用于对肿瘤细胞染色的浓度的3倍。这些ihc研究的结果表明，mab-a展示与肿瘤细胞超过正常细胞的强优先结合。实施例2物种交叉反应性检验了mab-a与人adam9(huadam9)和食蟹猴adam9(cynoadam9)的结合。简而言之，瞬时表达huadam9、cynoadam9、一种不相关的抗原或未转染的亲本细胞的293-ft和cho-k细胞与mab-a一起孵育，然后用山羊抗鼠-pe二抗孵育，并通过facs分析。如图8a-8b所示，mab-a与在两种细胞类型上瞬时表达的huadam9显示强结合。mab-a显示对cynoadam9的弱结合。mab-a不结合亲本细胞或表达无关抗原的细胞。在elisa测定中也观察到与cynoadam相似的弱结合。实施例2人源化和初始优化人源化mab-a产生了人源化的vh结构域，本文命名为“hmab-avh(1)”，和人源化的vl结构域，本文命名为“hmab-avl(1)”。然后，优化人源化的可变结构域，以增强结合活性和/或去除下面更详细描述的潜在不稳定的氨基酸残基。该第一轮优化产生了三种另外的人源化的vh结构域，本文命名为“hmab-avh(2)”、“hmab-avh(3)”和“hmab-avh(4)”，和三种另外的人源化的vl结构域，本文命名为“hmab-avl(2)”、“hmab-avl(3)”和“hmab-avl(4)”。此外，产生了具有鼠vh和vl结构域和人恒定区的嵌合形式的mab-a(“chmab-a”)。鼠和人源化的/优化的vh和vl结构域的氨基酸序列在上面提供，在图9a和9b中提供了比对。这些人源化的/优化的vh和vl结构域的共有序列在上面提供。在产生多个人源化的可变结构域的情况下，特定抗-adam9抗体(例如，mab-a)的人源化的重链和轻链可变结构域可以任何组合被使用，并且，通过参考具体vh/vl结构域命名人源化链的特定组合，例如包含hmab-avh(1)和hmab-avl(2)的分子(例如，抗体或双抗体)具体称为“hmab-a(1.2)”。产生具有来源于人种系vh3-21和vh3-64的框架区的hmab-avh(1)，并产生具有来源于人种系b3和l6的框架区的hmab-avl(1)。将鼠cdr保留在这些人源化的可变结构域中。在cdrh2中鉴定了潜在的脱酰胺位点(在图9a中以单下划线表示)，并且在cdrl1中鉴定了潜在的天冬氨酸异构化位点(在图9b中以单下划线显示)。检验了在这些位置处的氨基酸取代，以鉴定去除这些位点同时维持结合亲和力的取代。选择了在cdrh2(存在于hmab-avh(2)中)的54位处的苯丙氨酸取代(n54f)和cdrl1(存在于hmab-avl(2)中)的28位处的丝氨酸取代(d28s)，其中编号对应于kabat。鉴定的取代可单独或组合使用。令人惊讶的是，发现包含n54f取代的抗体对人adam9表现出亲和力约2倍的增加，和对食蟹猴adam9表现出略微改善的结合。另外，产生优化的变体以最小化cdr中存在的赖氨酸残基的数目。在cdrh2中存在两个赖氨酸残基(在图9a中用双下划线表示)，并且在cdrl1中存在一个赖氨酸(在图9b中以双下划线表示)。检验这些位置处的氨基酸取代，以鉴定维持结合亲合力的取代。对cdrh2(存在于hmab-avh(3)中)选择在62位的精氨酸取代(k62r)、在64位的谷氨酰胺取代(k64q)和在65位的丝氨酸取代(s65g)，其中编号对应于kabat。对cdrh2(存在于hmab-avh(3)中)选择24位的精氨酸取代(k24r)。鉴定的取代可以单独或组合使用。鉴定了cdr中存在的其它潜在不稳定的残基(在图9a-9b中用虚线下划线表示)，在cdrh1内34位置的一个甲硫氨酸残基(m34)、在cdrl1内33位置的一个甲硫氨酸残基(m33)和在cdrl3内的位置92(h93)、93(e93)和94(d94)处的组氨酸、谷氨酸和天冬氨酸残基，其中编号对应于kabat。检验在这些位置处的氨基酸取代，以鉴定维持结合亲合力的取代。对cdrh1选择34位处的异亮氨酸取代(m34i)，并且，对cdrl3选择位置33(m33l)、92(h93y)、93(e93s)和94(d94t)处的亮氨酸、酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸取代，其中编号对应于kabat。这些位置中的每一个可以容易地联合上面详述的全部取代进行取代，以产生hmab-avh(4)和hmab-avl(4)，当配对在一起时其产生这样的抗体：与亲本鼠抗体相比保持亲合力的小的改善，并且，对脱酰胺或氧化具有大大降低的潜力，以及在cdr中没有赖氨酸残基。人源化的/优化的抗体hmab-a(1.1)、hmab-a(2.2)、hmab-a(2.3)、hmab-a(3.3)、hmab-a(4.4)和嵌合chmab-a(具有鼠vh/vl结构域)对huadam的相对结合亲和力利用分析进行研究，在分析中，使his-标记的可溶性人adam9(“shadam9-his”，含有与包含组氨酸的肽融合的人adam9的细胞外部分)经过涂布有固定抗体的表面。简言之，将每种抗体捕获到fab2山羊抗人fc-涂布的表面上，然后在存在不同浓度(6.25-100nm)的shadam9-his肽的情况下孵育。通过分析结合(归一化的1:1朗缪尔结合模型)测定结合的动力学。表7中列出了这些研究中计算的ka、kd和kd。如上所述通过facs和通过elisa检验与cynoadam9的结合。这些研究的结果表明，相比亲本鼠抗体，人源化的/优化的抗体对人adam9具有相同或更高的结合亲和力。尤其地，观察到在人源化抗体中引入n54f突变导致与huadam9(即，hmab-a(2.2)、hmab-a(2.3)和hmab-a(3.3))的改善的结合。这一突变还提供了与cynoadam9的结合的轻微改善，如通过facs和elisa所测定的，但是这些抗体继续表现出与cynoadam9的弱结合。这些研究还鉴定了另外的取代，其可以被引入以从cdr中除去赖氨酸残基，而不降低亲和力。鉴定另外的取代，以去除其它潜在的不稳定残基，同时对亲和力影响最小。实施例4优化与非人灵长类动物adam9的结合使用随机诱变在hmab-a(2.2)的重链cdrh2(kabat位置53-58)和cdrh3(kabat位置95-100和100a-100f)结构域内引入取代。筛选突变体，以鉴定与非人灵长类动物adam9(例如，cynoadam9)具有增强的结合并且保持与huadam9的高亲合力结合的克隆。从cdrh3(kabat位置100a-100f)内的两个独立的突变筛选中选择了48个克隆。表8提供了从两个独立筛选中针对与cynoadam9增强的结合而被选择的hmab-a(2.2)克隆的cdrh3kabat残基100a-f的氨基酸序列的比对。另外的克隆比对在表9中提供。如在这些表中所示，在每个实验中出现类似的克隆，这些克隆属于离散的取代模式。对于所有检验的克隆，gly和ala是位置4(p4)处的优选氨基酸残基，并且，leu、met和phe是位置6(p6)处的优选氨基酸残基。在其它位置(例如位置2(p2)、位置3(p3)和位置5(p5))处的优选的氨基酸残基取决于在p1处发现的氨基酸残基。对于在位置1(p1)处具有pro残基的克隆，lys和arg在p2处是优选的，在p3处是phe和met，在p4处是gly，在p5处是trp或phe。对于在p1处具有phe、tyr或trp的克隆，asn和his在p2处是优选的，在p3处是ser和his，和在p6处是leu。对于在p1处具有ile、leu或val的克隆，gly在p2处是优选的，在p3处是lys，在p5处是val，和在p6处是疏水的。另外，如表8所示，对于在p1处具有thr残基的克隆，gly在p2处是优选的，lys、met和asn在p3处是优选的，gly在p4处是优选的，val或thr在p5处是优选的，和leu和met在p6处是优选的。在p1处具有asp、gly、arg、his或ser残基的另外的克隆也以较低的频率被鉴定到(见表8和表9)。使用表9中所示的10个克隆的vh结构域来产生hmab-a(2.2)的进一步优化的变体，命名为hmab-a(2a.2)。通过elisa测定检验选择的克隆的结合。简言之，使用与含有组氨酸的肽结合并且已经被涂布到微量滴定板上的抗体来捕获his肽-标记的可溶性cynoadam9(“cynoadam9-his”)(1μg/ml)或his肽-标记的可溶性huadam9(1μg/ml)，并且，检验亲本hmab-a(2.2)的连续稀释物和十个cdrh3hmab-a(2a.2)变体的结合。cynoadam9和huadam9的结合曲线分别在图10a和图10b中示出。包含每个选择的vh结构域的hmab-a(2a.2)变体显示出与cynoadam9改善的结合，其中mab-avh(2b)、mab-avh(2c)、mab-avh(2d)和mab-avh(2i)在cynoadam9结合方面显示最大的增强同时维持与huadam9类似于亲本hmab-a(2.2)抗体的结合。基本上如上所述，使用分析研究人源化的/进一步优化的抗体mab-avh(2b.2)、mab-avh(2c.2)、mab-avh(2d.2)和mab-avh(2i.2)和亲本hmab-a(2.2)与huadam9-his和cynoadam9-his的相对结合亲和力。从这些研究计算的ka、kd和kd在中表10示出。结合研究表明，前四个克隆显示在与cynoadam9的结合亲和力方面150-550倍之间的增强，同时维持与亲本抗体相同的对huadam9的高亲和力结合。选择hmab-a(2c.2)和hmab-a(2i.2)用于进一步研究。实施例5抗体hmab-a(2i.2)的免疫组织化学研究通过ihc研究hmab-a(2i.2)的细胞特异性。使阳性和阴性对照细胞，以及正常人和食蟹猴组织与hmab-a(2i.2)(2.5μg/ml)或同种型对照(2.5μg/ml)接触，并且使染色的程度可见。研究的结果总结在表11中。还进行ihc研究以评估浓度为12.5μg/ml(5x最佳染色浓度)的人源化的/优化的hmab-a(2i.2)的结合。在该研究中应用阳性和阴性对照细胞、正常人组织和食蟹猴组织。研究的结果总结在表12中。进行比较ihc研究，以评估hmab-a(2.2)、hmab-a(2.3)、hmab-a(2c.2)和hmab-a(2i.2)在2.5μg/ml或5μg/ml结合的差异。在该研究中应用阳性和阴性对照细胞、正常人组织和食蟹猴组织。研究的结果总结在表13中。进行进一步的比较ihc研究，以评估hmab-a(2.2)、hmab-a(2.3)、hmab-a(2c.2)和hmab-a(2i.2)和鼠mab-a在2.5μg/ml、5μg/ml或12.5μg/ml时结合的差异。在该研究中应用阳性和阴性对照细胞、正常人组织和食蟹猴组织。研究的结果总结在表14中。因此，结果表明hmab-a(2.2)在最佳浓度处显示出对人肝细胞和肾小管的总的低水平的染色，其中在阴性对照中观察到在肝细胞和肾小管中的反应性的较低染色强度/频率。hmab-a(2.2)在最佳浓度处显示出对食蟹猴肝细胞和肾小管的类似的低水平染色，其中在阴性对照中观察到在肾小管中的反应性的较低染色强度/频率。结果还表明，hmab-a(2c.2)在最佳浓度处显示出对人肝细胞和肾小管的总的低水平的染色，其中在阴性对照中观察到在肝细胞和肾小管中的反应性的较低染色强度/频率。hmab-a(2c.2)在最佳浓度处显示出在食蟹猴肝细胞和肾小管中类似的低水平染色。对于hmab-a(2c.2)，在相应的人组织中没有观察到食蟹猴肺上皮细胞、胰腺胰岛/上皮细胞和膀胱上皮细胞的另外的最小发现；在阴性对照中在肺上皮细胞、肾小管、膀胱上皮细胞中观察到反应性的较低染色强度/频率。结果还表明，hmab-a(2i.2)在最佳浓度处显示出对人或食蟹猴组织没有染色，具有罕见的+/-膀胱移行上皮细胞染色。hmab-a(2i.2)在5x最佳浓度处也显示出对人肺肺泡细胞、胰腺导管上皮细胞、肾小管、膀胱移行上皮细胞的总的低水平和频率的染色，并且在5x最佳浓度处显示出对食蟹猴支气管上皮细胞和膀胱移行上皮细胞的总的低水平的染色。hmab-a(2i.2)显示出对测试的人正常组织的总的有利的ihc特征，以及对相应的食蟹猴组织类似的特征。本说明书中提到的所有出版物和专利通过参考并入本文，达到如同具体和单独指出每个单个出版物或专利申请通过参考以其整体并入的相同程度。尽管已经结合其具体实施方案描述了本发明，但是应当理解，其能够被进一步修改，并且本申请旨在覆盖大体上根据本发明原理并且包括与本公开偏离的本发明的任何变型、用途或改变，只要在本发明所属领域的已知或习惯实践内并且可应用至本文之前所阐释的本质特征。序列表<110>宏观基因有限公司loo、derykscribner、juniperbarat、bhaswatidiedrich、gundojohnson、lesliebonvini、ezio<120>adam9结合分子及使用其的方法<130>1301.0147pct<150>us62/438,516<151>2016-12-23<160>207<170>patentin版本3.5<210>1<211>217<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(200)<223>人igg1的ch2-ch3结构域<220><221>misc_feature<222>(200)..(200)<223>xaa是赖氨酸(k)或不存在<220><221>misc_feature<222>(217)..(217)<223>xaa可以是任何天然产生的氨基酸<400>1alaprogluleuleuglyglyproservalpheleupheproprolys151015prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval202530valvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr354045valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu505560glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis65707580glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys859095alaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysglygln100105110proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet115120125thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro130135140seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn145150155160tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu165170175tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnval180185190phesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrgln195200205lysserleuserleuserproglyxaa210215<210>2<211>216<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(216)<223>人igg2的ch2-ch3结构域<220><221>misc_feature<222>(216)..(216)<223>xaa是赖氨酸(k)或不存在<400>2alaproprovalalaglyproservalpheleupheproprolyspro151015lysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysvalval202530valaspvalserhisgluaspprogluvalglnpheasntrptyrval354045aspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglugln505560pheasnserthrpheargvalvalservalleuthrvalvalhisgln65707580asptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysgly859095leuproalaproileglulysthrileserlysthrlysglyglnpro100105110arggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumetthr115120125lysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrproser130135140aspileservalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyr145150155160lysthrthrproprometleuaspseraspglyserphepheleutyr165170175serlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalphe180185190sercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlys195200205serleuserleuserproglyxaa210215<210>3<211>217<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(217)<223>人igg3的ch2-ch3结构域<220><221>misc_feature<222>(217)..(217)<223>xaa是赖氨酸(k)或不存在<400>3alaprogluleuleuglyglyproservalpheleupheproprolys151015prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval202530valvalaspvalserhisgluaspprogluvalglnphelystrptyr354045valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu505560glntyrasnserthrpheargvalvalservalleuthrvalleuhis65707580glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys859095alaleuproalaproileglulysthrileserlysthrlysglygln100105110proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet115120125thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro130135140seraspilealavalglutrpgluserserglyglnprogluasnasn145150155160tyrasnthrthrproprometleuaspseraspglyserphepheleu165170175tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnile180185190phesercysservalmethisglualaleuhisasnargphethrgln195200205lysserleuserleuserproglyxaa210215<210>4<211>217<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(217)<223>人igg4的ch2-ch3结构域<220><221>misc_feature<222>(217)..(217)<223>xaa是赖氨酸(k)或不存在<400>4alaproglupheleuglyglyproservalpheleupheproprolys151015prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval202530valvalaspvalserglngluaspprogluvalglnpheasntrptyr354045valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu505560glnpheasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis65707580glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys859095glyleuproserserileglulysthrileserlysalalysglygln100105110proarggluproglnvaltyrthrleuproproserglngluglumet115120125thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro130135140seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn145150155160tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu165170175tyrserargleuthrvalasplysserargtrpglngluglyasnval180185190phesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrgln195200205lysserleuserleuserleuglyxaa210215<210>5<211>819<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(819)<223>代表性人adam9多肽(ncbi序列np_003807)<220><221>信号<222>(1)..(28)<223>信号序列<400>5metglyserglyalaargpheproserglythrleuargvalargtrp151015leuleuleuleuglyleuvalglyprovalleuglyalaalaargpro202530glypheglnglnthrserhisleusersertyrgluileilethrpro354045trpargleuthrarggluargargglualaproargprotyrserlys505560glnvalsertyrvalileglnalagluglylysgluhisileilehis65707580leugluargasnlysaspleuleuprogluaspphevalvaltyrthr859095tyrasnlysgluglythrleuilethrasphisproasnileglnasn100105110hiscyshistyrargglytyrvalgluglyvalhisasnserserile115120125alaleuseraspcyspheglyleuargglyleuleuhisleugluasn130135140alasertyrglyilegluproleuglnasnserserhisphegluhis145150155160ileiletyrargmetaspaspvaltyrlysgluproleulyscysgly165170175valserasnlysaspileglulysgluthralalysaspglugluglu180185190gluproprosermetthrglnleuleuargargargargalavalleu195200205proglnthrargtyrvalgluleupheilevalvalasplysgluarg210215220tyraspmetmetglyargasnglnthralavalarggluglumetile225230235240leuleualaasntyrleuaspsermettyrilemetleuasnilearg245250255ilevalleuvalglyleugluiletrpthrasnglyasnleuileasn260265270ilevalglyglyalaglyaspvalleuglyasnphevalglntrparg275280285glulyspheleuilethrargargarghisaspseralaglnleuval290295300leulyslysglypheglyglythralaglymetalaphevalglythr305310315320valcysserargserhisalaglyglyileasnvalpheglyglnile325330335thrvalgluthrphealaserilevalalahisgluleuglyhisasn340345350leuglymetasnhisaspaspglyargaspcyssercysglyalalys355360365sercysilemetasnserglyalaserglyserargasnpheserser370375380cysseralagluasppheglulysleuthrleuasnlysglyglyasn385390395400cysleuleuasnileprolysproaspglualatyrseralaproser405410415cysglyasnlysleuvalaspalaglygluglucysaspcysglythr420425430prolysglucysgluleuaspprocyscysgluglyserthrcyslys435440445leulysserphealaglucysalatyrglyaspcyscyslysaspcys450455460argpheleuproglyglythrleucysargglylysthrserglucys465470475480aspvalproglutyrcysasnglyserserglnphecysglnproasp485490495valpheileglnasnglytyrprocysglnasnasnlysalatyrcys500505510tyrasnglymetcysglntyrtyraspalaglncysglnvalilephe515520525glyserlysalalysalaalaprolysaspcyspheilegluvalasn530535540serlysglyaspargpheglyasncysglypheserglyasnglutyr545550555560lyslyscysalathrglyasnalaleucysglylysleuglncysglu565570575asnvalglngluileprovalpheglyilevalproalaileilegln580585590thrproserargglythrlyscystrpglyvalasppheglnleugly595600605seraspvalproaspproglymetvalasngluglythrlyscysgly610615620alaglylysilecysar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lulysvalalaalaleulysglulysvalalaalaleu260265270lysglu<210>139<211>227<212>prt<213>人工序列<220><223>adam9xcd3双特异性三链双抗体("dart-2")的第三多肽链<220><221>misc_feature<222>(227)..(227)<223>xaa是赖氨酸(k)或不存在<400>139asplysthrhisthrcysproprocysproalaproglualaalagly151015glyproservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumet202530ileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhis354045gluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluval505560hisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyr65707580argvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasngly859095lysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproile100105110glulysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnval115120125tyrthrleuproproserarggluglumetthrlysasnglnvalser130135140leusercysalavallysglyphetyrproseraspilealavalglu145150155160trpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrpropro165170175valleuaspseraspglyserphepheleuvalserlysleuthrval180185190asplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmet195200205hisglualaleuhisasnargtyrthrglnlysserleuserleuser210215220proglyxaa225<210>140<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体mab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分<400>140glyserargasptyrphe15<210>141<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>141aspglygluglyvalmet15<210>142<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>142phehisserglyleuleu15<210>143<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>143pheasnseralathrleu15<210>144<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>144pheasnserglythrleu15<210>145<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>145pheasnserserthrleu15<210>146<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>146glylysserlystrpleu15<210>147<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>147glymetglyglythrleu15<210>148<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>148hisalalysglyglymet15<210>149<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>149ileglyglualavalleu15<210>150<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>150ileglylysglyvalphe15<210>151<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>151ileglylysglyvalleu15<210>152<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>152lyshisaspservalleu15<210>153<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>153leuasnthralavalmet15<210>154<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>154asnglygluglythrleu15<210>155<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>155asnglylysasnthrleu15<210>156<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>156asnseralaglyileleu15<210>157<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)<400>157prolysgluglytrpmet15<210>158<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>158prolyspheglytrplys15<210>159<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>159prolysmetglytrpval15<210>160<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>160proargleuglyhisleu15<210>161<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>161proserpheglytrpala15<210>162<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>162glnalalysglythrmet15<210>163<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>163argglymetglyvalmet15<210>164<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>164arglysgluglytrpmet15<210>165<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>165thrglylysglyvalleu15<210>166<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>166thrglymetglythrleu15<210>167<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>167thrglyasnglyvalmet15<210>168<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>168trpasnalaglythrphe15<210>169<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>169tyrhishisthrproleu15<210>170<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>170tyrglnseralathrleu15<210>171<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>171aspglylysalavalleu15<210>172<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>172pheasnlysalavalleu15<210>173<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>173pheasnserglythrtrp15<210>174<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>174pheasnthrglyvalphe15<210>175<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>175glylysserargphehis15<210>176<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>176ileglylysasnvaltyr15<210>177<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>177metglylysglyvalmet15<210>178<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>178asnglygluservalphe15<210>179<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>179proasppheglytrpmet15<210>180<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>180proglyserglyvalmet15<210>181<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>181prolysaspalatrpleu15<210>182<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体mab-a的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>182prolyspheglytrpleu15<210>183<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体mab-a的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>183prolysileglytrphis15<210>184<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>184prolysmetglytrpala15<210>185<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>185prolysmetglytrpmet15<210>186<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>186proglnmetglytrpleu15<210>187<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>187proargpheglytrpleu15<210>188<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>188proargmetglypheleu15<210>189<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>189proargmetglyphemet15<210>190<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>190proserpheglytrpmet15<210>191<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>191argarggluglytrpmet15<210>192<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>192serglygluglyvalleu15<210>193<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>193serglyasnglyvalmet15<210>194<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-a(2.2)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>194valglylysalavalleu15<210>195<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-avh(2e)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>195aspserasnalavalleu15<210>196<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-avh(2f)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>196phehisserglythrleu15<210>197<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-avh(2h)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>197glyglyserglyvalleu15<210>198<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-avh(2i)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>198proargglnglypheleu15<210>199<211>6<212>prt<213>人工序列<220><223>抗-人adam9抗体hmab-avh(2j)的cdrh3结构域的亚结构域部分的变体<400>199tyrasnserglythrleu15<210>200<211>217<212>prt<213>人工序列<220><223>含有m252y/s254t/t256e取代的人igg1ch2-ch3结构域<220><221>misc_feature<222>(217)..(217)<223>xaa是赖氨酸(k)或不存在<400>200alaprogluleuleuglyglyproservalpheleupheproprolys151015prolysaspthrleutyrilethrarggluprogluvalthrcysval202530valvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr354045valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu505560glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis65707580glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys859095alaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysglygln100105110proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet115120125thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro130135140seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn145150155160tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu165170175tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnval180185190phesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrgln195200205lysserleuserleuserproglyxaa210215<210>201<211>217<212>prt<213>人工序列<220><223>含有l234a/l235a/m252y/s254t/t256e取代的人igg1ch2-ch3结构域<220><221>misc_feature<222>(217)..(217)<223>xaa是赖氨酸(k)或不存在<400>201alaproglualaalaglyglyproservalpheleupheproprolys151015prolysaspthrleutyrilethrarggluprogluvalthrcysval202530valvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr354045valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu505560glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis65707580glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys859095alaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysglygln100105110proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet115120125thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro130135140seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn145150155160tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu165170175tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnval180185190phesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrgln195200205lysserleuserleuserproglyxaa210215<210>202<211>453<212>prt<213>人工序列<220><223>含有l234a/l235a取代的hmab-avh(2i)的人源化的/优化的igg1重链<220><221>misc_feature<222>(453)..(453)<223>xaa是赖氨酸(k)或不存在<400>202gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglygly151015serleuargleusercysalaalaserglyphethrphesersertyr202530trpmethistrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpval354045glygluileileproilepheglyhisthrasntyrasnglulysphe505560lysserargphethrileserleuaspasnserlysasnthrleutyr65707580leuglnmetglyserleuargalagluaspthralavaltyrtyrcys859095alaargglyglytyrtyrtyrtyrproargglnglypheleuasptyr100105110trpglyglnglythrthrvalthrvalserseralaserthrlysgly115120125proservalpheproleualaproserserlysserthrserglygly130135140thralaalaleuglycysleuvallysasptyrpheprogluproval145150155160thrvalsertrpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrphe165170175proalavalleuglnserserglyleutyrserleuserservalval180185190thrvalproserserserleuglythrglnthrtyrilecysasnval195200205asnhislysproserasnthrlysvalasplysargvalgluprolys210215220sercysasplysthrhisthrcysproprocysproalaprogluala225230235240alaglyglyproservalpheleupheproprolysprolysaspthr245250255leumetileserargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspval260265270serhisgluaspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyval275280285gluvalhisasnalalysthrlysproargglugluglntyrasnser290295300thrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleu305310315320asnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproala325330335proileglulysthrileserlysalalysglyglnproargglupro340345350glnvaltyrthrleuproproserarggluglumetthrlysasngln355360365valserleuthrcysleuvallysglyphetyrproseraspileala370375380valglutrpgluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthr385390395400proprovalleuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleu405410415thrvalasplysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysser420425430valmethisglualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuser435440445leuserproglyxaa450<210>203<211>217<212>prt<213>人工序列<220><223>含有l234a、l235a、m252y、s254t、t256e和s442c取代的人igg1ch2-ch3结构域<220><221>misc_feature<222>(217)..(217)<223>xaa是赖氨酸(k)或不存在<400>203alaproglualaalaglyglyproservalpheleupheproprolys151015prolysaspthrleutyrilethrarggluprogluvalthrcysval202530valvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr354045valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu505560glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis65707580glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys859095alaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysglygln100105110proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet115120125thrlysasnglnvalserleuthrcysleuvallysglyphetyrpro130135140seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn145150155160tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu165170175tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnval180185190phesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrgln195200205lysserleucysleuserproglyxaa210215<210>204<211>217<212>prt<213>人工序列<220><223>含有l234a、l235a、m252y、s254tandt256e取代的"含有杵的"变异的人igg1ch2-ch3结构域<220><221>misc_feature<222>(217)..(217)<223>xaa是赖氨酸(k)或不存在<400>204alaproglualaalaglyglyproservalpheleupheproprolys151015prolysaspthrleutyrilethrarggluprogluvalthrcysval202530valvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr354045valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu505560glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis65707580glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys859095alaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysglygln100105110proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet115120125thrlysasnglnvalserleutrpcysleuvallysglyphetyrpro130135140seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn145150155160tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu165170175tyrserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnval180185190phesercysservalmethisglualaleuhisasnhistyrthrgln195200205lysserleuserleuserproglyxaa210215<210>205<211>217<212>prt<213>人工序列<220><223>含有l234a、l235a、m252y、s254tandt256e取代的"含有臼的"变异的人igg1ch2-ch3结构域<220><221>misc_feature<222>(217)..(217)<223>xaa是赖氨酸(k)或不存在<400>205alaproglualaalaglyglyproservalpheleupheproprolys151015prolysaspthrleutyrilethrarggluprogluvalthrcysval202530valvalaspvalserhisgluaspprogluvallyspheasntrptyr354045valaspglyvalgluvalhisasnalalysthrlysproarggluglu505560glntyrasnserthrtyrargvalvalservalleuthrvalleuhis65707580glnasptrpleuasnglylysglutyrlyscyslysvalserasnlys859095alaleuproalaproileglulysthrileserlysalalysglygln100105110proarggluproglnvaltyrthrleuproproserarggluglumet115120125thrlysasnglnvalserleusercysalavallysglyphetyrpro130135140seraspilealavalglutrpgluserasnglyglnprogluasnasn145150155160tyrlysthrthrproprovalleuaspseraspglyserphepheleu165170175valserlysleuthrvalasplysserargtrpglnglnglyasnval180185190phesercysservalmethisglualaleuhisasnargtyrthrgln195200205lysserleuserleuserproglyxaa210215<210>206<211>62<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(52)<223>igg3铰链结构域<400>206gluleulysthrproleuglyaspthrthrhisthrcysproargcys151015progluprolyssercysaspthrproproprocysproargcyspro202530gluprolyssercysaspthrproproprocysproargcysproglu354045prolyssercysaspthrproproprocysproargcyspro505560<210>207<211>98<212>prt<213>智人<220><221>misc_feature<222>(1)..(98)<223>人igg3结构域<400>207alaserthrlysglyproservalpheproleualaprocysserarg151015serthrserglyglythralaalaleuglycysleuvallysasptyr202530pheprogluprovalthrvalsertrpasnserglyalaleuthrser354045glyvalhisthrpheproalavalleuglnserserglyleutyrser505560leuserservalvalthrvalproserserserleuglythrglnthr65707580tyrthrcysasnvalasnhislysproserasnthrlysvalasplys859095argval当前第1页12当前第1页12