用于治疗白血病的无定形碳酸钙的制作方法

文档序号:18412529发布日期:2019-08-13 18:47阅读:265来源:国知局
本发明涉及使用由至少一种稳定剂稳定的无定形碳酸钙治疗白血病并且特别是慢性淋巴细胞白血病的组合物和方法。发明背景慢性淋巴细胞白血病(cll)是成人中最常见的白血病类型中的一种。慢性淋巴细胞白血病通常在中年期间或中年之后出现,并且很少在儿童中出现。通常,cll不引起任何体征或症状,而在常规血液检测期间被发现。cll通常根据以下方案分阶段:阶段0–增加的淋巴细胞计数(淋巴细胞增多)和“篮”细胞的出现,而没有任何其他体征(“篮”或“污斑(smudge)”细胞基本上是赘生性细胞,由于这些细胞的易碎性质,在常规血液涂片的载玻片制备期间被“弄模糊”);阶段i–淋巴细胞增多和增大的淋巴结的出现;阶段ii–淋巴细胞增多+增大的肝或脾的出现,并且淋巴结可能增大;阶段iii–淋巴细胞增多+红细胞计数减少,肝、脾或淋巴结可能增大;以及阶段iv–淋巴细胞增多+减少的血小板计数,淋巴结、肝或脾可能增大,并且红细胞数量可能减少。尽管在cll的晚期阶段,目前存在用于治疗该疾病的若干种方法,但是在该疾病的早期阶段诸如阶段0,治疗通常是观察等待,即密切监测患者的状况而不提供任何治疗,直至疾病达到更晚的阶段和/或直至体征或症状出现或改变。考虑到cll不断上升的发病率,并且改进的诊断工具允许疾病的早期诊断,对于新的治疗,特别是在cll的早期阶段的治疗存在尚未得到满足的需求。发明概述本发明涉及使用包括稳定的无定形碳酸盐的组合物治疗白血病并且特别是慢性淋巴细胞白血病的方法。已经出乎意料地发现,稳定的无定形碳酸钙可以在慢性淋巴细胞白血病(cll)的初始阶段减缓或停止其发展。这基于这样的观察:在被诊断为0阶段cll的人施用acc后,wbc(白细胞)水平在治疗开始后至少三个月停止升高。在一方面,本发明提供了用于在治疗白血病中使用的包括无定形碳酸钙(acc)的组合物,其中acc由至少一种稳定剂稳定。在一些实施方案中,白血病是慢性白血病和急性白血病。在其他实施方案中,慢性白血病选自慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病和毛细胞白血病。根据一个实施方案,白血病是慢性淋巴细胞白血病(cll)。根据某些实施方案,cll处于该疾病的早期阶段。根据一些实施方案,cll的早期阶段是观察等待阶段。根据另一个实施方案,早期阶段是阶段0。在一些实施方案中,白血病是选自急性骨髓白血病和急性成淋巴细胞白血病的急性白血病。根据某些实施方案,acc选自天然acc和合成acc。根据一个实施方案,acc是合成acc。根据这样的实施方案,acc由至少一种稳定剂稳定。根据一些实施方案,稳定剂选自聚磷酸盐、有机酸、磷酸化的氨基酸、二膦酸/二膦酸盐、磷酸化的有机酸、羟基羧酸的磷酸酯或硫酸酯、与碱金属氢氧化物组合的含羟基有机化合物,以及其任何组合。根据其他实施方案,聚磷酸盐是选自三磷酸盐、焦磷酸盐和六偏磷酸盐的无机聚磷酸盐;磷酸化的氨基酸选自磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸;有机酸选自柠檬酸和酒石酸;并且二膦酸/二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、依替膦酸、唑来膦酸和亚甲膦酸(medronicacid)。根据一些实施方案,白血病的治疗包括以下中的至少一种:停止、延缓、阻止和逆转白血病的发展。根据一些实施方案,停止、延缓或阻止白血病的发展包括停止或延缓淋巴细胞增多的进展。根据其他实施方案,白血病的治疗包括施用约500mg/天至约5000mg/天的acc。根据一些实施方案,组合物被口服施用。根据一个实施方案,本发明提供了用于在治疗慢性淋巴细胞白血病中使用的包括由至少一种稳定剂稳定的无定形碳酸钙的组合物。根据一些实施方案,慢性淋巴细胞白血病处于该疾病的阶段0或阶段i。根据一个实施方案,稳定剂选自磷酸丝氨酸、三磷酸盐、柠檬酸、磷酸丝氨酸和柠檬酸的组合以及三磷酸盐和柠檬酸的组合。根据本发明的一些实施方案,组合物被配制为药物组合物、营养组合物、食品补充剂或医疗食品。根据一些实施方案,本发明提供了用于在治疗处于阶段0的慢性淋巴细胞白血病中使用的包括无定形碳酸钙的药物组合物,其中acc由选自以下的稳定剂稳定:磷酸丝氨酸、三磷酸盐、柠檬酸、磷酸丝氨酸和柠檬酸的组合以及三磷酸盐和柠檬酸的组合。根据另一方面,本发明提供了治疗有相应需要的受试者的白血病的方法,该方法包括施用包括有效量的由至少一种稳定剂稳定的无定形碳酸钙(acc)的组合物。根据一些实施方案,白血病是选自由慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病和毛细胞白血病组成的组的慢性白血病,或选自由急性骨髓白血病和急性成淋巴细胞白血病组成的组的急性白血病。根据一些实施方案,本发明提供了治疗慢性淋巴细胞白血病的方法。根据一个实施方案,慢性白血病处于该疾病的阶段0。根据一些实施方案,治疗白血病的方法包括以下中的至少一种:停止、延缓或阻止白血病的发展。根据一些实施方案,停止、延缓或阻止白血病的发展包括停止或延缓淋巴细胞增多的进展。根据一些实施方案,停止淋巴细胞增多的进展包括将白细胞水平保持在相同水平至少3个月。根据其他实施方案,方法包括施用约500mg/天至约5000mg/天的acc。根据一些实施方案,包括acc和至少稳定剂的组合物被配制为药物组合物或营养组合物、食品补充剂或医疗食品。发明详述本发明涉及用于白血病的治疗的组合物和方法。根据本发明,已经令人惊讶地发现,稳定的无定形碳酸钙(acc)可以成功地减缓或甚至阻止慢性淋巴细胞白血病的进一步发展。甚至更出乎意料的观察是,该疾病的进展在该疾病的早期阶段被抑制,在该阶段常见的可接受的治疗是观察等待。根据一方面,本发明提供了用于在治疗白血病中使用的包括无定形碳酸钙(acc)的组合物,其中acc由至少一种稳定剂稳定。术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”在本文中可互换使用,并且是指采取措施以获得有益的或期望的结果,包括临床结果。有益的或期望的临床结果包括但不限于,与白血病并且特别是慢性淋巴细胞白血病相关的一种或更多种症状的缓解或改善,延迟或减缓白血病的发展或进展,改善、缓和或稳定该疾病,以及其他的有益结果。特别地,根据一个实施方案,治疗白血病包括以下中的至少一种:停止、延缓、逆转和阻止白血病的发展。术语“白血病”是指涉及骨髓和循环wbc的白细胞(wbc)的癌症,以及诸如脾和淋巴结的器官的癌症。根据一个实施方案,白血病是慢性白血病。根据一些实施方案,慢性白血病选自慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病和毛细胞白血病。根据其他实施方案,白血病是急性白血病。根据一些实施方案,急性白血病选自急性骨髓白血病和急性成淋巴细胞白血病。根据一些实施方案,白血病是慢性白血病。因此,根据一个实施方案,本发明提供了用于在慢性白血病的治疗中使用的包括由至少一种稳定剂稳定的acc的组合物。根据一个实施方案,白血病是慢性淋巴细胞白血病(cll)。cll通常根据以下方案分阶段:阶段0–增加的淋巴细胞计数(淋巴细胞增多)和“篮”细胞的出现,而没有任何其他体征;阶段i–淋巴细胞增多和增大的淋巴结的出现;阶段ii–淋巴细胞增多+增大的肝或脾的出现,并且淋巴结可能增大;阶段iii–淋巴细胞增多+红细胞计数减少,肝、脾或淋巴结可能增大;以及阶段iv–淋巴细胞增多+减少的血小板计数,淋巴结、肝或脾可能增大,并且红细胞数量可能减少。在一个实施方案中,cll处于该疾病的阶段0、阶段i、阶段ii、阶段iii或阶段iv。根据另一个实施方案,cll处于该疾病的早期阶段。根据一个实施方案,早期阶段是观察等待阶段,即通常推荐的是观察等待治疗的阶段。根据另一个实施方案,早期阶段是cll的阶段0。根据另一个实施方案,早期阶段是cll的阶段i。术语“无定形碳酸钙”、“acc”、“稳定的acc(stableacc)”和“稳定的acc(stabilizedacc)”在本文中可互换使用,并且是指碳酸钙的无定形形式。如本文使用的术语“稳定的”表示碳酸钙以无定形形式被保持长的时间段,例如以具有小于或约30%结晶碳酸钙的固体形式保持约至少7天。根据以上实施方案中的任一个,组合物是稳定的,持续至少7天。根据一些实施方案,组合物是稳定的,持续至少1个月。根据其他实施方案,组合物是稳定的,持续至少3个月。根据另外的实施方案,组合物是稳定的,持续6个月。根据某些实施方案,组合物是稳定的,持续至少1年。根据特定的实施方案,组合物在至少2年内是稳定的。根据以上实施方案中的任一个,由至少一种稳定剂稳定的acc是天然acc。如本文使用的术语“天然acc”是指分离自或源自天然来源的任何acc。acc的天然来源的非限制性实例包括淡水甲壳类动物的胃石。在某些实施方案中,天然存在的acc来源包括被研磨成细粉的胃石器官,或其一部分,基本上如wo2005/115414中描述的。任选地,acc包括天然存在的acc和合成的acc的组合。根据另一个实施方案,acc是合成acc。如本文使用的术语“合成acc”通常是指由人离体制备的任何acc。根据一些实施方案,acc是由至少一种如下文定义的稳定剂稳定的合成acc。术语“稳定剂(stabilizingagent)”和“稳定剂(stabilizer)”在本文中可互换使用,并且是指在acc制备、配制和/或储存期间有助于保持碳酸钙处于无定形状态的任何物质。在某些实施方案中,稳定剂是单一剂。在其他实施方案中,涵盖了数种稳定剂的使用。acc稳定剂稳定剂可以包括具有一个或更多个官能团的分子,所述官能团选自但不限于羟基、羧基、酯、胺、膦基、膦酰基、磷酸基、磺酰基、硫酸基或亚磺基基团。含羟基化合物与氢氧化物组合,任选地还含有其他官能团,如羧基等,但羟基未被酯化。根据一些实施方案,稳定剂对于哺乳动物细胞或生物体,并且特别是对于人类具有低毒性或无毒性。根据一些实施方案,稳定剂是食品级、营养品级或药品级的。在某些实施方案中,acc稳定剂在每次出现时独立地是有机酸,磷酸化、膦酸化、硫酸化或磺化的有机化合物,羟基羧酸的磷酸酯或硫酸酯,有机胺化合物,包括羟基的有机化合物,有机磷化合物或其盐,磷酸化的氨基酸及其衍生物,二膦酸/二膦酸盐化合物,有机磷酸盐化合物,有机膦酸盐化合物,无机亚磷酸,具有如以上定义的多个官能团的有机化合物,无机磷酸盐和聚磷酸盐化合物,具有聚磷酸链的有机化合物,有机表面活性剂,生物必需的无机离子,或其任何组合。根据一些实施方案,稳定剂是有机酸。根据某些实施方案,有机酸选自抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、乙酸、草酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、乌头酸,并且任选地包括具有至少两个羧基基团和不大于250g/mol的分子量的化合物,诸如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。根据一个特定的实施方案,稳定剂是柠檬酸。在另一个实施方案中,羟基羧酸的磷酸酯是磷酸烯醇丙酮酸。在另一个实施方案中,羟基羧酸的磷酸酯或硫酸酯包括氨基酸,例如磷酸化的氨基酸。这样的酯的实例是磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磺基丝氨酸、磺基苏氨酸和磷酸肌酸。与氢氧化物组合的含羟基化合物可以包括,例如,单糖、二糖、三糖、寡糖和多糖,如蔗糖或其他多元醇如甘油。含羟基化合物还可以包括羟基酸如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等,或含羟基氨基酸诸如丝氨酸或苏氨酸。每种可能性代表本发明的单独实施方案。这样的acc稳定剂的一些具体的非限制的实例包括植酸、柠檬酸、焦磷酸氢二钠、腺苷5′-单磷酸(amp)钠盐、腺苷5′-二磷酸(adp)钠盐和腺苷5′-三磷酸(atp)二钠盐水合物、磷酸丝氨酸、磷酸化的氨基酸、食品级表面活性剂、硬脂酰乳酸钠及其组合。根据一些实施方案,稳定剂包括选自以下的至少一种组分:羟基羧酸的磷酸酯或硫酸酯,诸如磷酸烯醇丙酮酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磺基丝氨酸或磺基苏氨酸,和选自单糖、二糖、三糖、寡糖和多糖,例如蔗糖、甘露糖、葡萄糖的含羟基有机化合物。含羟基化合物还可以包括至少一种碱金属氢氧化物,诸如氢氧化钠、氢氧化钾等。磷酸化的酸可以以寡肽和多肽存在。在本发明的其他实施方案中,稳定剂是选自单羧酸或多元羧酸例如二羧酸或三羧酸的有机酸。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。有机酸可以是如以上定义的。在本发明的一些实施方案中,acc稳定剂选自磷酸化的氨基酸、多元醇及其组合。在一些实施方案中,稳定的acc包括磷酸化的化合物作为稳定剂,其中磷酸化对有机化合物的羟基基团进行。在一些实施方案中,稳定的acc包括选自由以下组成的组的稳定剂:柠檬酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸及其组合。包含磷酸基、亚磷酸基、膦酸基基团及其盐或酯的稳定剂的非限制性实例包括植酸、磷酸二甲酯、磷酸三甲酯、焦磷酸钠、焦磷酸四乙酯、二磷酸核酮糖、依替膦酸和其他药用二膦酸/二膦酸盐、3-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油醛、1-脱氧-d-木酮糖-5-磷酸钠盐、二乙烯三胺五(甲基膦酸)、次氮基三(甲基膦酸)、5-磷酸-d-核糖1-二磷酸五钠盐、腺苷5'-二磷酸钠盐、腺苷5'-三磷酸二钠盐水合物、α-d-半乳糖胺1-磷酸酯、2-磷酸-l-抗坏血酸三钠盐、α-d-半乳糖1-磷酸二钾盐五水合物、α-d-半乳糖胺1-磷酸酯、o-磷酸乙醇胺二钠盐水合物、2,3-二磷酸-d-甘油酸五钠盐、磷酸(烯醇)丙酮酸单钠盐水合物、d-甘油醛3-磷酸、sn-甘油3-磷酸锂盐、d-(-)-3-磷酸甘油酸二钠盐、d-葡萄糖-6-磷酸钠盐、磷脂酸、伊班膦酸钠盐、膦酰基乙酸、dl-2-氨基-3-膦酰基丙酸或其组合。生物必需的无机离子可以包括,尤其是,na、k、mg、zn、fe、p、s、n、以氧化物相的p或s,或作为氨或硝基基团的n。根据一些实施方案,稳定剂是聚磷酸或其药学上可接受的盐。根据一些实施方案,聚磷酸盐是选自由以下组成的组的生理学上相容的水溶性聚磷酸盐:钠、钾和聚磷酸盐的任何其他必需的阳离子。在一个实施方案中,聚磷酸盐是有机或无机聚磷酸盐。如本文使用的术语“聚磷酸盐”是指po4的聚合酯。根据一些实施方案,聚磷酸盐是生理学上相容的水溶性聚磷酸盐,其选自由聚磷酸钠和聚磷酸钾组成的组。在一些实施方案中,聚磷酸/聚磷酸盐是无机聚磷酸或其药学上可接受的盐。这样的盐的非限制性实例是na、k、mg、mn和zn。根据一些实施方案,无机磷酸盐包括2个至10个磷酸基团,例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个磷酸基团。根据一些实施方案,聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三磷酸盐和六偏磷酸盐。根据一个实施方案,稳定剂是焦磷酸或其药学上可接受的盐诸如焦磷酸钠。根据另一个实施方案,稳定剂是三磷酸或其药学上可接受的盐诸如三磷酸钠。术语“三磷酸盐”和“三聚磷酸盐”在本文中可互换使用。根据另外的实施方案,稳定剂是六偏磷酸或其药学上可接受的盐诸如六偏磷酸钠。根据一些实施方案,稳定剂是二膦酸或其药学上可接受的盐。盐的非限制性实例是na、k、mg、mn和zn。如本文使用的术语“二膦酸/二膦酸盐”是指具有两个膦酸根(po(oh)2)基团的有机化合物。该术语还涉及具有po3-有机-po3骨架的化合物。最典型的是用作用于治疗骨质疏松症的药物的一系列二膦酸/二膦酸盐。根据一些实施方案,二膦酸/二膦酸盐选自由依替膦酸、唑来膦酸、亚甲膦酸、阿仑膦酸(alendronicacid)及其药学上可接受的盐组成的组。根据一些实施方案,稳定剂是依替膦酸或其药学上可接受的盐。根据另一个实施方案,稳定剂是唑来膦酸或其药学上可接受的盐。根据另外的实施方案,稳定剂是亚甲膦酸或其药学上可接受的盐。根据某些实施方案,稳定剂是阿仑膦酸或其药学上可接受的盐。根据某些实施方案,稳定剂是磷酸化的氨基酸。根据一个实施方案,磷酸化的氨基酸是磷酸丝氨酸。根据另一个实施方案,磷酸化的氨基酸是磷酸苏氨酸。根据一些实施方案,稳定剂是如上文定义的聚磷酸盐或二膦酸/二膦酸盐,并且稳定剂的p原子与acc的ca原子之间的摩尔比(p:ca摩尔比)为约1:90至1:1。在一个实施方案中,p:ca摩尔比为约1:40至约1:1。在另外的实施方案中,p:ca摩尔比为约1:35至约1:2。在某些实施方案中,p:ca摩尔比为约1:30至约1:3。在某些实施方案中,p:ca摩尔比为约1:28至约1:3。在其他实施方案中,p:ca摩尔比为约1:25至约1:4。在另外的实施方案中,p:ca摩尔比为约1:20至约1:5。在另一个实施方案中,p:ca摩尔比为约1:20至约1:6。在特定的实施方案中,p:ca摩尔比为约1:15至约1:5。在另一个特定的实施方案中,p:ca摩尔比为约1:25至约1:5。根据一些实施方案,这样的聚磷酸/聚磷酸盐是焦磷酸、三磷酸、六偏磷酸或其药学上可接受的盐。根据另一个实施方案,二膦酸/二膦酸盐是阿仑膦酸、依替膦酸、唑来膦酸或亚甲膦酸,并且p:ca摩尔比如上文定义。根据一些实施方案,包括聚磷酸盐或二膦酸/二膦酸盐作为稳定剂的这样的组合物的钙含量(ca含量)为约1wt%至约39wt%、约5wt%至约39wt%、约10wt%至约39wt%、约15wt%至约39wt%、约20wt%至约38wt%、约25wt%至约38wt%、或约30wt%至约38wt%。术语“ca含量”和“钙含量”在本文中可互换使用,并且是指最终组合物中acc的钙含量。在某些实施方案中,p:ca摩尔比为约1:40至约1:1,并且ca含量为约20wt%至约39wt%。在一些实施方案中,摩尔比为1:28至约1:3,并且ca含量为约30wt%至约38wt%。在另一个实施方案中,摩尔比为1:25至约1:5,并且ca含量为约30wt%至约36wt%。根据一些实施方案,稳定剂选自由以下组成的组:聚磷酸盐、磷酸化的氨基酸、二膦酸/二膦酸盐、柠檬酸、酒石酸以及其任何组合。根据一个实施方案,聚磷酸盐选自由三磷酸盐、焦磷酸盐和六偏磷酸盐组成的组,磷酸化的氨基酸是磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸,并且二膦酸/二膦酸盐选自由阿仑膦酸盐、依替膦酸、唑来膦酸和亚甲膦酸组成的组。根据一些实施方案,稳定剂是聚磷酸盐或二膦酸/二膦酸盐,并且稳定剂的p原子与acc的ca原子之间的摩尔比为约1:90至1:1。稳定的acc可以由多于一种的稳定剂例如两种或更多种稳定剂来稳定。在一些实施方案中,添加了多于一种的稳定剂,例如2种、3种或4种稳定剂。在一些实施方案中,第一稳定剂和第二稳定剂是类似的。在其他实施方案中,第一稳定剂和第二稳定剂是不同的稳定剂。第一稳定剂和第二稳定剂可以各自独立地如上文定义。稳定的acc可以包括多于两种的稳定剂,其中一种或更多种稳定剂在acc的形成和沉淀期间被添加至acc中。根据一个实施方案,acc由磷酸丝氨酸和柠檬酸的组合来稳定。根据另一个实施方案,acc由三磷酸盐和柠檬酸的组合来稳定。根据以上实施方案中的任一个,稳定的acc以粉末形式存在。根据一些实施方案,呈粉末的acc的颗粒具有小于约100μm的粒度。在一些实施方案中,acc颗粒具有约100μm至约5μm的粒度。在其他实施方案中,粒度为约50μm至约5μm、或约30μm至约5μm。在一个特定的实施方案中,颗粒具有小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm或小于10μm的尺寸。根据一些实施方案,至少70%、至少80%或至少90%的acc颗粒具有小于5μm的粒度。如本文使用的术语“颗粒”是指由上文定义的稳定剂稳定的acc的离散的微粒或纳米颗粒,以及其聚集体或团聚体。根据一些实施方案,颗粒是稳定的acc的初级颗粒。基础纳米颗粒在5nm至500nm或10nm至300nm或20nm至100nm的范围内。这些纳米颗粒立即团聚和聚集成大得多的次级颗粒。然后,这些聚集和团聚可以通过研磨和溶解技术破碎成较小的颗粒。根据其他实施方案,颗粒是初级颗粒的团聚体或聚集体,即次级颗粒。根据以上实施方案中的任一个,术语治疗白血病包括以下中的至少一种:停止、延缓、阻止或逆转白血病的发展。根据一个实施方案,治疗白血病包括停止白血病的发展。该疾病的发展特征在于与白血病相关或表征白血病的参数中的至少一个的变化。根据一些实施方案,治疗白血病包括延缓白血病的发展。根据另外的实施方案,治疗白血病包括阻止白血病的发展。根据一个实施方案,白血病是cll。因此,在一个实施方案中,治疗cll包括停止、延缓或阻止cll的发展。该疾病的发展特征在于与cll相关或表征cll的参数中的至少一个的变化。这些参数的非限制性实例是wbc计数的增加(淋巴细胞增多)、“篮”细胞的出现、增大的淋巴结、肝和/或脾的出现、红细胞(rbc)计数的减少和血小板计数的减少。因此,停止、延缓或减缓这些参数中的任一个的变化被认为是或指示停止、延缓、减缓或阻止cll的发展。根据一个实施方案,cll的治疗包括在该疾病的早期阶段停止、延缓或阻止cll的发展。根据另外的实施方案,早期阶段是阶段0。根据另一个实施方案,早期阶段是阶段i。在某些实施方案中,cll的治疗包括在阶段0和/或在阶段i治疗。根据一个实施方案,治疗cll,例如停止、延缓、阻止或逆转cll的发展包括停止、延缓或逆转淋巴细胞增多的进展。根据一些实施方案,延缓或逆转淋巴细胞增多的进展包括将淋巴细胞水平保持在相同水平持续至少2个月。根据另一个实施方案,延缓或逆转淋巴细胞增多的进展包括将淋巴细胞水平保持在相同水平,持续至少3个、4个、5个、6个、9个或12个月。根据另一个实施方案,治疗cll包括阻止“篮”细胞的出现,停止或延缓“篮”细胞的出现进展,或减少“篮”细胞数量。根据另一个实施方案,治疗cll包括阻止增大的淋巴结、肝和/或脾的出现;或停止或延缓淋巴结、肝和/或脾的增大。根据一个实施方案,治疗cll包括获得增大的淋巴结、肝和/或脾的尺寸的减小。根据一个实施方案,尺寸的减小是减小10%、20%、30%、40%或50%。根据另一个实施方案,治疗cll包括阻止、停止或延缓rbc计数、血小板计数或两者的减少。根据一些实施方案,停止或延缓rbc计数、血小板计数或两者的减少包括将rbc、血小板或两者的水平保持在相同水平持续至少2个、3个、4个、5个、6个、9个或12个月。根据另外的实施方案,治疗cll包括rbc计数和/或血小板计数的增加。监测cll并且特别是表征cll的参数的发展,可以通过任何已知的方法来获得。本发明的用于使用的组合物可以通过任何已知的方法来施用。术语“施用(administering)”或“施用(administrationof)”本发明的组合物可以使用本领域技术人员已知的多种方法中的一种来进行。例如,组合物可以经肠内施用或肠胃外施用。肠内是指经由胃肠道施用,包括口服、舌下或直肠施用。肠胃外施用包括静脉内、皮内、肌内、腹膜内、皮下、经眼、舌下、鼻内、吸入、脊柱内、脑内和透皮(通过吸收,例如,通过皮肤导管)施用。本发明的组合物也可以通过可再充装或生物可降解的聚合物装置或其他装置(例如,贴剂和泵)或制剂适当地引入,所述装置或制剂提供化合物或剂的延长、缓慢或受控释放。施用还可以进行例如一次、多次和/或经一个或更多个延长的时间段进行。在一些方面,施用包括直接施用,包括自己施用,以及间接施用,包括开药物或医疗食品处方的行为。例如,如本文使用的,指导患者自我施用药物或医疗食品或者由另一个人施用药物或医疗食品和/或向患者提供药物或医疗食品处方的医师正在向患者施用药物或医疗食品。在一个实施方案中,本发明的组合物经由全身施用来施用。例如,本发明的组合物可以口服、舌下或直肠施用。可选择地,本发明的组合物可以静脉内、皮内、肌内、腹膜内、皮下、经眼、舌下、通过鼻内、吸入、脊柱内、脑内和透皮施用。在一个具体的实施方案中,本发明的组合物口服施用。根据以上实施方案中的任一个,治疗白血病包括施用约500mg/天至约5000mg/天、约750mg/天至约4000mg/天的acc、约1000mg/天至约3000mg/天、或约1500mg/天至约2500mg/天的稳定的acc。根据一个实施方案,治疗白血病包括施用约500mg/天至约3000mg/天或约1000mg/天至约2500mg/天的稳定的acc。根据一个实施方案,白血病是cll。根据以上实施方案中的任一个,本发明的组合物被配制为药物组合物、营养组合物、食品补充剂或医疗食品。根据一个实施方案,用于在白血病的治疗中使用的包括稳定的acc的组合物是药物组合物。根据另一个实施方案,用于在白血病的治疗中使用的包括稳定的acc的组合物是营养组合物。根据还另一个实施方案,用于在白血病的治疗中使用的包括稳定的acc的组合物是食品补充剂。根据另外的实施方案,用于在白血病的治疗中使用的包括稳定的acc的组合物是医疗食品。根据这些实施方案,白血病是cll。根据另一个实施方案,cll处于该疾病的阶段0或阶段i。如本文使用的术语“药物组合物”是指包括稳定的acc和药学上可接受的赋形剂的任何组合物。如本文使用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、防腐剂、抗氧化剂、包衣、等渗剂和吸收延迟剂、表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、ph调节剂、缓冲剂、增强剂、润湿剂、增溶剂、表面活性剂、抗氧化剂以及类似物。这些介质和剂用于药学上活性物质的用途在本领域中是众所周知的。组合物可以含有提供补充的、额外的或增强的治疗功能的其他活性化合物。术语“药学上可接受的”和“药理学上可接受的”包括当适当地施用于动物或人类时不产生不利的、过敏性或其他不良反应的分子实体和组合物。对于人类施用,制剂应符合政府药品管理机构例如美国食品和药品管理局(fda)生物制品标准办公室要求的无菌性、产热原性、一般安全性和纯度标准。如本文使用的,术语“营养组合物”是指适合用于人类或动物的组合物,该组合物包括一种或更多种具有治疗作用的天然产物,所述天然产物提供健康益处或与疾病预防或减少相关。术语“食品补充剂”用于意指含有所述组合物的产品,并且旨在根据任何可接受的规定,诸如欧洲规定,通过提供有益于健康的营养来补充食品。例如,食品补充剂可以是便于吞咽的胶囊或片剂,或与食品混合并且提供有益健康效果的粉末或小瓶。如本文使用的,术语“医疗食品”是指专门为受试者的疾病或障碍的饮食管理而配制的食品。本发明的组合物可以如上文定义配制。在一个特定的实施方案中,包括稳定的acc的组合物被配制为选自片剂、胶囊、粉末或颗粒的固体剂型。在另一个实施方案中,包括稳定的acc的组合物被配制为选自酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆、乳剂或凝胶的液体或半液体剂型。根据另外的实施方案,组合物被配制为用于吸入的组合物。根据某些实施方案,本发明提供了用于在治疗白血病中使用的包括由至少一种稳定剂稳定的无定形碳酸钙的组合物。根据一个实施方案,白血病是慢性白血病,诸如慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病和毛细胞白血病。根据一个实施方案,本发明提供了用于在治疗cll中使用的包括acc的组合物,其中acc由至少一种稳定剂稳定。根据一个实施方案,治疗包括在cll的阶段0治疗该疾病。根据另一个实施方案,治疗包括在该疾病的阶段i治疗。根据另外的实施方案,治疗包括施用约500mg/天至约5000mg/天、或约750mg/天至约4000mg/天、约1000mg/天至约3000mg/天、或约1500mg/天至约2500mg/天的稳定的acc。根据一些实施方案,稳定剂选自由以下组成的组:聚磷酸盐,诸如三磷酸盐、焦磷酸盐和六偏磷酸盐;磷酸化的氨基酸,诸如磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸;二膦酸/二膦酸盐,诸如阿仑膦酸盐、依替膦酸、唑来膦酸和亚甲膦酸;有机酸,诸如柠檬酸和酒石酸;以及其任何组合。根据一个实施方案,治疗白血病包括以下中的至少一种:停止、延缓和阻止白血病的发展。根据一个实施方案,组合物是药物组合物。根据另一个实施方案,组合物是营养组合物或食品补充剂。根据一个实施方案,本发明提供了用于在cll的阶段0和/或阶段i治疗该疾病中使用的药物组合物,该药物组合物包括acc和药学上可接受的赋形剂,其中acc由选自以下的稳定剂稳定:磷酸丝氨酸;三磷酸盐;柠檬酸;磷酸丝氨酸和柠檬酸的组合;以及三磷酸盐和柠檬酸的组合。根据一个实施方案,治疗包括施用约500mg/天至约5000mg/天或约1000mg/天至约3000mg/天的稳定的acc。根据一个实施方案,药物组合物被口服施用。根据一个实施方案,本发明提供了用于在cll的阶段0和/或阶段i治疗该疾病中使用的包括acc的食品补充剂,其中acc由选自以下的稳定剂稳定:磷酸丝氨酸;三磷酸盐;柠檬酸;磷酸丝氨酸和柠檬酸的组合;以及三磷酸盐和柠檬酸的组合。根据一个实施方案,治疗包括施用约500mg/天至约5000mg/天或约1000mg/天至约3000mg/天的稳定的acc。根据一方面,本发明提供了治疗有相应需要的受试者的白血病的方法,该方法包括施用包括有效量的由至少一种稳定剂稳定的无定形碳酸钙(acc)的组合物。根据一个实施方案,白血病是慢性白血病。根据一些实施方案,慢性白血病选自慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病和毛细胞白血病。根据其他实施方案,白血病是急性白血病。根据一些实施方案,急性白血病选自急性骨髓白血病和急性成淋巴细胞白血病。如本文使用的术语“有效量”是指包括稳定的acc的组合物的足够以适于任何医学或营养治疗的合理的益处/风险比治疗白血病的量。根据一个实施方案,本发明提供了治疗有相应需要的受试者的cll的方法,该方法包括施用包括有效量的由至少一种以上定义的稳定剂稳定的无定形碳酸钙(acc)的组合物。根据一个实施方案,治疗是在疾病的早期阶段,例如在阶段0。根据另外的实施方案,该方法包括施用约500mg/天至约5000mg/天、约750mg/天至约4000mg/天、约1000mg/天至约3000mg/天、或约1500mg/天至约2500mg/天的稳定的acc。根据一个实施方案,治疗cll包括由以下组成的组中的至少一种:停止、延缓和阻止白血病的发展。根据一些实施方案,治疗cll包括以下组中的至少一种:停止、延缓或逆转淋巴细胞增多的进展;停止或延缓“篮”细胞的出现的进展;减少“篮”细胞的数量;阻止增大的淋巴结、肝和/或脾的出现;停止或延缓淋巴结、肝和/或脾的增大;减小增大的淋巴结、肝和/或脾的尺寸;阻止、停止或延缓rbc计数的减少;阻止、停止或延缓血小板计数的减少;增加rbc计数;以及增加血小板计数中的rbc。根据一个实施方案,延缓或逆转淋巴细胞增多的进展包括将淋巴细胞水平保持在相同水平持续至少3个、4个、5个、6个、9个或12个月。根据另一个实施方案,增大的淋巴结、肝和/或脾的尺寸的减小包括10%、20%、30%、40%或50%的减小。根据其他实施方案,停止或延缓rbc计数、血小板计数或两者的减少包括将rbc、血小板或两者的水平保持在相同水平持续至少2个、3个、4个、5个、6个、9个或12个月。根据一些实施方案,稳定剂选自由以下组成的组:聚磷酸盐,诸如三磷酸盐、焦磷酸盐和六偏磷酸盐;磷酸化的氨基酸,诸如磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸;二膦酸/二膦酸盐,诸如阿仑膦酸盐、依替膦酸、唑来膦酸和亚甲膦酸;有机酸,诸如柠檬酸和酒石酸;以及其任何组合。根据以上实施方案中的任一个,本发明的组合物被配制为药物组合物或营养组合物、食品补充剂或医疗食品。在一个实施方案中,稳定的acc或组合物经由全身施用来施用。例如,组合物被口服、舌下或直肠施用。可选择地,组合物静脉内、皮内、肌内、腹膜内、皮下、经眼、舌下、鼻内、吸入、脊柱内、脑内和透皮施用。在一个实施方案中,组合物被口服施用。根据一个实施方案,该方法包括施用包括以上描述的稳定的acc的药物组合物。根据另一方面,本发明提供了由至少一种稳定剂稳定的无定形碳酸钙,该无定形碳酸钙用于制备用于在治疗白血病中使用的药物。根据一个实施方案,白血病是慢性白血病,诸如慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病和毛细胞白血病,或急性白血病,诸如急性骨髓白血病和急性成淋巴细胞白血病。根据一个特定的实施方案,白血病是cll。根据一个实施方案,治疗包括在疾病的早期阶段例如在阶段0治疗。根据另外的实施方案,该方法包括施用约500mg/天至约5000mg/天、约750mg/天至约4000mg/天的acc、约1000mg/天至约3000mg/天、或约1500mg/天至约2500mg/天的稳定的acc。根据一些实施方案,稳定剂选自由以下组成的组:聚磷酸盐,诸如三磷酸盐、焦磷酸盐和六偏磷酸盐;磷酸化的氨基酸,诸如磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸;二膦酸/二膦酸盐,诸如阿仑膦酸盐、依替膦酸、唑来膦酸和亚甲膦酸;有机酸,诸如柠檬酸和酒石酸;以及其任何组合。术语“包括(comprising)”、“包括(comprise(s))”、“包括(include(s))”、“具有(having)”、“具有(has)”和“包含(contain(s))”在本文中可互换使用,并且具有“至少部分地由......组成(consistingatleastinpartof)”的含义。当理解本说明书中包括术语“包括(comprising)”的每个陈述时,除了从该术语开始的特征或多个特征之外的特征也可以存在。相关的术语诸如“包括(comprise)”和“包括(comprises)”将以相同的方式理解。术语“具有(have)”、“具有(has)”、“具有(having)”和“包括(comprising)”也可以涵盖“由......组成(consistingof)”和“主要由......组成(consistingessentiallyof)”的含义,并且可以被这些术语取代。术语“由......组成(consistingof)”不包括任何未具体描绘或列出的组分、步骤或程序。术语“主要由......组成(consistingessentiallyof)”意味着组合物或组分可以包括另外的成分,但前提是另外的成分不实质性地改变请求保护的组合物或方法的基本特性和新颖特性。如本文使用的,术语“约(about)”当指诸如量、时间的持续长度等的可测量值时,意指涵盖从指定值的+/-10%、或+/-5%、或+/-1%、或甚至+/-0.1%的变化。如本文使用的术语“或”表示在适当时可以组合的替代物;即,术语“或”包括每个单独列出的替代物以及它们的组合,如果该组合不是相互排斥的话。现已大体上地描述了本发明,通过参考以下实施例将更容易理解本发明,以下实施例通过说明性方式来提供,并且不旨在限制本发明。实施例总体上健康的72岁男性在若干次连续的血液检测中显示出白细胞值的逐渐升高。此外,观察到了“篮细胞”并且此人显示出生命力下降;该男性有经常睡觉的倾向。未观察到可以归因于慢性淋巴细胞白血病(cll)的其他症状。这个人被诊断为阶段0cll患者,并且于2015年11月20日(血液检测之后5天)开始根据以下方案用无定形碳酸钙(acc)治疗:在前三周:口服3片片剂/天(amorphicalltd.的)。在三周之后,每日剂量被提高至6片片剂/天。每片片剂含有666mgacc作为api(即无定形caco3+aerosil+药物稳定剂),这对应于500mgcaco3,并且相当于200mg元素钙(下文的剂量是指元素钙的量)。若干次连续血液检测(在acc施用开始之前和之后)的结果在表1和表2中呈现。表1.若干次连续血液检测中的全血计数值rbc-红细胞;mcv-平均细胞体积;mchc-m.细胞hb计数;rdw-红细胞分布宽度;mpv-平均血小板体积。*-检测在acc施用开始之后进行表2.若干次连续检测中的wbc计数*-检测在acc施用开始之后进行。可以清楚地看到,在患者开始施用acc之后,wbc计数的升高停止,并且实际上,wbc计数在最后一次血液检测中减少。此外,观察到若干个其他参数的改善,例如单核细胞和中性粒细胞计数的增加。此外,患者变得有活力得多;此人不再倾向于像治疗之前那样经常睡觉。根据这些结果,acc的施用允许保持wbc水平大体上恒定,这表明该治疗有效地阻止了cll的进一步进展,并且将其保持在零阶段(zerolevel)。尽管上文已经通过本发明的优选的实施方案描述了本发明,但在不偏离所附权利要求中限定的本发明的精神和本质的情况下,可以对本发明进行修改。当前第1页12当前第1页12
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