用于改进血糖调节的方法、系统和可植入装置与流程

本申请要求于2016年11月3日提交的美国专利申请no.62/417,060的优先权，其说明书的全部内容通过引用结合于此。

本发明涉及用于调节血糖的方法、系统和装置，更具体地涉及具有葡萄糖传感器、可选地具有胰岛素分泌细胞和胰岛素输注系统的可植入包封装置。

政府支持

本发明是在政府支持下完成的，国家卫生研究院(nih)授予的批准号为dp3dk106933。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术：

本发明涉及用于调节血糖的方法、系统和装置，诸如具有葡萄糖传感器、可选地具有胰岛素分泌细胞和胰岛素输注系统的可植入包封装置。例如，本发明可包括连接至用于配给胰岛素的胰岛素输注泵的包封装置(具有葡萄糖传感器)。胰岛素输注泵可包括流体连接至胰岛素泵的胰岛素袋。在一些实施方式中，葡萄糖传感器和包封装置分离。所述系统还包括含有胰岛素分泌细胞的附加可植入装置。

以下美国申请的全部内容通过引用结合于此：美国专利no.5,713,888；美国专利申请no.2003/0087427。

技术实现要素：

本发明包括用于调节血糖的方法、系统和装置。例如，本发明包括由设置于其中的血管化包封装置和葡萄糖传感器构成的系统。在一些实施方式中，包封装置操作性地连接至用于配给胰岛素的胰岛素输注泵。在一些实施方式中，所述系统还包括邻近包封装置设置的气道。在一些实施方式中，所述系统还包括设置在包封装置内的气道。

在一些实施方式中，包封装置没有细胞。在一些实施方式中，包封装置包含细胞。在一些实施方式中，包封装置被血管化。

在一些实施方式中，胰岛素输注泵包括流体连接至胰岛素泵的胰岛素袋。

在一些实施方式中，所述系统还包括第二包封装置，第二包封装置包括胰岛素分泌细胞、胰高血糖素分泌细胞、或其组合。在一些实施方式中，所述细胞(如，胰高血糖素分泌细胞)有助于防止血糖过低。

在一些实施方式中，葡萄糖传感器经由闭环控制器操作性地连接至胰岛素输注泵，当葡萄糖传感器检测到葡萄糖水平处于或高于葡萄糖的阈值水平，葡萄糖传感器向所述闭环控制器发送信号，于是所述闭环控制器向所述胰岛素泵发送信号以释放一定量的胰岛素。在一些实施方式中，适于根据由葡萄糖传感器测量的葡萄糖水平调整胰岛素分泌。

在一些实施方式中，包封装置包括胰岛素分泌细胞、胰高血糖素分泌细胞、或其组合。在一些实施方式中，包封装置在将胰岛加载到包封装置中之前被预血管化。

在一些实施方式中，葡萄糖传感器无线连接至适于传递由葡萄糖传感器检测到的葡萄糖水平的系统。在一些实施方式中，葡萄糖传感器是可替换的。

本发明的包封装置的特征在于血管化(血管化有助于葡萄糖传感器运作)。

胰高血糖素分泌细胞有助于感测血糖过低。

在一些实施方式中，所述装置具有一个以上的传感器和/或多个传感器类型。具有不同的传感器类型可提供优点，如结合读数的能力，例如，一个上升、一个下降，等等。

在一些实施方式中，包含葡萄糖传感器的包封装置和用于胰岛素输送的装置是彼此分离的装置并且处于不同的位置(例如，两只胳膊、或胳膊对比于腹部)。这种分离也可以对包含有胰岛素分泌和胰高血糖素分泌细胞的装置(人类胰岛既含有胰岛素分泌细胞也含有胰高血糖素分泌细胞)有帮助。在一些实施方式中，包含葡萄糖传感器的装置和包含胰岛素分泌细胞的装置隔着相当的距离。

本文描述的任何特征或特征的组合都包括在本发明的范围内，只要通过上下文、本申请文本及本领域普通技术人员的知识可以显而易见得出该任一组合中所包含的特性不是互相矛盾的。本发明的其它优势和方面从下面的详细描述及权利要求来看是显而易见的。

附图说明

结合附图给出的以下详细描述，本发明的特征和优势将变得显而易见。

图1a示出了保持细胞或组织的单室包封装置的示例。所述装置包括进入腔体的端口以加载所述细胞或组织。

图1b示出了图1a所述装置的剖面视图。所述细胞被包封至利用网状物插入件形成的双层膜包膜内。所述装置包括血管化膜和免疫隔离膜。本发明不限于使用免疫隔离膜的装置：在一些实施方式中，所述装置仅包括所述血管化膜。

图2a示出了具有免疫隔离膜的包封装置的细节视图。所述装置包括由气道分离开的两个腔室或腔体。

图2b示出了不具有所述免疫隔离膜的包封装置的细节视图。所述装置包括由气道分离的两个腔室或腔体。

图3示出了包封装置的示意图，该包封装置包括设置在其中的葡萄糖传感器。

图4a示出了本发明的系统的示意图，该系统包括由设置于其中的第一传感器和第二传感器构成的包封装置。

图4b示出了用于读取包封装置中的传感器的光学读取器。

图4c示出了传感器读取器，如，电化学葡萄糖(或氧气或乳酸)传感器读取器(经由穿过皮肤的电线)，该传感器读取器是将一些电子元件完全植入的替代方案。

图5a示出了本发明的系统的示意图，该系统包括葡萄糖传感器设置在其中的单腔室包封装置以及邻近所述装置设置的氧气输送通道(输送氧气或空气)。存在血管。

图5b示出了本发明的系统的示意图，该系统包括双腔室包封装置，每个装置中设置有传感器。氧气输送通道(输送氧气或空气)设置在所述装置的所述两个腔室之间。存在血管。

图6示出了本发明各个实施方式的元件的示意图。血管化装置被植入(如，被植入到腹部或其它部位)，该装置连接至胰岛素输注泵或注射器、连接至闭环控制器(可以有线或无线连接至胰岛素输注泵)、连接至葡萄糖读取器(无线或有线连接至传感器)、连接至传感器读取器，其读取植入装置内的传感器(血管化装置包含光学、电化学传感器、葡萄糖传感器和/或氧气传感器、乳酸传感器、ph传感器等中的一个或其组合)。另外，图6示出了本发明系统的非限制性示例，如，胰岛素调节系统。本发明不限于图6中示出的配置和元件。在一些实施方式中，本发明的所述胰岛素调节系统包括包封装置，其操作性地连接至用于配给胰岛素的胰岛素输注泵(或连接至注射器以按需注射胰岛素)。在一些实施方式中，包封装置没有细胞。在一些实施方式中，包封装置包含细胞。包封装置可被血管化；然而本发明不限于血管化包封装置。在一些实施方式中，连接至胰岛素输注泵或胰岛素注射器的所述血管化包封装置不包含任何传感器。在一些其它情况下，其包含氧气传感器或葡萄糖传感器、或乳酸传感器的组合或所有传感器的组合。在一些情况下，包含通过葡萄糖读取器与所述闭环控制器通信的葡萄糖传感器的装置包括多个葡萄糖传感器，该传感器包括光学以及电化学氧气传感器。在一些情况下，包含胰岛素和胰高血糖素分泌细胞的装置位于连接至胰岛素输注泵的装置附近、以及包含独立的葡萄糖传感器和其它传感器的装置附近，并且在一些情况下，这些装置每个的位置都相距甚远。在一些情况下，包含细胞或包含传感器或连接至胰岛素输注系统的多个或一个以上的装置被植入人体内并在一些情况下这些装置彼此远离。

图7示出了在围绕植入装置形成血管以后(如，移植后28天)，胰岛素通过植入装置的端口被输注时，显示大鼠体内更好的胰岛素释放动力学的数据。血液中胰岛素出现的峰值在第28天向左(更快)转移(可能是由于所述装置周围更好/更多的血管)并且当通过所述装置输注胰岛素时，血液中的总胰岛素(auc)也更好(在装置植入后的5天以及28天)。在装置植入后5天和28天时通过所述装置皮下(sq)输注相同量的胰岛素。

具体实施方式

包封装置

包封装置是用于保持细胞或组织的装置，但是它们也可以保持例如传感器、缓慢释放治疗剂的粒子等。图1a所示的包封装置(110)是单室包封装置。所述装置(100)包括内腔，其保持所述细胞(102)或组织以及至少一个膜，例如，对细胞不可渗透的血管化膜(120)。在一些实施方式中，所述装置(100)还包括免疫隔离膜(130)。非细胞因子或分子(150)可从所述细胞不可渗透膜逃逸。所述装置(110)还包括进入所述腔体的端口(180)以加载所述细胞或组织。图1b示出了包封装置的剖面视图。所述细胞被双层膜包膜、血管化膜(120)以及免疫隔离膜(130)包封在腔体(114)中。所述装置(110)还具有结构支撑件，例如，网、密封件等。

在一些实施方式中，包封装置(110)包括血管化膜(120)和免疫隔离膜(130)。在一些实施方式中，包封装置(110)仅包括所述血管化膜(120)。这使得血管能够在移植的组织内生长。

在图1a和图1b所示的实施方式中，其中的细胞直径约为5-15μm。外膜，即血管化膜(120)的孔径为5-10μm、厚度约为15μm。免疫隔离膜(130)的孔径约为0.4μm、厚度约为30μm。在一些实施方式中，所述膜(120，130)由诸如聚四氟乙烯(ptfe)或其他类似材料构成。本发明中所使用的膜不限于上述孔径和厚度。本发明亦不限于上述材料。

包封装置(110)可以具有各种形状和尺寸，且可包括不同体积的腔体。例如，在一些实施方式中，腔体的体积为4.5μl。在一些实施方式中，腔体的体积为20μl。在一些实施方式中，腔体的体积为40μl。在一些实施方式中，装置(110)的长度为4-5cm。在一些实施方式中，装置(110)的长度为2-5cm，如3cm。在一些实施方式中，装置(110)的长度为5-10cm。本发明不限于上述尺寸及腔体的体积。例如，在一些实施方式中，腔体的体积约为100μl。在一些实施方式中，腔体的体积约为200μl。在一些实施方式中，腔体的体积为2-50μl。在一些实施方式中，腔体的体积为10-100μl。在一些实施方式中，腔体的体积为40-200μl。在一些实施方式中，腔体的体积为100-300μl。在一些实施方式中，腔体的体积为200-500μl。

在一些实施方式中，包封装置(110)内可以有细胞层或组织层，例如装置(110)内有多个腔体。例如，包封装置(110)可以包括两个腔室或腔体。在一些实施方式中，该装置包括两个以上的腔室或腔体，例如3个腔室或腔体，4个腔室或腔体，5个腔室或腔体等。图2a及图2b示出了包括被气道(160)隔开的两个腔体(两个腔室)的包封装置。图2a及图2b也示出了血管化膜和微血管，其中血管嵌入所述血管化膜。

在一些实施方式中，所述腔室或腔体包括单层细胞。在一些实施方式中，所述腔室或腔体包括两层细胞。在一些实施方式中，所述腔室包括三层或三层以上的细胞。在一些实施方式中，使用胰岛球状体(尺寸约为150μm)(图2a、2b中示出)。在一些实施方式中，使用了双层胰岛球状体(在腔室中或每个腔室中腔体厚度约为300μm)。在一些实施方式中，取决于所使用的球状体/细胞的新陈代谢活动和其它特征，支持第三层。请注意在一些配置中球状体彼此可能不能触碰到并且它们之间的空间可能是1或2个球状体(如，150μm、300μm)、或更多或更少。

用于调节血糖的方法和系统

本发明包括用于调节血糖的方法、系统和装置。所述系统可包括包封装置(110)和一个或多个葡萄糖传感器(410)。所述系统还包括氧气输送。氧气可通过例如气泵、氧气发生器等的若干机制进行输送。不希望将本发明受限于任何理论或原理，据信由于酶葡萄糖氧化酶，氧气或空气输送对于葡萄糖传感器是重要的。氧气(或空气)输送将允许更多的酶(如，葡萄糖氧化酶)结合到所述传感器中，因为用这种酶进行葡萄糖测量的化学反应将不再受氧气限制。所述氧气或空气输送允许更加精确的读数以及延长所述传感器系统的寿命。通过将所述传感器结合到具有增强的氧气输送的所述血管化包封装置之内，除了最小化生物污损并改善葡萄糖感测动力学之外，还可以通过更多的酶被利用来增加传感器的信噪比和寿命。

所述一个或多个葡萄糖传感器可覆盖包封装置的内表面，如，被血管化的整个内表面。图3示出了设置在包封装置中的葡萄糖传感器的示例。所述装置可被血管化(210)。

所述传感器可以是光学的、电化学的、基于核磁共振(nmr)的、或其组合。例如，同一个装置中可能存在传感器的组合。

图4a示出了本发明的系统的示意图，该系统包括血管化包封装置(110)，该装置具有设置在其中与光学读取器(如，植入在装置顶端，与装有所述传感器的十个装置充分隔开，以便在包含所述传感器的所述装置周围获得血管，以获得恰当的葡萄糖感测和运动学)和电化学传感器(430)通信的光学葡萄糖传感器(410)。所述电化学传感器(430)操作性地连接至可发送无线信号到特定接收元件(如，手机或其它装备)的电子信号元件(480)。所述电子元件可以是柔性的、密封的、和/或包封的并且如果需要可完全植入，通过皮肤连接的、并且在身体外部。光学读取器，如果被植入，可植入到皮肤之上或皮肤之下。图4b示出了传感器读取器(320)，如，电化学葡萄糖(或氧气或乳酸)传感器读取器(经由穿过皮肤的电线)，该传感器是如图4a所示的将一些电子元件完全植入以及将一些电子元件通过皮肤连接至身体外部的替代方案。

图5a示出了本发明系统的示意图，该系统包括葡萄糖传感器设置在其中的单腔室包封装置以及邻近所述装置设置的氧气输送通道(输送氧气或空气)。血管存在。

图5b示出了本发明的系统的示意图，该系统包括双腔室包封装置，每个装置中设置有传感器。氧气输送通道(输送氧气或空气)设置在所述装置的所述两个腔室之间。血管存在。

图6示出了本发明的系统的非限制性示例，如，胰岛素调节系统。本发明不限于图6中示出的配置和元件。在一些实施方式中，本发明的所述胰岛素调节系统包括包封装置，其操作性地连接至用于配给胰岛素的胰岛素输注泵(或连接至注射器以按需注射胰岛素)。在一些实施方式中，包封装置没有细胞。在一些实施方式中，包封装置包含细胞。包封装置可被血管化；然而本发明不限于血管化包封装置。

在一些实施方式中，本发明的所述系统包括具有葡萄糖传感器的包封装置。在一些实施方式中，所述系统包括具有胰岛素/胰高血糖素分泌细胞的植入包封装置。在一些实施方式中，所述系统包括连接至胰岛素输注泵的植入包封装置。在一些实施方式中，本发明的所述系统包括具有葡萄糖传感器，和/或胰岛素/胰高血糖素分泌细胞和/或胰岛素输注泵的包封装置。

在一些实施方式中，葡萄糖传感器操作性地连接至可以接收反应葡萄糖水平的信号的手机或其它系统。例如，葡萄糖传感器可以无线连接至适于传递由葡萄糖传感器检测到的葡萄糖水平的系统。在一些实施方式中，无线系统操作性地连接至胰岛素输注泵以允许胰岛素输注泵的远程调节。

在一些实施方式中，包封装置包括免疫隔离膜。在一些实施方式中，包封装置不包括所述免疫隔离膜。

在一些实施方式中，胰岛素输注泵包括流体连接至胰岛素泵的胰岛素袋。在一些实施方式中，所述系统包括与包封装置分离的葡萄糖传感器。在一些实施方式中，葡萄糖传感器封装在独立的可植入装置中。在一些实施方式中，所述系统包括具有胰岛素分泌细胞的额外的可植入装置(如，有助于防止血糖过低)。

在一些实施方式中，葡萄糖传感器经由闭环控制器操作性地连接至胰岛素输注泵，其中当葡萄糖传感器检测到葡萄糖水平处于或高于葡萄糖的阈值水平，葡萄糖传感器向所述闭环控制器发送信号，于是所述闭环控制器向所述胰岛素泵发送信号以释放一定量的胰岛素。

本发明的所述系统适于基于由葡萄糖传感器测量的葡萄糖水平调节胰岛素分泌。在一些实施方式中，包封装置还包括胰岛素分泌细胞。在一些实施方式中，包封装置在加载胰岛和细胞外基质之前被预血管化。在一些实施方式中，无需植入所述装置，葡萄糖传感器是可替换的。

图7示出了在血管形成在装置周围后(明确地在移植后28天)，当胰岛素通过植入装置的端口被输注时，大鼠体内更好的胰岛素释放动力学。通过端口输注并进入血管化装置会更好。在一些实施方式中，葡萄糖传感器设置在被血管化的装置内，并且所述传感器可有助于延长寿命，增强与身体的融合以及葡萄糖传感动力学。如果装置内的葡萄糖传感器可与控制器一起连接至通过装置(在身体内的不同位置)输送胰岛素的胰岛素输注泵，那么与现有技术的系统相比，该人工胰腺会更好并且性价比更高。在一些实施方式中，装置被植入另一个位置中(例如，该装置没有外源性氧气输送)(所述装置可以是层叠装置和/或被预血管化，可包含氧气传感器以指示何时建立了充足的血管化等)。胰岛素分泌细胞和胰高血糖素分泌细胞(人类胰岛、干细胞衍生的胰岛等)可以接下来被植入到所述装置中并响应于葡萄糖波动释放胰岛素和胰高血糖素，并且它们将稳定血糖水平并将减少低血糖发作。它们可提供患者需要的大部分或所有胰岛素并且所需额外的胰岛素可由泵或注射器补充。

本发明包括操作性地连接至用于配给胰岛素的胰岛素输注泵的包封装置。在一些实施方式中，包封装置没有细胞。在一些实施方式中，包封装置包含细胞。在一些实施方式中，包封装置被血管化。在一些实施方式中，包封装置包括免疫隔离膜。在一些实施方式中，包封装置不包括免疫隔离膜。在一些实施方式中，胰岛素输注泵包括流体连接至胰岛素泵的胰岛素袋。在一些实施方式中，所述系统包括与包封装置分离的葡萄糖传感器。在一些实施方式中，葡萄糖传感器被封装在独立的可植入装置中。在一些实施方式中，所述系统包括具有胰岛素分泌细胞的额外的可植入装置。在一些实施方式中，所述细胞有助于防止血糖过低。在一些实施方式中，葡萄糖传感器经由闭环控制器操作性地连接至胰岛素输注泵，其中当葡萄糖传感器检测到葡萄糖水平处于或高于葡萄糖的阈值水平，葡萄糖传感器向所述闭环控制器发送信号，于是所述闭环控制器向所述胰岛素泵发送信号以释放一定量的胰岛素。在一些实施方式中，所述系统适于基于由葡萄糖传感器测量的葡萄糖水平调节胰岛素分泌。在一些实施方式中，包封装置还包括胰岛素分泌细胞。在一些实施方式中，包封装置在加载胰岛和细胞外基质之前被预血管化。在一些实施方式中，葡萄糖传感器无线连接至适于传递由葡萄糖传感器检测的葡萄糖水平的系统。在一些实施方式中，葡萄糖传感器是可替换的。

在一些实施方式中，本发明所述系统的所述装置被临时氧合。例如，在一些实施方式中，氧气最初(如，最初植入时)被临时输送直至所述系统被充分血管化。在一些实施方式中，氧气被临时输送和/或含氧量可能是变化的。例如，在一些实施方式中，使用的细胞类型受益于高含氧量。在一些实施方式中，使用的细胞类型受益于低含氧量(如，15％或更低)。在一些实施方式中，使用含氧约为21％的含氧量，如，可能使用空气。在一些实施方式中，使用15-22％的含氧量。在一些实施方式中，使用10-15％的含氧量。在一些实施方式中，使用5-10％的含氧量。在一些实施方式中，使用0-5％的含氧量。在一些实施方式中，最初使用特定的含氧量并且晚些时候所述含氧量升高或降低。在一些实施方式中，氧气先被打开再被关闭。在一些实施方式中，氧气先被关闭再被打开。在一些实施方式中，氧气在一段时间内或无限期的执行打开和关闭的循环。在一些实施方式中，含氧量调整以适应为所述应用以通过提供临时氧气帮助调节局部免疫系统。在一些实施方式中，在血管化发生时则定制含氧量。在一些实施方式中，未成熟细胞被移植，并且起初会使用低含氧量；细胞成熟后(如，特定时间，如4-6周后)，可能提供更高的含氧量。

氧气可经由若干不同的机制被输送至所述系统。例如，本发明的所述系统可包括氧气发生器或气泵。在一些实施方式中，所述氧气发生器是可植入的氧气发生器，其被本领域技术人员熟知。例如，所述可植入的氧气发生器可包括电化学氧气发生机制(如，使用电将水分解为氧气和氢气)、化学机制、或其它机制。在一些实施方式中，所述氧气发生器是可佩戴氧气发生器或泵。在一些实施方式中，所述氧气经由载体媒体如血红蛋白或氟化微泡进行输送。本发明不限于前述系统或材料。

除了本文所述内容之外，依照前述的描述，多种修正形式对于本领域的技术人员将显而易见。这些修正落入本发明随附权利要求的范围内。所引用的每篇参考文献都通过引用整体并入本申请中。

尽管已经示出并描述了本发明的优选实施方式，但是显而易见地，本领域技术人员可以对其进行不超出所附权利要求范围的修改。因此，本发明的范围仅受以下权利要求的限制。权利要求中记载的附图标记是示例性的，仅为了便于专利局审查，其不以任何方式限制本发明。在一些实施方式中，本专利申请中呈现的附图是按比例绘制的，包括角度，尺寸比等。在一些实施方式中，附图仅仅是一个代表，且权利要求不受附图尺寸的限制。在一些实施方式中，使用“包括”所描述的本发明的说明书包括可被描述为“由......组成”的实施方式。因此，满足使用短语“由......组成”来要求本发明的一个或多个实施方式的书面描述要求。

在以下权利要求中记载的附图标记仅仅是为了便于审查本专利申请，并且是示例性的。其不以任何方式将权利要求的范围限制为具有附图中的对应附图标记的特定特征。