本发明涉及包含nmda受体拮抗剂和外周肾上腺素能受体激动剂的有益组合的药物组合物以及将它们用于预防和治疗缺氧和神经元损伤的方法。
背景技术：
中风是流向脑的血流量低于正常，导致神经元细胞死亡的情况。存在两种主要类型的中风：缺血性中风，其由血流缺乏所致；以及出血性中风，其由出血所致。在两种情况下，脑都不能正常地发挥作用。通常在中风发生后不久出现的中风的征兆和症状，可能包括身体一侧不能移动或感觉或一侧视力丧失等。如果在中风之后症状持续少于1或2小时，所述发作被称为短暂性脑缺血发作(tia)。中风的主要风险因子是高血压。其他风险因子包括吸烟、肥胖症、高血液胆固醇、糖尿病、以前的tia和心房纤维性颤动。缺血性中风通常由血管堵塞引起。
在缺血性中风的前几个小时中，血压显著下降，发生中风后低血压和脑灌注不足，其在随后几天逐渐升高。作为血压下降的结果，脑的总血液流量减少，梗死区域周围的侧支血流量降低，缺血增加，导致神经和认知功能的恢复受损。也已知道，30-50％的中风患者发生直立性低血压和直立性脑灌注不足，这加重了中风过程并妨碍中风后康复。
通过在中风后前12小时期间静脉内注射苯肾上腺素诱导的高血压，导致血压快速升高(从100-110mm到160-170mm)和脑部血流的显著改善，特别是在梗死区周围的侧支循环中，并且也在中风后1至6天引起神经和认知功能的显著恢复(hillis等，cerebrovasc.dis.,2003,vol.16(3)，第236-246页)。诱导的高血压的缺点在于它不增加血栓溶解剂(用于溶解血凝块)的治疗窗口，并且可以有效地消除神经元中已经演化的神经变性变化(bogoslovsky等，bmcneurol.,2006,vol.6(46))。然而，对于中风预防和中风前短暂性脑缺血发作的预防来说，也不推荐诱导的高血压。
应该指出，使用抗高血压药物预防中风仅仅在没有血管紧张性失调的高血压患者中才是合理的。然而，50-70％的老年患者的血管张力交感神经调节已被破坏并患有直立性低血压和直立性晕厥，导致脑灌注不足和脑血管痉挛的发生，对短暂性脑缺血发作和中风的出现有贡献(eigenbrodt等，stroke,2000,vol.31(10)，第2307-2313页)。此外，已报道了直立性低血压和缺血性中风和短暂性脑缺血发作的高共病率，在老年患者中达到30％(chou等，int.j.cardiol.,2015,vol.15(195)，第40-44页)。在10-15％的所述病例中，缺血性中风之前直接发生直立性晕厥(ryan等，ageageing,2015,vol.44(4)，第655-661页)。在这些患者中使用抗高血压药物增加直立性低血压并提高中风的风险。
在大鼠中的局灶性脑缺血模型中，在大脑中动脉结扎之前静脉内给药苯肾上腺素阻止梗死发生并减少神经系统损伤(drummond等，stroke,1989,vol.20(11)，第1538-1544页)，这指示了将苯肾上腺素用于预防中风的可能性。然而，应该指出，为了预防脑缺血米多君和苯肾上腺素以高剂量使用并显著提高血压，这在具有高血压的患者中是非常不合乎需要的，并且甚至可能造成中风的发生。因此，对于降低具有深远的抗缺血效应的增压激动剂的有效剂量而不显著提高血压，仍存在需求。
在culmsee及其同事的论文(culmsee等，stroke,2004,vol.35(5)，第1197-1202页)中，在大鼠中的局灶性脑缺血模型中，以20mg/kg的高剂量预防性给药美金刚胺阻止了脑损伤并减少神经障碍，指示了美金刚胺在中风预防中的潜在用途。在kafi及其同事的论文(kafi等，iranj.pharm.res.,2014,vol.13(2)，第591-598页)中，美金刚胺在缺血性中风后12小时内开始以20mg的高剂量口服给药，并继续以相同的剂量每天三次给药共5天，作为神经保护疗法。当以20mg的高剂量给药6个月时，美金刚胺在中风的亚急性期和康复的恢复期中显著改善患者的神经系统和认知功能(litvinenko等，zhnevrolpsikhiatrimsskorsakova.2013,vol.113(9):29-35)。然而，高剂量美金刚胺的长期使用伴有显著的副作用，例如躁动、失眠、易怒和精神错乱的发生(gmiro等，ekspklinfarmakol.,2000,vol.63(6)，第3-8页)。因此，仍然希望降低美金刚胺的有效剂量，这可能显著降低它的副作用。
国际专利申请公布号wo2008/018084涉及源自于人类纤溶酶原激活物抑制剂1(pai-1)的活性药剂的治疗性用途，其用于预防特别是由缺氧或血栓栓塞性中风和脑损伤造成的神经元损伤。
对于本领域技术人员来说，常规和传统的方法的其他限制和缺点，通过这些系统与本发明的某些方面的比较将变得显而易见。对于预防和治疗缺氧和神经元损伤的新的高效低剂量的疗法，仍存在着需求。
技术实现要素：
本发明涉及用于预防和治疗不同病因和机制的神经元损伤的新的组合物和方法，它们是基于n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂和外周肾上腺素能受体激动剂的低剂量协同组合。具体来说，本发明提供了通过这些组合的系统性给药来预防和治疗与中风相关的神经元损伤的组合物和方法。本发明是基于下述令人吃惊的发现，即已知仅在高剂量下具有神经保护效果的nmda受体拮抗剂例如美金刚胺和外周肾上腺素能受体激动剂例如苯肾上腺素，在以低得多的剂量组合时具有可比的效果。还令人吃惊地发现，这些低剂量组合的新用法基本上没有与标准的高剂量、单独使用的神经保护药物的使用通常相伴的不利副作用。
一方面，本发明提供了一种用于在需要的对象中预防、改善进展或治疗神经元损伤的方法，所述方法包括向所述对象系统性给药：(i)至少一种n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以约25:1至约500:1的摩尔比给药。
在某些实施方式中，所述神经元损伤与脑缺氧、脑缺血或促离子型神经元谷氨酸受体的过度刺激相关。在某些实施方式中，所述脑缺氧选自血液性缺氧、窒息性缺氧及其任何组合。在某些实施方式中，所述促离子型神经元谷氨酸受体选自nmda受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(ampa)受体、红藻氨酸受体(kar)及其任何组合。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述神经元损伤伴有与所述神经元损伤之前的体重相比至少30％的体重减轻、神经系统紊乱或过早死亡。在某些实施方式中，所述对象已被诊断为患有中风、慢性脑缺血、阿兹海默氏病(ad)、多发性硬化症(ms)、进行性核上性麻痹(psp)、帕金森氏病(pd)、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊柱外伤、脑外伤、脊柱炎症或脑炎症。在某些实施方式中，所述对象具有增高的遭受神经元损伤的风险。在某些实施方式中，所述对象已经历或正经历选自中风、慢性脑缺血、慢性脑缺氧、缺氧性低血压、脑灌注不足和晕厥的病症。在某些实施方式中，所述对象已遭受神经元损伤。在某些实施方式中，所述对象已经历选自中风、慢性脑缺血、慢性脑缺氧、缺氧性低血压、脑灌注不足和晕厥的病症。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约25:1至约95:1、约30:1至约50:1、约45:1至约95:1、约90:1至约180:1、约125:1至约180:1、约125:1至约500:1、约130:1至约180:1或约250:1至约500:1的摩尔比给药。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂选自反竞争性通道阻断剂、竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂和甘氨酸拮抗剂。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂是反竞争性通道阻断剂。在某些实施方式中，所述反竞争性通道阻断剂是美金刚胺。
在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂选自多种肾上腺素能受体的非选择性激动剂和α1-肾上腺素能受体的选择性激动剂。
在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂是多种肾上腺素能受体的非选择性激动剂。在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂是肾上腺素。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约90:1至约500:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约90:1至约180:1、约125:1至约180:1、约125:1至约500:1、约130:1至约180:1或约250:1至约500:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约125:1至约180:1、约130:1至约180:1、约125:1至约500:1或约250:1至约500:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂是美金刚胺。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂是α1-肾上腺素能受体的选择性激动剂。在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂是苯肾上腺素。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约25:1至约95:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约25:1至约95:1、约30:1至约50:1或约45:1至约95:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约30:1至约50:1或约45:1至约95的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂是美金刚胺。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述系统性给药选自口服、腹膜内和肌肉内给药。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂被包含在同一药物组合物中。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂被包含在不同药物组合物中。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂在不同时间给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂被共同给药。
另一方面，本发明还提供了一种用于在需要的对象中治疗短暂性脑缺血发作或缺血性中风的至少一种症状的方法，所述方法包括通过系统性给药向所述对象给药药物组合物，所述药物组合物包含：(i)至少一种n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以约25:1至约500:1的摩尔比给药。
另一方面，本发明还提供了一种用于在需要的对象中治疗脑缺氧的至少一种症状的方法，所述方法包括通过系统性给药向所述对象给药药物组合物，所述药物组合物包含：(i)至少一种n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以约25:1至约500:1的摩尔比给药。
在上面描述的方法的某些实施方式中，所述至少一种症状是神经元损伤。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含：(i)至少一种nmda受体拮抗剂，和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别采取约25:1至约500:1的摩尔比。
在某些实施方式中，上文描述的药物组合物被用于预防、改善进展或治疗神经元损伤的方法中。在某些实施方式中，上文描述的药物组合物被用于预防、改善进展或治疗短暂性脑缺血发作或缺血性中风的至少一种症状的方法中。在某些实施方式中，上文描述的药物组合物被用于预防、改善进展或治疗脑缺氧的至少一种症状的方法中。在某些实施方式中，所述使用包括通过系统性给药来给药所述药物组合物。
另一方面，本发明还提供了如上所述的药物组合物的用途，其用于制造药物，所述药物用于(i)预防、改善进展或治疗神经元损伤，(ii)治疗短暂性脑缺血发作或缺血性中风的至少一种症状，或(iii)治疗脑缺氧的至少一种症状。
另一方面，本发明还提供了如上所述的药物组合物的用途，其用于制造药物，所述药物用于治疗阿兹海默氏病(ad)、多发性硬化症(ms)、进行性核上性麻痹(psp)、帕金森氏病(pd)、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊柱外伤、脑外伤、脊柱炎症或脑炎症的至少一种症状。
另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，其包含：(i)至少一种nmda受体拮抗剂，和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂采取约25:1至约500:1的摩尔比。
从下文给出的详细描述，本发明的其他实施方式和完整的适用性范围将变得显而易见。然而应该理解，所述详细描述和特定实例尽管指明了本发明的优选实施方式，但它们仅仅为了说明而提供，因为对于本领域技术人员来说，从该详细描述，在本发明的精神和范围之内的各种不同改变和修改将变得显而易见。
发明详述
本发明涉及用于预防和治疗不同病因和机制的神经元损伤的组合物和方法。这些方法是基于n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂和外周肾上腺素能受体激动剂的低剂量协同组合。更具体来说，本发明提供了通过这些组合的系统性给药来预防和治疗与中风相关的神经元损伤的方法。本发明是基于下述令人吃惊的发现，即已知仅在高剂量(目前认为的标准)下具有神经保护效果的nmda受体拮抗剂和外周肾上腺素能受体激动剂，在以低得多的剂量组合时具有至少相同的效果。还令人吃惊地发现，这些远低于标准的药物剂量的使用基本上没有与神经保护性药物相关的副作用。
一方面，本发明提供了一种用于在需要的对象中预防神经元损伤、阻止神经元损伤发展或治疗神经元损伤的方法，所述方法包括通过系统性给药向所述对象给药药物组合物，所述药物组合物包含：(i)至少一种n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以至少约25比1的摩尔比给药。
另一方面，本发明提供了一种用于在需要的对象中预防、改善进展或治疗神经元损伤的方法，所述方法包括向所述对象系统性给药：(i)至少一种n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以约25:1至约500:1的摩尔比给药。
在某些实施方式中，所述神经元损伤是脑神经元损伤。在某些实施方式中，所述神经元损伤是脊髓神经元损伤。在某些实施方式中，所述神经元损伤是脑和脊髓神经元损伤。
在某些实施方式中，所述神经元损伤与脑缺氧、低氧性缺氧、低血氧性缺氧、血液性缺氧、组织中毒性缺氧、窒息性缺氧、贫血性缺氧、缺血性缺氧、缺血性中风、出血性中风、短暂性脑缺血发作、其急性形式和/或其短暂形式相关。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述神经元损伤与脑缺氧相关。在某些实施方式中，所述神经元损伤与脑缺血相关。在某些实施方式中，所述神经元损伤与促离子型神经元谷氨酸受体的过度刺激相关。在某些实施方式中，所述脑缺氧是血液性缺氧。在某些实施方式中，所述脑缺氧是窒息性缺氧。在某些实施方式中，所述促离子型神经元谷氨酸受体选自nmda受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(ampa)受体、红藻氨酸受体(kar)及其任何组合。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述脑缺氧与低氧性缺氧、低血氧性缺氧、血液性缺氧、组织中毒性缺氧、窒息性缺氧、贫血性缺氧、缺血性缺氧、缺血性中风、出血性中风、短暂性脑缺血发作、其急性形式和/或其短暂形式相关。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述缺氧选自脑缺氧、扩散性缺氧、组织中毒性缺氧、低血氧性缺氧、低氧性缺氧、子宫内缺氧、潜伏性缺氧及其任何组合。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述神经元损伤可能引起体重减轻、神经系统疾病或障碍或死亡。在某些实施方式中，所述神经元损伤如果不治疗的话，可能引起体重减轻、神经系统疾病或障碍或死亡。在某些实施方式中，所述神经元损伤伴有体重减轻、神经系统疾病或障碍或死亡。在某些实施方式中，所述神经元损伤可能表现为体重减轻、神经系统疾病或障碍或死亡。在某些实施方式中，所述神经元损伤如果不治疗的话，可能表现为体重减轻、神经系统疾病或障碍或死亡。在某些实施方式中，所述神经元损伤可能表现为体重减轻、神经系统疾病或障碍或死亡。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述对象与其在神经元损伤之前的体重相比，遭受至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％的体重减轻。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述对象患有已知与神经元损伤相关、由神经元损伤引起或已经表明神经元损伤的神经系统疾病或障碍。在某些实施方式中，所述对象患有或已被诊断为具有选自中风、慢性脑缺血、阿兹海默氏病(ad)、多发性硬化症(ms)、进行性核上性麻痹(psp)、帕金森氏病(pd)、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊柱外伤、脑外伤、脊柱炎症或脑炎症的神经系统疾病或障碍。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述对象具有增高的遭受神经元损伤的风险。对象可能与获得或发生神经元损伤的风险组相关，或通过本领域中公知的方法和专有技术被诊断为是所述风险组的一部分。在某些实施方式中，所述对象已经历病症或正经历病症，所述病症选自中风、慢性脑缺血、慢性脑缺氧、缺氧性低血压、脑灌注不足和晕厥。在某些实施方式中，所述对象已经历病症或正经历病症，所述病症选自高血压、吸烟、肥胖症、高血液胆固醇、糖尿病、以前的tia和心房纤维性颤动。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述对象已遭受神经元损伤。在某些实施方式中，所述对象已经历选自中风、慢性脑缺血、慢性脑缺氧、缺氧性低血压、脑灌注不足和晕厥的病症。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述神经元损伤伴有与在所述神经元损伤之前的体重相比至少30％的体重减轻。在某些实施方式中，所述神经元损伤伴有神经系统紊乱。在某些实施方式中，所述神经元损伤伴有过早死亡。在某些实施方式中，所述对象已被诊断为患有中风、慢性脑缺血、阿兹海默氏病(ad)、多发性硬化症(ms)、进行性核上性麻痹(psp)、帕金森氏病(pd)、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊柱外伤、脑外伤、脊柱炎症或脑炎症。在某些实施方式中，所述对象已被诊断为患有中风。在某些实施方式中，所述对象已被诊断为患有慢性脑缺血。在某些实施方式中，所述对象具有增高的遭受神经元损伤的风险。在某些实施方式中，所述对象已经历或正经历选自中风、慢性脑缺血、慢性脑缺氧、缺氧性低血压、脑灌注不足和晕厥的病症。在某些实施方式中，所述对象已经历或正经历中风。在某些实施方式中，所述对象已经历或正经历慢性脑缺血。在某些实施方式中，所述对象已遭受神经元损伤。在某些实施方式中，所述对象已经历选自中风、慢性脑缺血、慢性脑缺氧、缺氧性低血压、脑灌注不足和晕厥的病症。每种可能性代表本发明的独立实施方式。在某些实施方式中，所述对象已经历中风。在某些实施方式中，所述对象已经历慢性脑缺血。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以至少约50比1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以至少约100比1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以至少约125比1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以至少约250比1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以至少约500比1的摩尔比给药。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂选自反竞争性通道阻断剂、竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂和甘氨酸拮抗剂。每种可能性代表本发明的独立实施方式。在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂是多种肾上腺素能受体的非选择性激动剂。在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂是特定肾上腺素能受体的选择性激动剂。在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂是的α1-肾上腺素能受体选择性激动剂。
在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂选自肾上腺素、苯肾上腺素、米多君和伪麻黄碱。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂是肾上腺素。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约50:1至约1000:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约125:1至约500:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约250:1至约500:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约125:1、约250:1或约500:1的摩尔比给药。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约10:1至约200:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约25:1至约100:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约50:1至约100:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约25:1、约50:1或约100:1的摩尔比给药。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约10:1至约1000:1、约25:1至约500:1或约50:1至约250:1的摩尔比给药。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约25:1至约95:1、约30:1至约50:1、约45:1至约95:1、约90:1至约180:1、约125:1至约180:1、约125:1至约500:1、约130:1至约180:1或约250:1至约500:1的摩尔比给药。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂选自反竞争性通道阻断剂、竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂和甘氨酸拮抗剂。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂是反竞争性通道阻断剂。在某些实施方式中，所述反竞争性通道阻断剂是美金刚胺。
在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂选自多种肾上腺素能受体的非选择性激动剂和α1-肾上腺素能受体的选择性激动剂。
在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂是多种肾上腺素能受体的非选择性激动剂。在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂是肾上腺素。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约90:1至约500:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约90:1至约180:1、约125:1至约180:1、约125:1至约500:1、约130:1至约180:1或约250:1至约500:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约125:1至约180:1、约130:1至约180:1、约125:1至约500:1或约250:1至约500:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂是美金刚胺。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂是α1-肾上腺素能受体的选择性激动剂。在某些实施方式中，所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂是苯肾上腺素。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约25:1至约95:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约25:1至约95:1、约30:1至约50:1或约45:1至约95:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以约30:1至约50:1或约45:1至约95:1的摩尔比给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂是美金刚胺。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述系统性给药选自口服、腹膜内、肌肉内、鼻内、皮下、静脉内、透皮和舌下给药。
在某些实施方式中，所述系统性给药选自口服、腹膜内和肌肉内给药。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂被包含在同一药物组合物中。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂被包含在不同药物组合物中。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂在不同时间给药。在某些实施方式中，所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂被共同给药。
另一方面，本发明还提供了一种用于在需要的对象中治疗短暂性脑缺血发作或缺血性中风的至少一种症状的方法，所述方法包括通过系统性给药向所述对象给药药物组合物，所述药物组合物包含(i)至少一种n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以至少约25比1的摩尔比给药。
另一方面，本发明还提供了一种用于在需要的对象中治疗短暂性脑缺血发作或缺血性中风的至少一种症状的方法，所述方法包括通过系统性给药向所述对象给药药物组合物，所述药物组合物包含：(i)至少一种n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以约25:1至约500:1的摩尔比给药。
另一方面，本发明还提供了一种用于在需要的对象中治疗脑缺氧的至少一种症状的方法，所述方法包括通过系统性给药向所述对象给药药物组合物，所述药物组合物包含(i)至少一种n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以至少约25比1的摩尔比给药。
另一方面，本发明还提供了一种用于在需要的对象中治疗脑缺氧的至少一种症状的方法，所述方法包括通过系统性给药向所述对象给药药物组合物，所述药物组合物包含：(i)至少一种n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别以约25:1至约500:1的摩尔比给药。
在上述方法的某些实施方式中，所述至少一种症状是神经元损伤。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含：(i)至少一种nmda受体拮抗剂，和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂以至少约25:1的摩尔比给药。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含：(i)至少一种nmda受体拮抗剂，和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂分别采取约25:1至约500:1的摩尔比。
药物载体可以是无菌液体例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的油例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶剂。当所述药物组合物作为液体给药时，水被当作载体。盐水溶液和右旋糖和甘油水溶液也可用作液体载体，特别是用于可注射溶液。
本发明的药物组合物还可以包含赋形剂。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，所述组合物也可以含有少量润湿剂或乳化剂或ph缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。也可以设想抗细菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯，抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂例如乙二胺四乙酸，和用于调节渗涨度的药剂例如氯化钠或右旋糖。
本发明的药物组合物可以通过本领域中公知的方法，例如利用常规的混合、溶解、成粒、糖衣制作、磨细、乳化、包封、包埋或冷冻干燥方法来制造。含有活性成分的药物组合物可以被制备成可注射物，作为液体溶液或悬液，然而，也可以制备固体形式，其可以在注射之前悬浮或溶解。所述组合物也可以采取乳液、片剂、胶囊、凝胶、糖浆、浆液、粉剂、霜剂、储库、缓释制剂等的形式。
引入本发明的药物组合物的方法包括但不限于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内、口服、局部、真皮内、鼻内、硬膜外、眼和直肠途径。所述药物组合物可以通过任何方便的途径给药，例如通过输注或团注法，通过经上皮层(例如口腔黏膜、直肠和肠黏膜等)的吸收，或者可以与其他治疗活性药剂一起给药。此外，通过任何适合的途径包括脑室内和鞘内注射将本发明的药物组合物引入到中枢神经系统中，可能是合乎需要的；可以通过例如附连到储液器的脑室内导管，来便于脑室内注射。也可以使用肺部给药，例如利用吸入器或喷雾器。
按照本发明使用的药物组合物可以以常规方式配制，使用一种或多种生理上可接受的载体，包括赋形剂和便于将活性成分加工成可以在制药上使用的制剂的辅助剂。适合的配方取决于所选的给药途径。
对于注射来说，可以将药物组合物的活性成分配制在水性溶液中，例如在生理相容的缓冲液例如hank's溶液、ringer's溶液或生理盐缓冲液中。对于透黏膜给药来说，在配方中使用适合于待透过的屏障的渗透剂。这些渗透剂在本领域中是公知的。
对于口服给药来说，药物组合物可以通过将活性成分与本领域中公知的可药用载体合并，容易地配制。这些载体能够将所述药物组合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬液等，用于被患者经口摄入。用于口服使用的药物制剂可以使用固体赋形剂来制造，在根据需要添加适合的辅助剂后任选地研磨得到的混合物并加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。具体来说，适合的赋形剂是填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制备物例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；和/或生理上可接受的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可以添加崩解剂例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。
为糖衣丸芯提供适合的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、生漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向所述片剂或糖衣丸包衣添加染料或颜料，用于识别或用于表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。所述推入配合胶囊可以含有与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉、润滑剂例如滑石或硬脂酸镁和任选地稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊中，可以将活性成分溶解或悬浮在适合的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。
对于颊给药来说，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂或含片的形式。
对于通过鼻吸入的给药来说，按照本发明使用的活性成分以来自于使用适合的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳的加压包或喷雾器的气溶胶喷雾呈现的形式，方便地递送。在加压气溶胶的情况下，剂量可以通过提供阀来确定，以递送计量的量。在施药器中使用的例如明胶的胶囊和药筒，可以被配制成含有所述化合物与适合的粉剂基料例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本文描述的药物组合物可以被配制成用于肠胃外给药，例如通过团注法或连续输注。用于注射的制剂可以以单元剂量形式呈现，例如在安瓿或多剂容器中，其任选地添加有防腐剂。所述组合物可以是在油性或水性介质中的悬液、溶液或乳液，并且可以含有配制剂例如悬浮、稳定和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物组合物包括水溶形式的活性制备物的水性溶液。此外，活性成分的悬液可以被制备为适合的油性或水基注射悬液。适合的亲脂性溶剂或介质包括脂肪油例如芝麻油或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性注射悬液可以含有提高所述悬液的黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，所述悬液也可以含有适合的稳定剂或提高活性成分的溶解性的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
可选地，所述活性成分可以采取粉剂形式，用于在使用之前用适合的介质例如无菌无热原水基溶液重构。
本发明的药物组合物也可以使用例如传统的粘合剂和载体例如甘油三酯、微晶体纤维素、黄耆胶或明胶，配制成直肠用组合物例如栓剂或保留灌肠剂。
对于肠内施用来说，所述药物组合物可以采取片剂或胶囊的形式，其可以含有任何下述成分或本质上相似的化合物：粘合剂例如微晶体纤维素、黄耆胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或sterotes；或助流剂例如胶体二氧化硅。当所述剂量单元形式是胶囊时，它除了上述类型的材料之外还可以含有液体载体例如脂肪油。此外，剂量单元形式可以含有改变所述剂量单元的物理形式的其他材料，例如糖、虫胶或其他肠溶药剂的包衣。
本发明的活性药剂可以在受控释放系统中递送。例如，所述活性药剂可以与可生物降解、生物相容的聚合植入物相组合给药，所述植入物在选定的位点在一段受控的时间内释放所述活性药剂。优选的聚合材料的实例包括聚酸酐、聚原酸酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乙烯-乙酸乙烯酯、其共聚物和掺混物(参见《受控释放的医学应用》(medicalapplicationsofcontrolledrelease)，langer和wise(主编)，1974，crcpres.,bocaraton,fia.)。
适合用于本发明的情形的药物组合物包括其中以有效实现所打算的目的的量包含所述活性成分的组合物。
在某些实施方式中，上文描述的药物组合物被用于在需要的对象中预防神经元损伤、阻止神经元损伤发展或治疗神经元损伤的方法中，所述方法包括通过系统性给药向所述对象给药所述药物组合物。
在某些实施方式中，上文描述的药物组合物被用于在需要的对象中治疗短暂性脑缺血发作或缺血性中风的至少一种症状的方法中，所述方法包括通过系统性给药向所述对象给药所述药物组合物。
在某些实施方式中，上文描述的药物组合物被用于在需要的对象中治疗脑缺氧的至少一种症状的方法中，所述方法包括通过系统性给药向所述对象给药所述药物组合物。
在某些实施方式中，上文描述的药物组合物被用于预防、改善进展或治疗神经元损伤的方法中。在某些实施方式中，上文描述的药物组合物被用于预防、改善进展或治疗短暂性脑缺血发作或缺血性中风的至少一种症状的方法中。在某些实施方式中，上文描述的药物组合物被用于预防、改善进展或治疗脑缺氧的至少一种症状的方法中。在某些实施方式中，所述使用包括通过系统性给药来给药所述药物组合物。
另一方面，本发明还提供了如上所述的药物组合物的用途，其用于制造药物。
另一方面，本发明还提供了如上所述的药物组合物的用途，其用于制造药物，所述药物用于(i)预防、改善进展或治疗神经元损伤，(ii)治疗短暂性脑缺血发作或缺血性中风的至少一种症状，或(iii)治疗脑缺氧的至少一种症状。
另一方面，本发明还提供了如上所述的药物组合物的用途，其用于制造药物，所述药物用于治疗阿兹海默氏病(ad)、多发性硬化症(ms)、进行性核上性麻痹(psp)、帕金森氏病(pd)、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊柱外伤、脑外伤、脊柱炎症或脑炎症的至少一种症状。
另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，其包含：(i)至少一种nmda受体拮抗剂，和(ii)至少一种外周肾上腺素能受体激动剂，其中所述至少一种nmda受体拮抗剂和所述至少一种外周肾上腺素能受体激动剂采取约25:1至约500:1的摩尔比。
本发明提供了本发明的活性药剂的用途，其用于在需要的对象中治疗、预防和/或抑制神经元损伤，用于治疗短暂性脑缺血发作或缺血性中风，和/或用于治疗脑损伤。
本发明可用于治疗缺血性病症例如脑缺血(血栓栓塞性或短暂性脑缺血发作或缺血性中风、作为创伤的结果的出血或脑损伤)，其涉及各种不同形式的脑损伤，并且可能引起脑神经元的急性或延迟性损伤和神经变性，例如在头部创伤之后。
本发明可以适用于治疗非缺血性起源的相对长期的神经变性(例如癫痫、阿兹海默氏病、亨廷顿病、唐氏综合征、多发性硬化症和帕金森氏症)和由慢性感染例如产生aids综合征的hiv引起的神经系统损伤。
可以引起神经元损伤的其他病症对于普通的专业神经学家或类似的医生来说是公知的，并包括：原发性神经变性疾病，脊髓损害，低氧过程例如围产期缺氧或缺血性过程例如心搏骤停之后，神经创伤例如心脏搭桥手术或移植之后，代谢引起的神经系统损伤，脑性癫痫发作，继发性神经变性疾病(代谢或中毒性)，记忆障碍，血管性痴呆，多灶梗死性痴呆，路易体痴呆或神经变性痴呆。
治疗的时间可能是重要的。给药可以在神经元损伤已发生或怀疑或预期发生之前或之后。在神经元损伤已发生之前的给药可能具有预防性治疗的价值，例如当所述对象被认为具有缺血性状况的风险时。这些状况可以是例如在心脏搭桥手术中，其中显著比例的患者可能遭受少量脑损伤，或在分娩时，其中胎儿可能容易出现胎儿循环问题，其可能导致缺氧和脑麻痹等。另一个常用的给药时间是神经元损伤已发生或怀疑发生之后，例如在治疗中风或头部损伤的状况下，并且在这些情况下希望在事件后尽可能快地进行给药以获得最好的结果，例如在一小时或更短时间之内，尽管在几小时内给药仍可以是有益的。
根据某些实施方式，所述对象是哺乳动物。根据某些实施方式，所述哺乳动物是人类。
治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力之内，特别是根据本文提供的详细公开。
在本发明的治疗方法中，给药到特定对象、优选为哺乳动物、更优选为人类的活性药剂的准确量将取决于大量因素，例如给药的具体活性药剂，它的给药方式和/或它所打算的用途，待治疗的具体临床病症和/或其严重性，和/或待治疗的患者的年龄、体重和/或既往病史，并且总是在给药和/或监督所述治疗的人例如医学从业人员如护士和/或医生的合理判断之内。所述药物组合物可以含有以重量计约0.1％至约99％的所述活性药剂，并且可以制备成单元剂量形式，活性药剂的单元剂量通常为约0.1mg至约500mg。剂量和给药间隔可以各个调整，以提供所述活性药剂的足够的血浆或局部水平以诱导神经保护效应。取决于待治疗的病症的严重性和响应性，给药可以是单次或多次给药，治疗过程持续几天到几周，或直至实现治愈或实现疾病状态的减轻。
fda指南(工业指南，“在成年健康志愿者中在治疗剂的初始临床试验中估算最大安全起始剂量”(estimatingthemaximumsafestartingdoseininitialclinicaltrialsfortherapeuticsinadulthealthyvolunteers)，2005年7月，第7页)被日常用于将以mg/kg为单位的动物剂量在身体表面积的基础上转变成以mg/kg为单位的人类等效剂量(hed)，其中假设成年人类体重为60kg，儿童体重为20kg。在某些实施方式中，剂量适用于体重为60kg的人类成年对象。在某些实施方式中，剂量对应于体重为60kg的人类成年对象的剂量。当在本文中使用时，短语“对应于体重为60kg的人类成年对象的剂量”是指从为60kg人类成年对象计算的剂量计算或推导的剂量。这些计算/推导在本领域中是已知的(参见上述fda指南)，并被本领域普通技术人员日常采用。在某些实施方式中，“剂量”是指单次给药的剂量。在某些实施方式中，“剂量”是指每天单次给药的剂量。在某些实施方式中，将大鼠中以mg/kg为单位的剂量乘以约9.7的因数，得到以mg/kg为单位的用于人类的剂量。例如，大鼠中5mg/kg美金刚胺和0.1mg/kg苯肾上腺素的组合，等同于人类中48.5mg/kg美金刚胺和0.97mg/kg苯肾上腺素的组合。除非另有指明，否则上面以mg/kg为单位提到的所有剂量都是指在大鼠或小鼠中的剂量。将所有这些剂量乘以9.7，得到人类中的剂量。在某些实施方式中，通过至少20mg/kg的nmda受体拮抗剂和至少0.1mg/kg的外周肾上腺素能受体激动剂的组合对人类患者进行预防性或治疗性治疗，以预防神经元损伤、阻止神经元损伤发展或治疗神经元损伤。
定义
当在本文中涉及比率例如摩尔比使用时，短语“至少约25比1”等同于短语“至少约25:1”和“≥22.5:1”，并且是指其中第一活性药剂(nmda受体拮抗剂)比第二活性药剂(外周肾上腺素能受体激动剂)高至少约25倍的比率。术语“约”是指与某个值10％的偏离。例如，短语“约25”意味着22.5至27.5。
当在本文中使用时，短语“预防、改善进展或治疗”通常是指下述任一者或多者：延迟症状的发作，降低症状的严重性，降低神经元损伤的严重性，减少症状的数目，减少神经元损伤相关症状的发生，改善症状，减轻继发性症状，减轻继发性神经元损伤，延长患者存活期，防止神经元损伤的复发，加快缓解，诱导缓解，增强缓解，加速恢复或提高可替选治疗剂的效能或减少对可替选治疗剂的抗性。当在本文中使用时，术语“症状”通常是指上文中所描述的神经元损伤的表现。在一个实施方式中，“预防或治疗”是指治疗性治疗和预防性或阻止性措施两者，其中目的是阻止或减轻上文中所描述的神经元损伤。
应该认识到，当在本文中使用时，术语“治疗”包括包含本发明的活性药剂的药物组合物的治疗和/或预防性使用两者。在本发明中，药物组合物的预防性使用包括向需要的对象给药所述药物组合物以防止神经系统损伤的发作和/或阻止神经系统损伤的发展。
本发明的活性药剂具有神经保护活性。术语“神经保护活性”是指在对象中防止神经元损伤的发作或停止或抑制神经元损伤的发展。本发明的治疗可以应用于各种不同的急性和慢性病症。
当在本文中使用时，术语“神经元损伤”通常是指作为神经元细胞死亡或衰竭的结果导致任何功能性神经系统失能的任何损伤。术语“神经元损伤”包括但不限于脑梗死、脑水肿、神经变性和出血。
当在本文中使用时，术语“药物组合物”是指本文描述的一种或多种活性药剂与其他化学组分例如可药用载体和/或赋形剂的制剂。药物组合物的目的是便于活性药剂向生物体的给药。术语“可药用的”意味着被联邦或州政府的管理机构批准或列于美国药典或其他公认的药典中，可用于动物、更具体来说用于人类。本发明的药物组合物可以被配制为本发明的活性药剂的可药用盐。术语“可药用盐”是指从可药用的无毒性碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。
当在本文中使用时，术语“载体”是指不引起对生物体的显著刺激并且不废除所给药的化合物的生物活性和性质的稀释剂或介质。佐剂被包括在这些短语之下。
当在本文中使用时，术语“赋形剂”是指添加到药物组合物以进一步便于活性成分的给药的惰性物质。
当在本文中使用时，术语“治疗有效量”意味着在待治疗的对象中有效预防、减轻或改善与神经元损伤相关的病症或疾病的症状的活性药剂的量。
当在本文中使用时，术语“系统性给药”是指例如肠内或肠胃外的给药途径，其引起活性药剂的系统性分布，导致活性药剂在血流中的系统性吸收或积累，随后分布到整个身体。适合的形式部分取决于用途或进入的途径，例如口服、透皮或通过注射。导致系统性吸收的给药途径包括但不限于静脉内、皮下、腹膜内、吸入、口服、肺内和肌肉内。
当在本文中使用时，术语“nmda受体拮抗剂”通常是指拮抗或抑制n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体的作用的一类活性药剂。当在本文中使用时，术语“外周肾上腺素能受体激动剂”通常是指刺激或促进肾上腺素能受体的作用的一类活性药剂。
当在本文中使用时，短语“与……相关”通常是指至少两个变量之间的联系，不限于任何理论或机制。在某些实施方式中，短语“与……相关”意味着“引起”或“被……引起”。在某些实施方式中，短语“与……相关”意味着“具有统计上显著的联系”。
当在本文中使用时，术语“缺氧”通常是指身体或身体细胞的一部分被剥夺了足够的氧气供应的病理状况。当在本文中使用时，术语“谷氨酸受体的过度刺激”通常是指其中谷氨酸受体以引起病理状况的时间、水平和/或比率具有活性的状况。
当在本文中使用时，术语“过早死亡”通常是指与神经元损伤相关的死亡。
尽管已参考某些实施方式对本发明进行了描述，但本领域技术人员应该理解，可以做出各种不同的改变并且可以用等同方案替换，而不背离本发明的范围。此外，可以做出许多修改以使特定情况或材料适应于本发明的教授，而不背离其范围。因此，本发明不打算限于所公开的具体实施方式，相反，本发明将包括落于权利要求书的范围之内的所有实施方式。
提出了下面的实施例以便更充分地说明本发明的某些实施方式。然而，它们绝不应该被解释为限制本发明的广阔范围。
实施例
实施例1.nmda受体拮抗剂、外周肾上腺素能受体激动剂及其组合的抗缺氧效果
将大鼠用80mg/kg亚硝酸钠肌肉内(i.m.)给药以获得血液性缺氧(serdiuk等，eksp.klin.farmakol.,2000,vol.63(6)，第3-8页)。将小鼠关在100cm3的密封玻璃仓室中以获得窒息性缺氧，其模拟脑缺血(serdiuk等，eksp.klin.farmakol.,2000,vol.63(6)，第3-8页；khalili等，eur.rev.med.pharmacol.sci.,2015,vol.19(17)，第3282-3285页)。
然后将动物按照指示通过i.m.或i.p给药，用去离子水(对照)、美金刚胺、肾上腺素或美金刚胺与肾上腺素的组合处理。表1概述了这些处理的抗缺氧效果。
表1.
a亚硝酸钠，80mg/kg，i.m.给药。b在密封的玻璃仓室(100cm3)中窒息；1ρ<0.05，与对照相比(t-检验student's检验)；2ρ<0.01，与对照相比(t-检验)。
正如从表1呈现的数据明显看出的，只有最高剂量的单独测试的美金刚胺(20mg/kg)具有显著的抗缺氧效果，而单独的肾上腺素在0.1mg/kg和更高的剂量下显著有效。令人吃惊的是，当与0.02mg/kg肾上腺素的非有效剂量相组合时，美金刚胺在2.5mg/kg和更高的剂量下显著有效，这代表了最低有效美金刚胺剂量的8倍的降低。
实施例2.nmda受体拮抗剂、外周肾上腺素能受体激动剂及其组合的抗缺氧效果(ed50)
大鼠和小鼠如实施例1中所述进行处理。表2概述了这些处理的抗缺氧效果。
表2.
a将大鼠寿命增加50％的剂量，i.m.给药；b将小鼠寿命增加50％的剂量，i.p.给药；c亚硝酸钠，80mg/kg，i.m.给药；d在密封玻璃仓室(100cm3)中窒息。
正如从表2中呈现的数据明显看出的，美金刚胺的ed50为18-20mg/kg，而肾上腺素的ed50为0.06-0.12mg/kg。令人吃惊的是，当与0.02mg/kg肾上腺素的非有效剂量相组合时，美金刚胺的ed50降低到2.6-3.6mg/kg，其代表了美金刚胺的ed50的5.5至7倍的降低。
实施例3.nmda受体拮抗剂、外周肾上腺素能受体激动剂及其组合的神经保护效果
将小鼠用250mg/kgn-甲基-d-天冬氨酸(nmda)i.p.给药，所述nmda是一种通过脑nmda受体的毒性刺激而在100％的动物中引起阵挛-强直性癫痫发作和死亡的神经毒素(leander等，brainres.,1988,vol.448(1)，第115-120页)。将大鼠用12mg/kg红藻氨酸i.m.给药，以通过ampa/红藻氨酸受体的刺激实现脑的慢性红藻氨酸变性(serdyuk等，bull.exp.biol.med.,2014,vol.157(1)，第15-17页)。慢性红藻氨酸变性引起慢性红藻氨酸致死、神经系统紊乱和体重大量减轻(serdyuk等，bull.exp.biol.med.,2014,vol.157(1)，第15-17页)。
然后将动物按照指示通过i.p.或i.m.给药，用去离子水(对照)、美金刚胺、肾上腺素或美金刚胺与肾上腺素的组合处理。表3概述了这些处理的神经保护效果。
表3.
anmda250mg/kg，i.p.给药；b红藻氨酸12mg/kg，i.m.给药；c红藻氨酸给药后2周；d在红藻氨酸注射后7-14天评估的从3至5点的神经系统障碍评分；e在红藻氨酸注射后7-14天评估的与基线相比体重减轻超过30％；1ρ<0.05，与对照相比(f-检验fisher's检验)；2ρ<0.01，与对照相比(f-检验)。
正如从表3中呈现的数据明显看出的，只有最高剂量的单独测试的美金刚胺(20mg/kg)具有显著的神经保护效果，而单独的肾上腺素在0.1mg/kg和更高的剂量下显著有效。令人吃惊的是，当与0.02mg/kg肾上腺素的非有效剂量组合时，美金刚胺在2.5mg/kg和更高的剂量下显著有效，这代表了最低有效美金刚胺剂量的4至8倍的降低。
实施例4.nmda受体拮抗剂,外周肾上腺素能受体激动剂及其组合的神经保护效果(ed50)
大鼠按照实施例3中所述进行处理。表4概述了这些处理的神经保护效果。
表4.
anmda250mg/kg，i.p.给药；b红藻氨酸12mg/kg，im给药；c红藻氨酸给药后2周；d在红藻氨酸注射后7-14天评估的从3至5点的神经系统障碍评分；e在红藻氨酸注射后7-14天评估的与基线相比体重减轻超过30％。
正如从表4中呈现的数据明显看出的，美金刚胺的ed50为12-20mg/kg，而肾上腺素的ed50为0.05-0.07mg/kg。令人吃惊的是，当与0.02mg/kg肾上腺素的非有效剂量相组合时，美金刚胺的ed50降低到1.8-3.6mg/kg，这代表了美金刚胺的ed50的3.5至10倍的降低。
实施例5.nmda受体拮抗剂、外周肾上腺素能受体激动剂及其组合的抗缺氧和神经保护效果
大鼠如实施例1中所解释的用80mg/kg亚硝酸钠口服给药以获得血液性缺氧，或用12mg/kg红藻氨酸口服给药以通过刺激ampa/红藻氨酸受体获得脑的慢性红藻氨酸变性。然后将大鼠用去离子水(对照)、美金刚胺、苯肾上腺素或美金刚胺与苯肾上腺素的组合处理，它们如指示的在亚硝酸钠或红藻氨酸给药之前40分钟口服给药。表5概述了这些处理的抗缺氧和神经保护效果。
表5.
a亚硝酸钠，80mg/kg；b红藻氨酸12mg/kg；c红藻氨酸给药后2周；d在红藻氨酸注射后7-14天评估的从3至5点的神经系统障碍评分；e在红藻氨酸给药后7-14天评估的与基线相比体重减轻超过30％；1ρ<0.05，与对照相比(t-检验student's检验)，2ρ<0.01，与对照相比(t-检验)；3ρ<0.05，与对照相比(f-检验，fisher检验)；4ρ<0.01，与对照相比(f-检验)。
正如从表5中呈现的数据明显看出的，只有最高剂量的测试的美金刚胺(20mg/kg)具有一定的显著的神经保护效果，而苯肾上腺素在0.5mg/kg和更高剂量下显著有效。令人吃惊的是，当与0.1mg/kg苯肾上腺素的非有效剂量相组合时，美金刚胺在2.5mg/kg和更高的剂量下显著有效，这代表了有效美金刚胺剂量的8倍的降低。
实施例6.nmda受体拮抗剂、外周肾上腺素能受体激动剂及其组合的抗缺氧和神经保护效果(ed50)
大鼠如实施例5中所述进行处理。表6概述了这些处理的神经保护效果。
表6.
a红藻氨酸12mg/kgi.m.；b红藻氨酸给药后2周；c在红藻氨酸注射后7-14天评估的从3至5点的神经系统障碍评分；d在红藻氨酸给药后7-14天评估的与基线相比体重减轻超过30％。
正如从表6中呈现的数据明显看出的，单独的美金刚胺的ed50为18-20mg/kg，而单独的苯肾上腺素的ed50为0.04-0.8mg/kg。令人吃惊的是，当与非有效剂量的苯肾上腺素(0.1mg/kg)相组合时，美金刚胺的ed50降低到3.5-5mg/kg，这代表了美金刚胺的ed50的4至5.4倍的降低。
重要的是应该指出，本发明的范围不被解释为受到本文阐述的说明性实施方式限制。在权利要求书中所定义的本发明的范围之内，其他变化形式是可能的。通过本权利要求书的修改或在这个或相关申请中提出的新的权利要求项，可以对特征、功能、要素和/或性质的其他组合和子组合提出权利要求。这些修改的或新的权利要求项，不论它们是针对不同组合还是针对相同组合，不论与原始权利要求项相比在范围上不同、更宽、更窄还是相等，也被视为包括在本说明书的主题内容之内。