本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种提高了溶解性和生物利用度的帕博西林(palbociclib)组合物及其制备方法，以及该组合物在治疗癌症方面的用途。
背景技术：
：化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8h-吡啶并[2,3-d]吡啶-7-酮，具有明确的以下化学结构：据报道，帕博西林是黄色至橙色结晶粉末，属于生物药剂学分类系统bcsii类化合物，它微溶于二甲基亚砜和n，n-二甲基甲酰胺，极微溶于甲醇和水。帕博西林是一种激酶抑制剂，适合联合来曲唑用于雌激素受体(er)-阳性、人表皮生长因子受体2(her2)-阴性晚期或乳腺癌绝经后妇女的治疗，和作为初始基于内分泌治疗对其转移疾病的治疗；联合氟维司群，用于在内分泌药物治疗后病情进展的hr+/her2-的晚期或转移性乳腺癌患者。帕博西林是由辉瑞公司以商品名上市销售，胶囊有125mg、100mg、75mg剂量规格。据报道，ibrance的非活性成分是微晶纤维素、乳糖一水合物、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和硬明胶胶囊壳。浅橙色、浅橙色/焦糖和焦糖不透明胶囊壳含有明胶、氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛；印刷油墨含有虫胶、二氧化钛、氢氧化铵、丙二醇和二甲基硅油。帕博西林极微溶解于水，当口服固体剂量的帕博西林时，药物必须溶解于患者胃中的胃肠液才能发挥疗效。在ph等于或低于4，帕博西林表现高溶解性，ph高于4，它的溶解性显著下降。压缩固体口服剂型例如片剂、胶囊和胶囊片(即胶囊形片剂)反复出现的问题是药物的溶出速率限制了其生物利用度。通过减小粒径来提高溶解度的方法在除帕博西林以外的水不溶性药物中已有报道。然而，粒径减小并不总是足以有效地将药物的溶出速率提高到一定的所需值，许多水不溶性药物在剂型制造过程中具有很强的聚集倾向，成为有效表面积总体减少的较大颗粒。remington：《药学的科学与实践》第20版，656-657(a.r.gennaroed.，lippincottwilliams&wilkins：philadephia2000)，本申请结合该文章，对“有效表面积”的概念和粒径对溶解度的影响的进行了更彻底的研究。表面上被研磨成细颗粒的药物，由于团聚或类似的作用，有时会显示出较大颗粒的溶解特性。本领域需要提高帕博西林组合物的溶解性和生物利用度。技术实现要素：本发明包括一种提高了溶解性和生物利用度的帕博西林组合物，该帕博西林组合物的制备方法以及利用该组合物治疗癌症的方法。本发明一方面包括一种帕博西林组合物，其包含共研磨帕博西林与至少一种亲水性辅料，另一方面，本发明包括制备该帕博西林组合物的方法，该组合物包括共研磨帕博西林和至少一种亲水性辅料以形成帕博西林组合物。本发明还包括通过本发明的方法制备得到的帕博西林组合物在治疗乳腺癌的方法中的应用。具体实施方式本发明包括一种提高了溶解性和生物利用度的帕博西林组合物、制备方法和使用其治疗癌症的方法。制备帕博西林游离碱溶液的方法包括将帕博西林二盐酸盐溶解在水中形成溶液，将该溶液逐滴加入到氢氧化铵(15％)、甲醇和二氯甲烷的混合物中，随后分层形成上层和下层，收集下层溶液，在收集的下层溶液中加入至少一种亲水性辅料。用至少一种亲水性辅料制备共研磨的帕博西林组合物的方法包括将亲水性辅料与有机溶剂一起加入帕博西林在溶剂中的溶液(即没有分离的帕博西林)以形成分散体，部分除去溶剂，干燥，然后真空干燥，得到帕博西林与至少一种亲水性辅料的干燥混合物，通过使用喷射磨机、轧机、锤磨机、离心冲击式磨机和筛子、卵石磨、切碎机、流道磨机或捣碎机和研磨机中的至少一种进行共研磨。已经发现，通过在帕博西林中加入亲水性糖类、多糖或二糖辅料，可以提高帕博西林的溶解度，例如含有淀粉，乳糖的共研磨帕博西林组合物。一方面，本发明包括一种帕博西林组合物，其包含共研磨帕博西林与至少一种亲水性辅料，所述亲水性辅料可以是糖类、多糖类和/或二糖类(例如，淀粉、预胶化淀粉、甘露醇或山梨糖醇、乳糖等)、碳酸钙、纤维素、山梨糖醇、聚维酮、硅酸、β环糊精和聚乙二醇中的一种或多种。优选的，本发明制备得到的帕博西林组合物在ph＝1.2的条件下在30分钟内溶出率大于85％。共研磨可以使用常规研磨工艺，其中常规研磨工艺包括喷射研磨、滚动研磨、锤磨、离心冲击研磨、筛分、卵石研磨、切割研磨、使用捣碎器和研杵。共研磨帕博西林组合物的粒径分布为：d(10)≤50μm，d(50)≤200μm，d(90)≤400μm，或d(10)≤25μm，d(50)≤100μm，d(90)≤200μm，或d(10)≤15μm，d(50)≤50μm，d(90)≤100μm，大多数优选粒径为1＜d(10)＜5μm，5＜d(50)＜10μm和d(90)＜20μm。优选的，所述帕博西林组组合物中帕博西林：亲水性辅料重量比为1:10-10：1，优选1：5-5：1，更优选1：3-1：1，甚至更优选1：2。优选的，帕博西林组合物是颗粒状或粉末状。优选的，本发明所述帕博西林组合物除亲水性辅料外还包含一种或多种药学上可接受的辅料。优选地，添加有药学上可接受的辅料的帕博西林组合物85％以上可以在30分钟内溶解。优选的，药学上可接受的辅料包括粘合剂、填充剂、崩解剂或助流剂、润滑剂和硬明胶壳中的至少一种，更特别地，药学上可接受的辅料可以是聚维酮、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、和坚硬的明胶胶囊壳。优选的，帕博西林组合物还包含一种或多种分散剂，例如聚维酮。另一方面，本发明包括帕博西林组合物的制备方法，该方法包括将帕博西林与至少一种亲水性辅料共研磨以形成帕博西林组合物。优选的，本发明包括制备帕博西林组合物的方法，其包括共研磨帕博西林和至少一种亲水性辅料，其中帕博西林的含量为大于等于40％，优选40％至70％，更优选大于等于50％，并且甚至更优选大于等于60％。优选的，共研磨形成的帕博西林组合物更进一步包含有机溶剂，帕博西林组合物溶于有机溶剂得到帕博西林分散体，其中有机溶剂可选自甲醇，乙醇，异丙醇，乙基丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃中的一种或多种。帕博西林组合物可通过本领域已知的方法制备，例如干法制粒、湿法制粒、直接压片。优选的，通过湿法制粒或干法制粒来制备帕博西林组合物。湿法制粒混合物含有分散剂，该分散剂可以选择添加或不添加粘合剂，例如聚维酮。共研磨帕博西林和亲水性辅料可以与一种或多种药学上可接受的辅料结合，其中药学上可接受的辅料包括粘合剂、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。制备帕博西林组合物的方法可以进一步包括将共研磨帕博西林和亲水性辅料压制形成块状物，并将该团块研磨成粉末；或将共研磨帕博西林和亲水性辅料通过筛网得到帕博西林组合物颗粒。在另一个实施方案中，本发明包括制备帕博西林组合物的方法，所述方法包括将帕博西林和淀粉/乳糖共研磨至平均粒径小于20μm；然后与崩解剂混合，其中所述崩解剂为淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠。使用共研磨帕博西林组合物与崩解剂混合制备压制片；用2.5mm筛网的多磨粉碎机研磨粉碎，然后用1.5mm筛网过筛；将所有颗粒通过20目筛分，之后与外加辅料混合，然后封包入硬明胶胶囊或压制成片。本发明的帕博西林组合物可以含有非活性成分，所述非活性成分可以是稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂或润滑剂。稀释剂增加了固体药物组合物的体积，并且可以使得含有该组合物的药物剂型更易于患者和护理人员处理，用于固体组合物的稀释剂包括微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇或磷酸氢钙等。用于组合物的载体可包括但不限于预胶化淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、碳酸钙、纤维素、聚维酮、硅酸或β环糊精聚乙二醇等。粘合剂有助于在压制后将活性成分和其他辅料结合在一起，用于固体药物组合物的粘合剂包括卡波姆(例如卡波姆、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如美多秀)和聚维酮(例如kollidon，plasdone)。崩解剂可以增加溶出度，崩解剂包括羧甲基纤维素钠(例如ac-di-sol，primellose)、淀粉乙醇酸钠、胶体二氧化硅、交聚维酮(例如kollidon，polyplasone)、微晶纤维素和淀粉等。润滑剂可以被添加到组合物中以减少粘合并且在包封过程中容易从冲头或着色剂释放产品，润滑剂包括硬脂酸镁、氢化的石油醚、矿物油、聚乙二醇、富马酸钠和月桂基硫酸钠。助流剂加入可以改善未压实组合物的流动性和剂量的准确性，可起到助流剂作用的辅料包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末状的纤维素、淀粉和滑石等。可以把本发明制备得到的帕尼西林组合物粉末或颗粒组填充到胶囊中。如上所述，本发明的帕博西林制剂可以通过使用共研磨的帕博西林进行湿法制粒制备，辅料以粉状拌匀，然后在液体(通常为水和/或醇或水醇)的存在下进一步混合，使粉末聚集成颗粒。造粒液可以含有或不含有分散剂，分散剂如聚维酮。如此形成的颗粒任选地过筛和/或研磨、干燥，然后过筛和/或通过30目筛网研磨。然后，这些颗粒可以直接封装，或者可以添加其他辅料之后再封装，辅料可以是助流剂，润滑剂和/或崩解剂。优选的，帕博西林组合物还包含用于湿法制粒工艺的有机溶剂，有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或多种。优选的剂型是胶囊。帕博西林组合物可以通过常规的干法制粒制备。例如，可以将共研磨帕博西林组合物和其他辅料压制成块状物，然后粉碎成压实的颗粒，之后压实的颗粒再填充入胶囊中。可以使用直接压片技术将共混组合物直接压制成压实剂型作为干法制粒的替代方案。或者，将共研磨帕博西林组合物与外加辅料直接混合并填充入硬凝胶胶囊。本发明的胶囊填充物可包含上述的任何有关压片描述的共混物和颗粒，不同之处在于它们不经过最终的压片。本发明还包括帕博西林组合物的制备方法和治疗乳腺癌的方法。实施例以下实施例用于说明本发明中的化合物及其制备方法，但这些实施例不应视为限制本发明保护的范围。实施例1粒径和添加淀粉/乳糖对帕博西林溶出率的影响。共研磨制备帕博西林与一种亲水性辅料组合物的制备方法包括以下步骤：1.将亲水性辅料与有机溶剂一起加到帕博西林游离碱的有机溶剂溶液中(不分离帕博西林)形成分散体；2.除去溶剂，然后真空干燥，将帕博西林与至少一种亲水性辅料共混干燥；3.研磨步骤2中得到的帕博西林混合物，通过喷射、辊磨、锤磨、离心-冲击磨和筛、卵石磨、切碎机、流轮磨、研钵和杵中的至少一种方法进行研磨；4.经过步骤3研磨后的帕博西林混合物粒径为：1＜d(10)＜5μm，5＜d(50)＜10μm和d(90)＜20μm。样品制备如下：1)125mg研磨的帕博西林d(90)＜20μm；2)125mg未研磨的帕博西林160＜d(90)＜180μm；3)125mg研磨的帕博西林组合物混合250mg预胶化淀粉(淀粉1500)；4)125mg未研磨的帕博西林组合物混合250mg预胶化淀粉(淀粉1500)；5)共研磨，125mg的帕博西林混合组合物混合250mg淀粉1500。每个样品的溶出曲线用下表1中的方法测试：表1外观ii(桨式装置)带沉降片介质0.1nhcl体积900ml温度37℃转速50取样点10,15,20,30和45分钟共研磨帕博西林与淀粉/乳糖组合物的溶出度增加。实施例2表2显示帕博西林游离碱溶液制备：表2制备150粒胶囊：将帕博西林二盐酸盐(21.80g)溶于水(109ml)，将上述溶液滴加到氢氧化铵(15％，9.5g)，甲醇(150g)和二氯甲烷(745g)的混合物中。然后分层，丢弃上层并收集下层溶液以进行进一步处理。实施例3-5表3显示了通过湿法制粒制备帕博西林配方：表3@帕博西林游离碱*在加工过程中除去制粒/分散溶剂制备150粒胶囊：(a)组成ⅰ-在实施例2中获得的18.75g帕博西林游离碱溶液(甲醇/二氯甲烷)放入容器中，加入37.5g淀粉，在同一容器中除去部分溶剂，然后干燥残留物，随后通过真空干燥。使用喷磨机将干燥的帕博西林与至少一种亲水性辅料共混物进行研磨，得到共研磨帕博西林组合物，共研磨帕博西林组合物用微镜测粒径小于20μm；(b)组成ii–然后将聚维酮溶解在乙醇中获得制粒溶液，或者，步骤(b)通过使用乙醇或纯净水或水醇溶剂制粒；(c)将颗粒在50℃至60℃下干燥，然后通过30目过筛；(d)干燥颗粒与外加辅料混合，填充入胶囊。实施例6-7表4显示干法制粒工艺制备帕博西林制剂：表4制备150粒胶囊：(a)组成ⅰ-实施例2得到帕博西林游离碱(18.75g)溶液(甲醇/二氯甲烷)放入容器中，加入37.5g淀粉，在同一容器中除去部分溶剂，然后干燥残留物，随后通过真空干燥。使用喷磨机将干燥的帕博西林与至少一种亲水性辅料共混物进行研磨，得到共研磨帕博西林组合物，得到的共研磨帕博西林组合物用微镜观察粒径小于20μm；(b)组成ii–制粒预混：将步骤(a)中得到组成i的共研磨帕博西林混合物与崩解剂在粉碎机混合5分钟，其中崩解剂为淀粉羟乙酸钠；(c)将步骤(b)中得到的混合物压制成块，然后用2.5多磨机研磨，1.5mm过筛，全部颗粒过20目筛；(d)步骤(c)得到的颗粒与外辅料混合，装入胶囊。共研磨的帕博西林与淀粉/乳糖得到的帕博西林组合物比单独研磨帕博西林再与淀粉/乳糖混合得到的组合物的溶出率提高。当前第1页12