本发明涉及了一种空心胶囊，具体涉及一种专用于头孢克肟的植物空心胶囊。
背景技术：
头孢克肟为第三代口服头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。头孢克肟在体外和体内对革兰氏阳性球菌如肺炎球菌、化脓性链球菌，革兰氏性阴性杆菌如流感杆菌、卡他莫拉菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、淋球菌均具有良好抗菌作用。临床上头孢克肟用于敏感菌所致的咽炎、扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、中耳炎、尿路感染、单纯性淋病等。
目前上市的头孢克肟制剂有胶囊剂、片剂、分散片、咀嚼片、颗粒剂、干混悬剂，均为口服给药剂型。头孢克肟制剂都存在稳定性较差，溶出度较低，药物在体内的吸收和分布较慢，影响了药物的治疗速度和效果等问题。
头孢克肟胶囊剂的技术指标包含溶出度一项。溶出度表征胶囊剂在人体内崩解溶化的速率，决定胶囊内药物在人体内的释放速率，影响药物的吸收时间和药物的治疗效果。头孢克肟溶出度测试法是将含有头孢克肟的胶囊剂在一定条件下于特定的溶出介质中溶解一定时间，测试被溶出的头孢克肟的质量分数。中国药典和日本药典规定的溶出介质不同。其中，中国药典规定的溶出介质是ph＝7.2的磷酸二氢钾缓冲溶液。日本药典规定的溶出介质是ph＝7.5的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液。
头孢克肟胶囊剂由空心胶囊壳及其内容物头孢克肟药物组合物组成，空心胶囊壳的原料和配方影响头孢克肟胶囊剂的溶出度。空心胶囊壳主要分为植物空心胶囊和明胶空心胶囊，明胶空心胶囊是由动物皮肤、骨、肌膜、肌魅等结缔组织中的胶原部分降解而成的明胶制备而成，具体如牛骨、猪皮等；植物空心胶囊是以植物来源物为原料的空心胶囊，具体包含羟丙甲基纤维素空心胶囊和普鲁兰空心胶囊等。羟丙甲基纤维素是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚，是一种非离子型混合醚。由其制备的空心胶囊，同明胶胶囊相比，具有含水量低、化学稳定性好、韧性高的优势，还能用于素食主义者，运用更加广泛。
发明人发现，头孢克肟在市售的羟丙甲基纤维素空心胶囊中，根据中国药典法、日本药典法中记载的头孢克肟胶囊溶出度测试方法测试，溶出度都低于80％，即市售的羟丙甲基纤维素胶囊不适用于头孢克肟。所以，需要一种适用于头孢克肟的羟丙甲基纤维素胶囊。
技术实现要素：
为了解决上述问题，提高头孢克肟胶囊溶出度，本发明提供了一种植物空心胶囊，根据中国药典法测试的头孢克肟胶囊溶出度大于80％。
本发明人发现，包括以下组分的植物空心胶囊可以达到根据中国药典法测试的头孢克肟胶囊溶出度大于80％的指标：
所述的植物空心胶囊包含第一种纤维素、第二种纤维素和水，所述的第一种纤维素在20℃时，浓度为8wt％的水溶液具有100～500mpa·s的粘度；所述的第二种纤维素在20℃时，浓度为8wt％的水溶液具有10～99mpa·s的粘度；含水量为空心胶囊重量的1～30％。
其中，所述的纤维素是由葡萄糖组成的大分子多糖及其衍生物，具体包括天然纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或它们衍生物中的一种或多种。
进一步的，所述的第一种纤维素和第二种纤维素分别是羟丙甲基纤维素或其衍生物中的一种或多种。
水溶液粘度表征了水溶液在一定温度和压强下的流动性和粘稠度，它与水溶液中溶质的分子量和浓度等参数有关。第一种纤维素的水溶液有较高的粘度，含此种纤维素的植物胶囊具有较好的强度，且并易于成型。第二种纤维素的水溶液粘度较小，含此种纤维素的植物胶囊的脆碎度低，头孢克肟胶囊的溶出度较高。优选的，所述的第一种纤维素在20℃时，浓度为8wt％的水溶液具有200～400mpa·s的粘度；所述的第二种纤维素在20℃时，浓度为8wt％的水溶液具有50～90mpa·s的粘度。
进一步的，所述的第一种纤维素和第二种纤维素的重量比为99/1～60/40。当第一种纤维素和第二种纤维素的重量比大于99/1时，植物空心胶囊的脆性高，且根据中国药典法测试的头孢克肟的溶出度不达标；当第一种纤维素和第二种纤维素的重量比小于60/40时，空心胶囊的强度较差，且根据中国药典法测试的头孢克肟胶囊的溶出度也不达标。优选第一种纤维素和第二种纤维素的重量比为90/10～80/20。
当植物空心胶囊中含水量不符合1～30％(重量比)的要求时，虽然胶囊头孢克肟溶出度的仍能达标，但是会对胶囊的机械性能、使用性能造成影响。当植物空心胶囊的含水量小于1％(重量比)，胶囊太脆，容易破损，影响胶囊的运输和储存；当植物空心胶囊的含水量大于30％(重量比)时，胶囊的阻隔性明显下降，降低胶囊中的药品的储存时间和药效。优选的，植物空心胶囊的含水量为3～10％(重量比)。
进一步的，所述的植物空心胶囊，根据日本药典法测试的头孢克肟胶囊溶出度大于80％。
发明人发现溶出介质对头孢克肟的溶出度有较大的影响，胶囊在中国药典和日本药典规定的不同的溶出介质中的头孢克肟溶出度可能是不一样的。当第一种纤维素和第二种纤维素的重量比为99/1～60/40时，胶囊的头孢克肟溶出度符合中国药典规定，但不符日本药典规定。为了同时满足中国药典和日本药典中的规定，进一步的，以第一种纤维素和第二种纤维素合计100重量份计，还含有第三种纤维素1～5重量份。所述的第三种纤维素在20℃时，浓度为8wt％的水溶液具有501～1000mpa·s的粘度。第三种纤维素有助于降低溶出度测试时胶囊对溶出介质的敏感性，有助于空心胶囊的头孢克肟溶出度同时满足中国药典和日本药典的规定。优选的，第三种纤维素在20℃时，浓度为8wt％的水溶液具有700～900mpa·s的粘度。以第一种纤维素和第二种纤维素合计100重量份计，如果第三种纤维素的含量小于1重量份，对降低溶出度测试时胶囊对溶出介质的敏感性的效果不明显；大于5重量份，反而会降低头孢克肟胶囊的溶出度。优选为2～4重量份。
进一步的，所述的第一种纤维素和第二种纤维素的羟丙氧基含量为8～12％(质量百分含量)，所述的第三种纤维素的羟丙氧基含量为4～7％(质量百分含量)。发明人发现，符合这些要求的第一种、第二种和第三种纤维素具有更好的特性，有助于改善空心胶囊的溶出度、脆碎度、崩解时限等特性。
进一步的，作为优选，本发明的植物空心胶囊，根据中国药典法和日本药典法测试的头孢克肟胶囊溶出度均大于90％。
进一步的，本发明的植物空心胶囊，还可以按照需要，含有胶凝剂、促凝剂、增塑剂、粘合剂、ph调节剂、颜料等添加剂，但优选添加剂含量小于5％(质量百分数)，进一步优选不含有颜料以外的添加剂。
其中，所述的胶凝剂是指在胶囊制备过程中，能使羟丙甲基纤维素及其衍生物水溶液逐渐转变成均匀的半刚性固体凝胶、并保持原有形状的添加剂。可以是乙酰化结冷胶、去乙酰化结冷胶、κ型卡拉胶、β型卡拉胶、ι型卡拉胶、琼脂、果胶、海藻酸钠、黄原胶、西黄芪胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、红藻胶、罗望子胶、他拉胶、菌核葡聚胶、微生物藻酸盐或卡波姆中的一种或多种。
所述的促凝剂是指在胶囊制备过程中，能提高羟丙甲基纤维素及其衍生物水溶液逐渐转变成均匀的半刚性固体凝胶、并保持原有形状速率的添加剂。可以是氯化钾、氯化钙、磷酸钾或柠檬酸钾中的一种或多种。
所述的增塑剂是可以提高羟丙甲基纤维素及其衍生物加工性能的添加剂，可以是甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、乙二醇、乙酸乙酯、1,3-丁二醇、1,4丁二醇、木糖醇、甘油二乙酯、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、甘露醇、肌醇、麦芽糖醇、葡萄糖或聚丙二醇等中的一种或多种。
所述的粘合剂可以是淀粉、糊精、聚乙烯吡络烷酮、羧甲基甲壳素、聚乙烯醇、田菁胶、阿拉伯胶、肉硅胶、普鲁兰、爱生兰、印度胶、葡萄糖或乙烯吡络烷酮和醋酸乙烯酯共聚物中的一种或多种。
所述的ph调节剂用于调节植物空心胶囊制备过程中的原料水溶液的ph值，可以是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铵、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾或磷酸氢二钾中的一种或多种。
所述的颜料是可以为植物空心胶囊上色的添加剂，可以是姜黄、核黄素、喹啉黄、叶绿素、靛蓝、番茄红、辣椒红、叶黄素、花青素、甜菜红、二氧化钛、碳酸钙或果红等中的一种或多种。
进一步的，作为优选，本发明的植物空心胶囊还具有如下性能：
脆碎度：50粒中破碎胶囊不超过5粒；
崩解时限<10min；
重金属含量<40ppm。
其中，胶囊的脆碎度反应胶囊的机械强度，保证植物空心胶囊和头孢克肟胶囊在包装和运输过程中具有很低的破损率。
崩解是指固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网。崩解时限是指固体制剂在规定的介质中，以规定的方法进行检查全部崩解溶散或成碎粒并通过筛网所需时间的限度。一般而言，崩解时限越短，胶囊剂的治疗效果越好。
重金属含量是指空心胶囊中重金属的百分含量，重金属对人体有危害，其含量越低，对人体的危害越小。
以上性能可以根据中国药典记载的方法进行测定。
优选的，所述的植物空心胶囊具有如下性能：
脆碎度：50粒中破碎胶囊不超过2粒，最优选没有胶囊破碎；
崩解时限<6min，最优选<4min；
重金属含量<20ppm，最优选<5ppm。
进一步，本发明还提供了一种胶囊剂，所述胶囊剂以本发明的植物空心胶囊为壳，包含含有头孢克肟或头孢克肟的衍生物中的一种或多种的组合物形成的内容物。本发明的胶囊剂适用于治疗对头孢克肟敏感的细菌引起的感染性疾病，胶囊剂整个吞服，口感好，无异味，在体内溶出度高，有更好的治疗速率和效果。
本发明的效果：
1、运用本发明的植物空心胶囊填装的头孢克肟胶囊根据中国药典法测试的溶出度大于80％，高于现阶段市场上的胶囊，可以提高头孢克肟胶囊在体内的释放吸收速率，见效快。优选配方的植物空心胶囊填装的头孢克肟胶囊根据中国药典法和日本药典法测试的溶出度都大于80％，甚至大于90％，不仅可以运用于中国市场，也可以运用于日本市场，具有很好的市场前景。
2、本发明的植物空心胶囊强度和韧性好，脆碎度低，在运输储存过程中不易破碎，物性符合药典规定和使用需求；崩解时限短，胶囊内药物容易释放和吸收、见效快；植物空心胶囊的重金属含量低，对人体的危害低。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不排除一个或多个其它物质、成分、性能、状态、元件或其组合的存在或添加；“大于”、“小于”都包含数值本身。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。
本发明涉及的测试项目及其测定方法如下，如无特别说明，各测试都在25℃下进行。
1、头孢克肟胶囊溶出度：
中国药典测试方法：
按2015年版《中国药典》记载头孢克肟胶囊溶出度测试方法进行测试。头孢克肟内容物采用上海海虹公司产的头孢克肟胶囊中的内容物，内容物重量约120mg/粒，有效成分重量约100mg/粒。测试时，将上海海虹产头孢克肟胶囊中的内容物装填到测试用空心胶囊胶囊(0#)中，装填量为480±5mg/粒，有效成分约400mg/粒。
日本药典测试方法：
按《第十七改正日本薬局方》记载的头孢克肟胶囊溶出度测试方法进行测试。头孢克肟内容物采用上海海虹产头孢克肟胶囊中的内容物，内容物重量约120mg/粒，有效成分重量约100mg/粒。测试时，将上海海虹产头孢克肟胶囊中的内容物装填到测试用空心胶囊胶囊(0#)中，装填量为480±5mg/粒，有效成分约400mg/粒。
2、脆碎度：按2015年版《中国药典》四部明胶空心胶囊脆碎度的测试方法进行测试。
3、崩解时限：按2015年版《中国药典》四部明胶空心胶囊崩解时限的测试方法进行测试。
4、重金属含量：按2015年版《中国药典》四部明胶空心胶囊重金属的测试方法进行测试。
5、羟丙氧基含量：按2015年版《中国药典》四部羟丙甲纤维素羟丙氧基的含量测定方法进行测试。
6、粘度：用乌式粘度计于20℃下测定。
7、含水量：按2015年版《中国药典》中干燥失重测定法进行测定。
本发明制备的植物空心胶囊的原料：
第一种纤维素
a1：韩国乐天产，羟丙氧基含量为8.3％，浓度为8wt％的水溶液的粘度为113mpa·s；
a2：韩国乐天产，羟丙氧基含量为9.4％，浓度为8wt％的水溶液的粘度为282mpa·s。
第二种纤维素
b1：韩国乐天产，羟丙氧基含量为9.4％，浓度为8wt％的水溶液的粘度为42mpa·s；
b2：韩国乐天产，羟丙氧基含量为9.0％，浓度为8wt％的水溶液的粘度为71mpa·s。
第三种纤维素
c1：韩国乐天产，羟丙氧基含量为8.8％，浓度为8wt％的水溶液的粘度为653mpa·s；
c2：韩国乐天产，羟丙氧基含量为6.2％，浓度为8wt％的水溶液的粘度为875mpa·s。
实施例1～13
根据表1所示的原料配方，按照如下的制备方法制备得到本发明的植物空心胶囊：
1、将表1中的纤维素(实施例1～6包含第一种和第二种纤维素，实施例7～13还包含第三种纤维素)和水混合，配制成纤维素质量百分含量为25％的液体，加热到90℃搅拌混合均匀；
2、将混合溶液冷却到40～50℃，静置5h，送入胶囊生产线；
3、将送入胶囊生产线的制备液用0#模具进行蘸胶、成型后，送入烘干箱内，烘箱温度70℃，烘干一定时间，使空心胶囊的含水量为10％后，取出切割、体帽套合后得到植物空心胶囊成品。成品为0#空心胶囊，重量为98±7mg/粒。
表1
备注：“/”表示不使用第三种纤维素。
实施例14～18
按照表2所示的原料配方，按照如下的制备方法制备得到本发明的植物空心胶囊。
1、将表1中的纤维素(包括第一种、第二种和第三种纤维素)和水混合，配制成纤维素质量百分含量为25％的液体，加热到90℃搅拌混合均匀；
2、将混合溶液冷却到40～50℃，静置5h，送入胶囊生产线；
3、将送入胶囊生产线的制备液用0#模具进行蘸胶、成型后，送入烘干箱内，烘箱温度70℃，烘干一定时间，使空心胶囊的含水量为表2所示的值后，取出切割、体帽套合后得到植物空心胶囊成品。成品为0#空心胶囊，重量为98±7mg/粒。
表2
对比例1
1、将第一种纤维素a1和水混合，配制成纤维素质量百分含量为25％的液体，加热到90℃搅拌混合均匀；
2、将混合溶液冷却到40～50℃，静置5h，送入胶囊生产线；
3、将送入胶囊生产线的制备液用0#模具进行蘸胶、成型后，送入烘干箱内，烘箱温度70℃，烘干一定时间，使空心胶囊的含水量为10％后，取出切割、体帽套合后得到植物空心胶囊成品。成品为0#空心胶囊，重量为98±7mg/粒。
对比例2
1、将第二种纤维素b1和水混合，配制成纤维素百分含量为25％的液体，加热到90℃搅拌混合均匀；
2、将混合溶液冷却到40～50℃，静置5h，送入胶囊生产线；
3、将送入胶囊生产线的制备液用0#模具进行蘸胶、成型后，送入烘干箱内，烘箱温度70℃，烘干一定时间，使空心胶囊的含水量为10％后，取出切割、体帽套合后得到植物空心胶囊成品。成品为0#空心胶囊，重量为98±7mg/粒。
对比例3
1、将第三种纤维素c1和水混合，配制成纤维素质量百分含量为25％的液体，加热到90℃搅拌混合均匀；
2、将混合溶液冷却到40～50℃，静置5h，送入胶囊生产线；
3、将送入胶囊生产线的制备液用0#模具进行蘸胶、成型后，送入烘干箱内，烘箱温度70℃，烘干一定时间，使空心胶囊的含水量为10％后，取出切割、体帽套合后得到植物空心胶囊成品。成品为0#空心胶囊，重量为98±7mg/粒。
就实施例和对比例制备得到的植物空心胶囊，对植物空心胶囊进行相应的性能测试，测试结果如下表3所示。
表3
实施例1～18制备的胶囊，脆碎度为测试50粒中破碎胶囊不超过5粒，崩解时限<10min，重金属含量<5ppm。其中，实施例10～13、17～18制备的胶囊，脆碎度为测试50粒中没有胶囊破碎，崩解时限<4min，重金属含量<5ppm。
本发明的植物空心胶囊的脆碎度、崩解时限等性能优异，重金属含量少，并且从表3中可以看出，这些实施例的头孢克肟胶囊溶出度根据中国药典的测试方法测试都大于80％。实施7～18的头孢克肟胶囊溶出度根据中国药典法和日本药典法测试都大于80％，甚至大于90％。另外，植物空心胶囊含水量(重量比)的不同，植物空心胶囊含水量(重量比)对胶囊的脆碎度、溶出度和崩解时限都有一定差异，植物空心胶囊含水量(重量比)在优选范围内的实施例13、17～18的脆碎度、溶出度和崩解时限都好于实施例14～16。
而按对比例制备得到的植物空心胶囊，头孢克肟胶囊溶出度无论根据中国药典法还是日本药典法测试，溶出度都小于80％，影响头孢克肟的释放速率和治疗效果。