本发明属于医药技术领域,具体涉及含有乐伐替尼的药物组合物及其制剂。
背景技术:
2016年fda批准eisai公司kisplyx(lenvatinib,乐伐替尼)上市,用于治疗晚期或转移性肾细胞癌,且患者至少接受一种vegf治疗。
乐伐替尼(niraparib)是一种口服parp抑制剂,为对甲苯磺酸盐一水合物,化学名是4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺,分子式是c21h19cln4o4、分子量426.853,分子结构显示如下:
技术实现要素:
本发明提供了一种含有乐伐替尼的组合物,该组合物包含乐伐替尼和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯。
本发明提供了有上述含有乐伐替尼的组合物制成的制剂,包含胶囊剂、片剂。
本发明还提供了制备上述含有乐伐替尼的组合物制成的制剂的方法。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种含有乐伐替尼的药物组合物,包含1-10重量份的崩解剂、100重量份的乐伐替尼和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯。
乐伐替尼和维生素e聚乙二醇琥珀酸酯的重量比为1:1-7。
所述崩解剂为重量比为1:1.2-1.5的赤藓糖醇和交联羧甲基纤维素钠。
一种含有乐伐替尼的药物组合物的制备方法包含下列步骤:
将乐伐替尼、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯分别粉碎后,混合均匀,然后加入崩解剂,混合均匀;将混合物加入到制粒机中,加入粘合剂,制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果:
1、本发明提供一种新的含有乐伐替尼的组合物;
2、本发明所述的药物组合物适合于大生产;
3、本发明所述的药物组合物的稳定性好。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,但这并非是对本发明的限制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。
处方筛选
【有关物质】照高效液相色谱法(附录ⅴd)测定
取本品细粉适量(约相当于乐伐替尼20mg),置100ml量瓶中,加流动相适量,超声处理使乐伐替尼溶解,用流动相稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。另取乐伐替尼对照品1mg,加流动相溶解至10ml,摇匀,以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-乙腈(75:25)为流动相,检测波长为276nm。理论板数按乐伐替尼峰计算不低于2300。取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15%。再精密量取供试品溶液和对照液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
【乐伐替尼含量测定】照高效液相色谱法(附录ⅴd)测定
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-乙腈(75:25)为流动相,检测波长为332nm。理论板数按乐伐替尼峰计算不低于2500。
精密称取适量(约相当于乐伐替尼20mg)置100ml量瓶中,加甲醇稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液5ml,置50ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取乐伐替尼对照品约20mg,与供试品同法制备。
试验1:乐伐替尼与维生素e聚乙二醇琥珀酸酯对制剂稳定性影响
处方:赤藓糖醇1.5g,3%聚乙烯比咯烷酮水溶液适量;
制备方法:将乐伐替尼、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯分别粉碎后,混合均匀,然后加入赤藓糖醇1.5g,混合均匀;将混合物加入到制粒机中,加入3%聚乙烯比咯烷酮水溶液适量,制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂。
表1:乐伐替尼与维生素e聚乙二醇琥珀酸酯的重量比对有关物质的影响(%)
表2:乐伐替尼与维生素e聚乙二醇琥珀酸酯的重量比对乐伐替尼含量的影响(%)
由上表可知,当乐伐替尼与维生素e聚乙二醇琥珀酸酯的重量比在1:1~7时,制剂的稳定性良好,当重量比大于7时有关物显著增加,乐伐替尼含量显著降低。
试验2:崩解剂对制剂溶出度影响
处方:乐伐替尼10g,维生素e聚乙二醇琥珀酸酯43g,3%聚乙烯比咯烷酮水溶液适量;
制备方法:同实施例3
方法:取样品,照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅹc第二法),以磷酸盐缓冲液(ph7.4)900ml为溶出介质,转速为每分钟75转,依法操作,经45分钟时,取溶液适量,滤过,精密量取续滤液5ml,精密加入0.1mol/l氢氧化钠1ml,摇匀,作为供试品溶液;另取乐伐替尼对照品约20mg,精密称定,置100ml量瓶中,加乙醇20ml与磷酸盐缓冲液(ph7.4)约60ml,超声处理使乐伐替尼溶解,并加磷酸盐缓冲液(ph7.4)稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置50ml量瓶中,加磷酸盐缓冲液(ph7.4)稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,加0.1mol/l氢氧化钠1ml,摇匀,作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液,照含量测定项下的方法测定,计算每粒的溶出量。
表3不同时间累积溶出度(%)
由上表可知,当赤藓糖醇和交联羧甲基纤维素钠重量比在1:1.2-1.5时,不同时间的累积溶出度保持稳定,说明,且均在75%以上本发明所得的产品质量稳定,溶出效果好;而当重量比大于1:1.2-1.5累积溶出度明显下降。
制备实施例
实施例1
将乐伐替尼100g、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯300g分别粉碎后,混合均匀,然后加入赤藓糖醇0.5g、交联羧甲基纤维素钠0.7g,混合均匀;将混合物加入到制粒机中,加入4%羟丙基甲基纤维素水溶液,制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂1000粒。
实施例2
将乐伐替尼100g、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯430g分别粉碎后,混合均匀,然后加入赤藓糖醇0.5g、交联羧甲基纤维素钠0.75g,混合均匀;将混合物加入到制粒机中,加入5%聚乙烯比咯烷酮水溶液,制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂1000粒。
实施例3
将乐伐替尼100g、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯400g分别粉碎后,混合均匀,然后加入赤藓糖醇2.5g、交联羧甲基纤维素钠3.25g,混合均匀;将混合物加入到制粒机中,加入羟丙基纤维素水溶液,制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂1000粒。
实施例4
将乐伐替尼100g、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯500g分别粉碎后,混合均匀,然后加入赤藓糖醇1.5g、交联羧甲基纤维素钠2.1g,混合均匀;将混合物加入到制粒机中,加入3%聚乙烯比咯烷酮水溶液,制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂1000粒。
实施例5
将乐伐替尼100g、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯600g分别粉碎后,混合均匀,然后加入赤藓糖醇2g、交联羧甲基纤维素钠2.5g,混合均匀;将混合物加入到制粒机中,加入羟丙基甲基纤维素水溶液,制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂1000粒。