本发明属于药物制剂制备领域，具体涉及一种抗癌药物载体制剂及其应用。
背景技术：
：癌症是当代严重危害人类健康的疾病，目前治疗癌症的三大医学手段：手术疗法、化学疗法、放射疗法都对人体存在着明显的付作用。通过抗癌药物治疗癌症患者是临床研究的热点之一，但抗癌药物较大的副作用和多重抗药性限制了其临床应用。局部化疗，即将化疗药物直接传输到肿瘤组织的治疗方法，一直被认为是一种十分有开发潜力的良好的肿瘤治疗方法。通过局部化疗，抗肿瘤药物可以在局部组织高浓度富集杀灭癌细胞，与此同时降低给药的全身毒副作用。理论上，将药物直接给于肿瘤组织上可以最大限度的杀死癌细胞取得好的疗效；但实际上，这样的方式一方面会引起局部正常组织的大量坏死，另一方面作用时间短也很难降低全身的毒副作用。因此，在实践中多采用载体上载药物的方式进行局部化疗，这些载体包括：在位水凝胶、脂质体、微球、微囊、毫微粒等。载体药物正是为实现这一目标而结合药剂学、材料科学和临床医学发展起来的一种新兴给药形式。可控释放是无机纳米药物载体研究的主要目标之一，药物可控释放可以减轻药物对正常细胞的作用且减小不良反应，提高药效，减轻患者的痛苦。但是，目前用于治疗癌症的大多数化疗药物存在水溶性差，而负载药物的载体生物相容性差，自身的稳定性差，造成药物递送能力较低，增加了药物在体内的毒副作用的问题，使其在临床上的有效应用面临极大的挑战。例如，服用这些药物后，在病变部位难以达到足够的剂量从而导致其较低的生物利用度。综上所述，开发一种合适的药物载体来提高难溶性抗癌药物的生物利用度具有深远意义。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题：针对目前用于治疗癌症的大多数化疗药物存在水溶性差，而药物载体生物相容性差，自身的稳定性差，造成药物递送能力较低，增加了药物在体内的毒副作用的问题，提供了一种抗癌药物载体制剂及其应用。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：（1）按质量比1：20，称取枸杞多糖加入去离子水中，搅拌溶解后得枸杞多糖溶液；（2）向枸杞多糖溶液中加入枸杞多糖质量1.5～2.0倍的琥珀酸酐，用碱调节ph为8.5～9.0，搅拌反应2～4h，反应后过滤，收集沉淀物，洗涤后干燥，即可得琥珀酸酐-枸杞多糖；（3）将琥珀酸酐-枸杞多糖和n'n-羰基二咪唑加入二甲基亚砜中，活化1～2h后加入α-亚麻酸，搅拌反应8～10h，得反应液加入无水乙醇中，抽滤，得滤渣，透析后冷冻干燥，得琥珀酸酐-枸杞多糖-亚麻酸反应物，即为抗癌药物载体制剂。所述的抗癌药物载体制剂上可载有光敏剂药物。所述光敏剂药物为叶绿素铜钠、二氢卟酚e4、紫红色-18、亚甲基蓝、锌酞箐、铜酞箐、血卟啉、血卟啉单甲醚中一种或几种。所述的抗癌药物载体制剂可以加入辅料制成片剂。所述的辅料为中草药粉末，是按重量份数计，分别选取10～20份红豆杉、3～5份西洋参、10～15份绞股蓝、2～6份紫草根、5～10份苦参和2～6份天南星，晒干后粉碎，过200～220目筛，得中草药粉末。步骤（3）中所述的琥珀酸酐-枸杞多糖、n'n-羰基二咪唑和二甲基亚砜的质量比为1：5：60，所述的α-亚麻酸质量为枸杞多糖质量的2.0～2.5倍。抗癌药物载体制剂用于装载疏水性肿瘤药物。所述的疏水性肿瘤药物为甲氨蝶呤、阿霉素、多西他赛、紫杉醇和喜树碱中任意一种。本发明与其他方法相比，有益技术效果是：（1）本发明将琥珀酸酐、枸杞多糖和α-亚麻酸为反应原料，先将琥珀酸酐和枸杞多糖在碱性条件下进行反应，将反应物放入二甲基亚砜溶剂中，在n'n-羰基二咪唑作用下进行活化，活化后的物质和α-亚麻酸进一步酯化反应，得到的目标产物机械强度高、稳定性好，并且具有优异的生物相容性；（2）本发明制备得到的药物载体可同时装载肿瘤化疗药物和光敏剂药物，形成载药制剂，作为肿瘤靶向治疗的材料，特异性地靶向药物到病灶部位，载药药物进入体内后可以缓慢释放药物，能有效地在细胞内输送药物，进入特定的细胞器；（3）本发明制备得到的药物载体是应用在疏水性肿瘤药物上，是由于制备得到的药物载体具有独特的疏水内核和亲水外壳结构使之具备两亲性，其疏水性空腔，可以包合疏水性药物，包封率较好，且能实现缓控释，提高药物生物利用度；（4）本发明的药物载体的原料为琥珀酸酐、枸杞多糖和α-亚麻酸，天然无毒，具有良好的生物相容性和生物可降解性，合成的药物载体可以继续在体内降解或者随着人体的新陈代谢排出体外，并且枸杞多糖和α-亚麻酸具体抗癌功效，片剂辅料中草药粉末也具有抗癌特性。具体实施方式按质量比1：20，称取枸杞多糖加入去离子水中，搅拌溶解后得枸杞多糖溶液；向枸杞多糖溶液中加入枸杞多糖质量1.5～2.0倍的琥珀酸酐，用碱调节ph为8.5～9.0，搅拌反应2～4h，反应后过滤，收集沉淀物，洗涤后干燥，即可得琥珀酸酐-枸杞多糖；将琥珀酸酐-枸杞多糖和n'n-羰基二咪唑加入二甲基亚砜中，琥珀酸酐-枸杞多糖、n'n-羰基二咪唑和二甲基亚砜的质量比为1：5：60，活化1～2h后加入α-亚麻酸，α-亚麻酸质量为枸杞多糖质量的2.0～2.5倍，搅拌反应8～10h，得反应液加入无水乙醇中，抽滤，得滤渣，透析后冷冻干燥，得琥珀酸酐-枸杞多糖-亚麻酸反应物，即为抗癌药物载体制剂。其中，抗癌药物载体制剂上可载有光敏剂药物。光敏剂药物为叶绿素铜钠、二氢卟酚e4、紫红色-18、亚甲基蓝、锌酞箐、铜酞箐、血卟啉、血卟啉单甲醚中一种或几种。抗癌药物载体制剂可以加入辅料制成片剂，辅料为中草药粉末，是按重量份数计，分别选取10～20份红豆杉、3～5份西洋参、10～15份绞股蓝、2～6份紫草根、5～10份苦参和2～6份天南星，晒干后粉碎，过200～220目筛，得中草药粉末。实例1按质量比1：20，称取枸杞多糖加入去离子水中，搅拌溶解后得枸杞多糖溶液；向枸杞多糖溶液中加入枸杞多糖质量1.5倍的琥珀酸酐，用碱调节ph为8.5，搅拌反应2h，反应后过滤，收集沉淀物，洗涤后干燥，即可得琥珀酸酐-枸杞多糖；将琥珀酸酐-枸杞多糖和n'n-羰基二咪唑加入二甲基亚砜中，琥珀酸酐-枸杞多糖、n'n-羰基二咪唑和二甲基亚砜的质量比为1：5：60，活化1h后加入α-亚麻酸，α-亚麻酸质量为枸杞多糖质量的2.0倍，搅拌反应8h，得反应液加入无水乙醇中，抽滤，得滤渣，透析后冷冻干燥，得琥珀酸酐-枸杞多糖-亚麻酸反应物，即为抗癌药物载体制剂。本实例制备得到的抗癌药物载体制剂可注射。实例2按质量比1：20，称取枸杞多糖加入去离子水中，搅拌溶解后得枸杞多糖溶液；向枸杞多糖溶液中加入枸杞多糖质量1.5倍的琥珀酸酐，用碱调节ph为8.5，搅拌反应2h，反应后过滤，收集沉淀物，洗涤后干燥，即可得琥珀酸酐-枸杞多糖；将琥珀酸酐-枸杞多糖和n'n-羰基二咪唑加入二甲基亚砜中，琥珀酸酐-枸杞多糖、n'n-羰基二咪唑和二甲基亚砜的质量比为1：5：60，活化1h后加入α-亚麻酸，α-亚麻酸质量为枸杞多糖质量的2.0倍，搅拌反应8h，向反应液中加入光敏剂药物，混合20min后加入无水乙醇中，抽滤，得滤渣，透析后冷冻干燥，得琥珀酸酐-枸杞多糖-亚麻酸反应物，即为抗癌药物载体制剂。该实例中在抗癌药物载体制剂上载有光敏剂药物。光敏剂药物为叶绿素铜钠、二氢卟酚e4、紫红色-18、亚甲基蓝、锌酞箐、铜酞箐、血卟啉、血卟啉单甲醚中一种或几种。本实例制备得到的抗癌药物载体制剂可注射。实例3按质量比1：20，称取枸杞多糖加入去离子水中，搅拌溶解后得枸杞多糖溶液；向枸杞多糖溶液中加入枸杞多糖质量2.0倍的琥珀酸酐，用碱调节ph为9.0，搅拌反应4h，反应后过滤，收集沉淀物，洗涤后干燥，即可得琥珀酸酐-枸杞多糖；将琥珀酸酐-枸杞多糖和n'n-羰基二咪唑加入二甲基亚砜中，琥珀酸酐-枸杞多糖、n'n-羰基二咪唑和二甲基亚砜的质量比为1：5：60，活化2h后加入α-亚麻酸，α-亚麻酸质量为枸杞多糖质量的2.5倍，搅拌反应10h，向反应液中加入光敏剂药物，混合20min后抽滤，得滤渣，透析后冷冻干燥，得琥珀酸酐-枸杞多糖-亚麻酸反应物，即为抗癌药物载体制剂。本实例中在抗癌药物载体制剂上载有光敏剂药物。光敏剂药物为叶绿素铜钠、二氢卟酚e4、紫红色-18、亚甲基蓝、锌酞箐、铜酞箐、血卟啉、血卟啉单甲醚中一种或几种。本实例制备得到的抗癌药物载体制剂可注射。实例4按质量比1：20，称取枸杞多糖加入去离子水中，搅拌溶解后得枸杞多糖溶液；向枸杞多糖溶液中加入枸杞多糖质量2.0倍的琥珀酸酐，用碱调节ph为9.0，搅拌反应4h，反应后过滤，收集沉淀物，洗涤后干燥，即可得琥珀酸酐-枸杞多糖；将琥珀酸酐-枸杞多糖和n'n-羰基二咪唑加入二甲基亚砜中，琥珀酸酐-枸杞多糖、n'n-羰基二咪唑和二甲基亚砜的质量比为1：5：60，活化2h后加入α-亚麻酸，α-亚麻酸质量为枸杞多糖质量的2.5倍，搅拌反应10h，得反应液加入无水乙醇中，抽滤，得滤渣，透析后冷冻干燥，得琥珀酸酐-枸杞多糖-亚麻酸反应物；是按重量份数计，分别选取10份红豆杉、3份西洋参、10份绞股蓝、2份紫草根、5份苦参和2份天南星，晒干后粉碎，过200目筛，得中草药粉末，将琥珀酸酐-枸杞多糖-亚麻酸反应物和中草药粉末按质量比1:5混合，混合后得抗癌药物载体制剂。本实例的抗癌药物载体制剂中加入了中草药粉末，制备得到的抗癌药物载体制剂为片剂，用于口服。实例5按质量比1：20，称取枸杞多糖加入去离子水中，搅拌溶解后得枸杞多糖溶液；向枸杞多糖溶液中加入枸杞多糖质量2.0倍的琥珀酸酐，用碱调节ph为9.0，搅拌反应4h，反应后过滤，收集沉淀物，洗涤后干燥，即可得琥珀酸酐-枸杞多糖；将琥珀酸酐-枸杞多糖和n'n-羰基二咪唑加入二甲基亚砜中，琥珀酸酐-枸杞多糖、n'n-羰基二咪唑和二甲基亚砜的质量比为1：5：60，活化2h后加入α-亚麻酸，α-亚麻酸质量为枸杞多糖质量的2.5倍，搅拌反应10h，向反应液中加入光敏剂药物，混合20min后加入无水乙醇中，抽滤，得滤渣，透析后冷冻干燥，得琥珀酸酐-枸杞多糖-亚麻酸反应物；按重量份数计，分别选取20份红豆杉、5份西洋参、15份绞股蓝、6份紫草根、10份苦参和6份天南星，晒干后粉碎，过220目筛，得中草药粉末，将琥珀酸酐-枸杞多糖-亚麻酸反应物和中草药粉末按质量比1:5混合，混合后得抗癌药物载体制剂。光敏剂药物为叶绿素铜钠、二氢卟酚e4、紫红色-18、亚甲基蓝、锌酞箐、铜酞箐、血卟啉、血卟啉单甲醚中一种或几种。本实例的抗癌药物载体制剂中加入中草药粉末，并载有光敏剂药物，得到的抗癌药物载体制剂为片剂，用于口服。将实例1～3制备得到的抗癌药物载体制剂进行药物包封率检测（甲氨蝶呤为例），检测方法如下，检测结果如表1所示：梯度建立物质：枸橼酸-枸橼酸钠溶液（浓度为200mm，ph为4.0）。用乙醇溶解抗癌药物载体，注入度建立物质溶液，孵育20min，制得药物载体初品，经200w超声初步混合处理2min后，400w超声分散4min（工作1s，间歇1s），依次通过0.8、0.45μm的微孔滤膜，即得空白药物载体混悬液。取空白药物载体混悬液若干，加入适量na3po4溶液（浓度为500mm）及灭菌注射用水，混合均匀，调节外水相ph至7.0，即得梯度药物载体混悬液。以质量比1：15将梯度药物载体混悬液与甲氨蝶呤溶液（浓度为4.0mg/ml）混合，60～65℃下水浴搅拌孵育10min后取出置于冰水浴中终止载药即得载有甲氨蝶呤药物体。包封率采用阳离子交换树脂柱－紫外分光光度法进行测定，即利用阳离子交换树脂吸附游离药物，将游离药物与载体分离，并以紫外分光光度法测定含量。表1：实验组包封率（%）实例199.8实例299.9实例399.7将实例1～5制备得到的抗癌药物载体制剂进行药物载药量和释放情况检测（甲氨蝶呤为例），检测方法如下，检测结果如表2所示：配制10ml1g/l的甲氨蝶呤环己烷溶液，再加入0.1g实施例1～5制备的药物载体制剂，静置3天，每隔1天取上层清液测量其吸光度，从而测得上清液中甲氨蝶呤的浓度，进而得出1天、2天、3天内实施例1～5药物载体对甲氨蝶呤环的载药量。在37℃、ph7.4条件下，模拟人体环境，对载体进行了甲氨蝶呤环的释放实验，具体实验步骤如下：首先配制ph7.4缓冲溶液，取200ml缓冲溶液于250ml烧杯中，然后称取0.2g已负载甲氨蝶呤环的载体于透析袋中，加入10mlph7.4的缓冲溶液，透析袋袋口两端用夹子夹紧后置于上述烧杯中，将烧杯置于磁力搅拌器上搅拌，每隔半小时取烧杯中的溶液测其吸光度，数据变化不大时，每隔1小时测一次吸光度，再变化不大时每隔半天测一次吸光度，直至吸光度值不再变化为止。检测结果：表2：实验组载药量（mg/g）释放情况实例178平缓，稳定，62h释放完全实例275平缓，稳定，62h释放完全实例376平缓，稳定，61h释放完全实例482平缓，稳定，68h释放完全实例581平缓，稳定，70h释放完全当前第1页12