一种治疗高血压心力衰竭的中药组合物的制作方法

本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗高血压心力衰竭的中药组合物。
背景技术：
：高血压是一种常见病和多发病，此病一般起病缓慢，患者早期常无症状，或仅有头晕、头痛、心悸、耳鸣等症状。高血压若长期控制不佳可引起心脏结构和功能的改变，称之为高血压性心脏病，包括：早期左室舒张功能减退、左室肥厚，逐步发展出现心肌收缩功能减退最终导致心力衰竭，有研究显示70％的心力衰竭是由高血压所致。高血压心力衰竭相比心内膜感染或心律失常导致的心力衰竭更为常见，且症状严重，难以逆转，单用降压药或强心药大多无法满足对高血压心力衰竭的治疗。近年来心力衰竭的药物和外科治疗取得了长足进步，临床上已有较系统的治疗方案，但仍不能理想地降低发病率和死亡率，同时由于西药副作用的存在和相对较高的治疗费用，限制了其在心衰治疗中大规模的临床应用，难以完成长期的临床治疗。因此寻求临床疗效确切、安全毒副作用小的治疗方法和药物一直为各国临床医师所关注，这使人们转向中医中药这一传统医学的治疗方法。在传统祖国医学上，复方中药是中医药治疗疾病的重要形式，能发挥中医辨证优势，具有多向调节的作用。然而复方中药往往成分多样、复杂且作用机理不明确，因此结合现代药理学和中医辨证体系寻求有确实疗效的复方中药，对于高血压心力衰竭的中医治疗有重要意义。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种治疗高血压和/或心脏病，特别是高血压性心脏病中的高血压心力衰竭的中药组合物及其制备方法。本发明所采取的技术方案是：一种中药组合物，其原料药包括鸡血藤、三七、丹参、黄芪、化橘红。优选的，所述中药组合物，其原料药的重量份数为：鸡血藤10～20份、三七2～8份、丹参5～15份、黄芪10～20份、化橘红5～15份。优选的，所述中药组合物，其原料药的重量份数为：鸡血藤12～18份、三七4～6份、丹参7～13份、黄芪12～18份、化橘红7～13份。优选的，所述中药组合物，其原料药的重量份数为：鸡血藤15份、三七5份、丹参10份、黄芪15份、化橘红10份。优选的，原料药的有效成分为甲醇水溶液的提取液，并经过再次超声处理。优选的，所述中药组合物用于治疗高血压和/或心脏病。本发明的中药组合物是针对高血压性心脏病，特别是高血压心力衰竭而开发的，然而高血压性心脏病是高血压长期控制不佳而导致的心脏病，兼具高血压和心脏病的双重特点，而且治疗难度更大。基于此，本发明的中药组合物也可以适用于一般性的高血压，或者心脏病，或对高血压性心脏病的预防和治疗。优选的，所述心脏病为高血压性心脏病。高血压心脏病包括高血压心力衰竭、心肌纤维化、心律不齐等等。优选的，所述高血压性心脏病为高血压心力衰竭。优选的，所述中药组合物的剂型是任何一种药剂学上所述的剂型。可通过添加不同的辅料制备成需要的剂型。优选的，所述剂型包括汤剂、丸剂、散剂、口服剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂。本发明治疗高血压性心脏病特别是高血压心力衰竭的中药组合物中所用的药材包括：鸡血藤：来源于豆科植物密花豆SpatholobussuberectusDunn的干燥藤茎；味甘、苦，性平，归心、脾经，具有活血补血，调经止痛，舒筋活络的功效。三七：来源于五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根和根茎；味甘、微苦，性温，归心、肝经，具有散瘀止血，消肿定痛的功效。丹参：来源唇形科植物丹参SalviamiltiorrhizaBge.的干燥根和根茎；味苦，性微寒，归心肝经，具有活血祛瘀，通经止痛，凉血消痈的功效。黄芪：来源于豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Beg.)Hsiao或荚膜黄芪A.membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根；味甘，性温，归心、肺、脾经，具有益气固表、敛汗固脱、利水消肿的功效。化橘红：来源于芸香科植物化州柚Citrusgrandis'Tomentosa7或柚Citrusgrandis(L.)Osbeck的未成熟或近成熟的干燥外层果皮；味辛、苦，性温，具有理气宽中、燥湿化痰的功效。在传统祖国医学上，心力衰竭属“胸痹”、“心悸”、“怔忡”、“喘证”、“水肿”、“痰饮”等范畴，发明人根据祖国医学的辨证论治分析，认为心力衰竭的病因病机以血瘀、气虚、痰湿为主，并进一步确定以活血、益气、化痰为心力衰竭的主要治疗方法。发明人立足于中药的现代药理学研究，从中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)中分析出一批能同时作用于高血压和心力衰竭的中药。其中TCMSP是一个整合了药物代谢动力学、药物化学和药物-靶标蛋白-疾病网络的中药系统药理学数据库和分析平台，该数据库搜集了2010版中药药典中的500味中药，通过文献挖掘和数据库整合，得到了每味中药所包含的化合物共计30069个，同时通过模型预测和现有实验数据获取了这些中药分子的靶标蛋白信息，再进一步结合DrugBank、TTD和HIT等数据库得到靶标蛋白及其疾病信息，最终形成了针对每味中药的“药物-分子-靶标-疾病”网络。发明人分别解析出“高血压”和“心力衰竭”对应的中药数据，最后将这两批数据取交集即得到能同时作用于高血压和心力衰竭的中药，所选药物具有明确的成分能同时作用于高血压和心力衰竭的疾病靶点(包括1型血管紧张素II受体、血管紧张素转化酶、β肾上腺素能受体等)，并根据它们在疾病网络中的中心程度(度值)进行排序。在此基础上，发明人根据高血压心力衰竭的中医辨证特点(血瘀、气虚、痰湿)和“久病入络，久病必瘀”的治疗理论，从以上数据库筛选的药物中进一步选取具有较高度值且具备活血化瘀功效的组分，最终得到本发明治疗高血压心力衰竭的中药组合物配方。配方中，鸡血藤、三七、丹参搭配上益气的黄芪和祛痰的化橘红，最终组成了治疗高血压心力衰竭的中药组合物。其中鸡血藤、三七、丹参针对高血压心力衰竭的主要病机“血瘀”，故为君药；而黄芪、化橘红辅助改善“气虚”和“痰饮”的证候，为臣药，符合中药配伍中的君臣佐使原则。在本发明组合物的启示下，根据中医理论以及对患者的体质辨识，对本发明的君药和君臣的组分、重量份数进行合理得调配都包含在本发明的保护范围之内。此外，在不违反中医理论的原则条件下，根据需要，适量添加少量重量份数的佐药和使药，都包含在本发明的保护范围之内。本发明适用于治疗高血压心力衰竭，以下情况者须慎服或在医生指导下服用：①孕妇；②妇女经期、出血无瘀者；③中医辨证属阴虚火旺者；④肝肾功能不全者。一种中药组合物的制备方法，包括下列步骤：1)取上述任一项所述中药组合物的原料药鸡血藤、三七、丹参、黄芪、化橘红，粉碎；2)加入中药组合物6-12倍体积的40％-50％v/v甲醇水溶液，加热回流提取1-1.5h，冷却至室温；3)将提取液在功率为600-800W，频率40-50KHz，温度为40-50℃的条件下超声处理50-60min，冷却至室温；4)取上清液，3000-4000r/min离心15-20min，过滤得到中药组合物原料药的有效成分；根据需要，添加适量辅料制备得到任一剂型的中药组合物。根据“相似相溶原理”，欲提取亲脂性成分应选用亲脂性溶剂，欲提取亲水性成分则选用水及亲水性溶剂。而甲醇虽然属于亲水性溶剂，可与水随便混溶，但很多亲脂性成分可溶于甲醇，所以甲醇提取溶液中既有水溶性成分，也有很多脂溶性成分。甲醇中可加入水配成不同浓度的甲醇水溶液，根据提取成分的情况可选用适当浓度的醇进行提取。发明人经过研究发现本发明的中药组合物中以脂溶性成分居多，且有部分水溶性成分，因此采用醇提+超声提取的方法最大限度地获取其中的成分。本发明的有益效果是：(1)本发明的中药组合物符合现代系统药理学的理论，所选药物具有明确的成分能同时作用于高血压和心力衰竭的疾病靶点(包括1型血管紧张素II受体、血管紧张素转化酶、β肾上腺素能受体等)；同时又符合传统的中医辨证理论体系和中药的君臣佐使配伍原则，其中丹参、三七、鸡血藤为君药，能活血化瘀；黄芪化、橘红为臣药，黄芪能补益心气，化橘红可祛痰利湿，诸药共用，可有效改善高血压心力衰竭血瘀、气虚和痰湿的病理状态。(2)本发明的中药组合物治疗高血压心力衰竭的效果明确：体内实验结果表明，本发明中药组合物能有效降低自发性高血压大鼠(SHR)的收缩压，效果稍低于阳性对照药卡托普利；同时能提高SHR心脏的射血分数和短轴缩短率，且治疗效果优于卡托普利。(3)本发明中药组合物的组分相对其他复方中药，具有药味少、疗效确定可靠、主要药性成分明确的优点，可以减少中药复方制剂中的非药效因素，提高制剂水平。附图说明图1：各组大鼠收缩压【图中，*表示P<0.05vs.SHR，**表示P<0.01vs.SHR，***表示P<0.001vs.SHR】；图2：各组大鼠血清一氧化氮(NO)含量【图中，*表示P<0.05vs.SHR，**表示P<0.01vs.SHR，***表示P<0.001vs.SHR】；图3：各组大鼠血清内皮素(ET)含量【图中，*表示P<0.05vs.SHR，**表示P<0.01vs.SHR，***表示P<0.001vs.SHR】；图4：各组大鼠心脏的超声心动图像；图5：各组大鼠左室射血分数【图中，*表示P<0.05vs.SHR，**表示P<0.01vs.SHR，***表示P<0.001vs.SHR】；图6：各组大鼠左室短轴缩短率【图中，*表示P<0.05vs.SHR，**表示P<0.01vs.SHR，***表示P<0.001vs.SHR】。具体实施方式下面结合具体实施例、实验例和对比例对本发明做进一步的说明，但不限于此。实施例1一种治疗高血压心力衰竭的中药组合物，由如下重量份的原料药制成：鸡血藤15份、三七5份、丹参10份、黄芪15份、化橘红10份，其汤剂制备方法如下：1)取鸡血藤15份、三七5份、丹参10份、黄芪15份、化橘红10份，粉碎；2)置于圆底烧瓶中，加入中药组合物8倍体积的50％甲醇水溶液，加热回流1h，放冷；3)再置于超声水浴装置中，超声功率为600W，频率40KHz，温度为50℃，超声处理60min，放冷；4)取上清液，3000r/min离心15min，过滤得滤液。实施例2一种治疗高血压心力衰竭的中药组合物，由如下重量份的原料药制成：鸡血藤18份、三七6份、丹参12份、黄芪18份、化橘红12份，其汤剂制备方法如下：1)取鸡血藤18份、三七6份、丹参12份、黄芪18份、化橘红12份，粉碎；2)置于圆底烧瓶中，加入中药组合物6倍体积的50％甲醇水溶液，加热回流1h，放冷；3)再置于超声水浴装置中，超声功率为600W，频率40KHz，温度为50℃，超声处理60min，放冷；4)取上清液，3000r/min离心15min，过滤得滤液。实施例3一种治疗高血压心力衰竭的中药组合物，由如下重量份的原料药制成：鸡血藤12份、三七4份、丹参7份、黄芪12份、化橘红7份，其汤剂制备方法如下：1)取上述重量份数的鸡血藤、三七、丹参、黄芪、化橘红，粉碎；2)置于圆底烧瓶中，加入中药组合物6倍体积的50％甲醇水溶液，加热回流1h，放冷；3)再置于超声水浴装置中，超声功率为600W，频率40KHz，温度为50℃，超声处理60min，放冷；4)取上清液，3000r/min离心15min，过滤得滤液。实施例4一种治疗高血压心力衰竭的中药组合物，由如下重量份的原料药制成：鸡血藤20份、三七8份、丹参15份、黄芪20份、化橘红15份，其汤剂制备方法如下：1)取鸡血藤20份、三七8份、丹参15份、黄芪20份、化橘红15份，粉碎；2)置于圆底烧瓶中，加入中药组合物12倍体积的50％甲醇水溶液，加热回流1h，放冷；3)再置于超声水浴装置中，超声功率为600W，频率40KHz，温度为50℃，超声处理60min，放冷；4)取上清液，3000r/min离心15min，过滤得滤液。将上述实施例1制备得到的汤剂用于动物实验。其中在动物实验中，申请人采用目前疗效最好，使用范围最广的西药卡托普利来做对比，验证本发明中药组合物的治疗效果。卡托普利(Captopril)是一种血管紧张素转化酶抑制剂(ACEinhibitor或ACEI)，它在扩张血管降低血压的同时能直接抑制心脏局部ATII的生成，另一方面间接抑制心脏交感神经末梢释放儿茶酚胺，继而减少儿茶酚胺递质对α或β受体的激活，通过这两个方面共同作用预防心肌肥厚的发生，因此卡托普利被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。卡托普利最早由百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)生产，商品名是开博通(Capoten)。卡托普利的具体信息如下：中文名称：卡托普利。中文别名：1-((2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸；甲巯丙脯氨酸；(S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸；巯甲丙脯酸；甲巯丙脯酸；开搏通；开富林；普利博通；开托普利；刻甫定；甲丙酰膊；圣瑞恩卡托普利。英文名称：captopril；英文别名：dilabar；acepress；lopril；sa333；Tensiomin；Capoten；Lopril；Lopirin；SQ-14225；CAS号：62571-86-2。分子式：C9H15NO3S。结构式：分子量：217.28500，精确质量：217.07700，PSA：96.41000，LogP：0.56580。实验例11、实验动物及分组正常雄性WKY大鼠7只及SHR21只，15周龄，体重200～250g，SPF级，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供(许可证编号：SXK(粤)2016-0167)。其中SHR(spontaneouslyhypertensiverats，自发性高血压大鼠)是用一只收缩压持续在150～175mmHg的雄性Wistar京都种大鼠与收缩压为130～140mmHg的雌性Wistar京都种大鼠交配，得到收缩压都大于150mmHg的子代，再选用血压较高的大鼠进行近亲交配，依次进行这种选择性近亲交配20代而获得稳定的高血压遗传性，从而建立了SHR品种。而WKY是用Wistar大鼠培育而成，作为SHR的正常血压对照组动物，为高血压大鼠的对照品系，适用于高血压病的相关研究。实验分组及具体喂药情况如下：对照组(n＝7)：简称WKY组，雄性WKY大鼠，灌胃0.9％生理盐水；模型组(n＝7)：简称SHR组，雄性SHR大鼠，灌胃0.9％生理盐水；中药组合组(n＝7)：简称ZYZH组，雄性SHR大鼠，灌胃4.95g实施例1生药/kg/d；卡托普利组(n＝7)：简称CAP组，雄性SHR大鼠，灌胃13.5mg卡托普利/kg/d，作为西药的阳性对照。所有药物于实验前按1mL/100g体重配成溶液，等体积灌胃给药，标准饲料，自由饮水，连续5周。2、高血压及心力衰竭的检测方法和结果各组在灌胃给药过程中，每周使用小动物无创尾压仪(ALC-NIBP)和无创血压分析系统对各组大鼠收缩压进行检测，直接观察大鼠的血压水平变化。各组在灌胃给药5周后，通过大鼠尾静脉抽取血浆并离心获取血清，使用一氧化氮NO和内皮素ET的检测试剂盒(南京建成生物工程研究所)检测大鼠血清中NO和ET的含量。各组灌胃给药5周后，腹腔注射氨基甲酸乙酯麻醉大鼠，于左胸上至锁骨下至肋骨下缘处备皮。在备皮处涂抹耦合剂后通过M型超声心动图选取心脏的长轴切面，检测大鼠的左室射血分数(ejectionfraction，EF)以及左室短轴缩短率(fractionalshortening，FS)。高血压心力衰竭会造成心脏左室收缩功能的下降，而EF和FS是临床上判断左室收缩能力的首选指标，因此可以用于评价心力衰竭的严重程度。各组大鼠收缩压(systolicbloodpressure,SBP)变化趋势如表1和图1所示；血清中NO和ET变化如表2和图2、图3所示；超声心动图图像如图4所示；EF和ES分别如表3和图5、图6所示。表1各组大鼠每周收缩压的比较(M±SD)注：***表示P<0.001vs.SHR表2第五周各组大鼠血清一氧化氮(NO)和内皮素(ET)的比较(M±SD)组别血清NO(μmol/l)血清ET(μmol/l)WKY组41.63±1.08103.1±1.9SHR组23.29±2.15146.47±4.4ZYZH组33.23±1.7**126.1±4.69**CAP组38.95±2.34**106.9±5.26***注：**表示P<0.01vs.SHR，***表示P<0.001vs.SHR表3第五周各组大鼠射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)的比较(M±SD)组别EF(％)FS(％)WKY组80.4±2.760.4±3.29SHR组63.4±2.340.8±2.95ZYZH组72.2±1.92***54.2±2.95***CAP组69±1.87**48.6±2.3**注：**表示P<0.01vs.SHR，***表示P<0.001vs.SHR由上述结果可知：相比正常的WKY组，SHR组的收缩压显著升高且血清中NO的含量降低、ET的含量升高，同时超声心动图显示SHR组的EF、FS明显降低，提示高血压心力衰竭的大鼠模型构建成功，中药组合组以及卡托普利组治疗后能明显降低大鼠的收缩压，增加血清中NO以及降低ET的含量，同时升高大鼠的EF和FS(P<0.001)。其中，中药组合组的EF、FS最大，效果最佳，相比CAP组分别提高了3.2％和5.6％。研究表明[1-3]，常规的中药组方在一定程度上能改善高血压心力衰竭，但效果没有卡托普利明显，本发明的中药组合物具有良好的改善高血压心力衰竭的效果，且在心力衰竭方面的改善作用优于卡托普利。对比例1血府逐瘀汤，出自清代《医林改错》，由桃仁、红花、川芎、赤芍、牛膝、熟地、当归、枳壳、桔梗、柴胡、甘草等11味中药组成，血府逐瘀汤具有活血化瘀，行气止痛的功效。现代研究表明[4]，血府逐瘀汤能够降低自发高血压大鼠收缩压，其中血府逐瘀汤高剂量组在灌胃给药5周后大鼠血压为168.8±13.3mmHg，降压效果不及本发明中药组合物灌胃给药5周后降至150.1±3.3mmHg。对比例2镇肝熄风汤，出自清代《医学衷中参西录》，由怀牛膝、生赭石、生龙骨、生牡蛎、生龟板、生杭芍、玄参、天冬、川楝子、生麦芽、茵陈、甘草等12味中药组成，具有镇肝熄风，滋阴潜阳之功效。主治类中风，头目眩晕，目胀耳鸣，脑部热痛等。现代研究表明[5]：镇肝熄风汤能降低自发性高血压大鼠的收缩压，其中镇肝熄风汤在灌胃给药4周后大鼠血压为159±6.3mmHg，降压效果与本发明中药组合物接近，但镇肝熄风汤的组方复杂，不利于进一步的研究和开发。实施例和对比例中提及的参考文献，出处如下：[1].吴锦波等,泻肺利水中药对心力衰竭大鼠左室重构的影响.西安交通大学学报(医学版),2017(01):第136-141页.[2].王胜林与董耀荣,附子水煎液对心梗后心力衰竭大鼠心室重构的影响.辽宁中医杂志,2010(S1):第243-245页.[3].姜北等,泻肺利水方对自发性高血压大鼠血压的影响.中华老年心脑血管病杂志,2017(05):第529-531页.[4].刘月平等,血府逐瘀汤对自发性高血压大鼠血管重塑的影响.中国中医急症,2015(08):第1376-1379页.[5].周荣峰,景光光与邓茜,镇肝熄风汤对自发性高血压大鼠血压及血清游离钙的影响.中国实用医药,2008(19):第31-32页.上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 2 3