本发明涉及一种用于改善脂质代谢、减少内脏脂肪的组合物，特别是一种通过抑制脂肪吸收，促进脂肪排泄的组合物。
背景技术：
近年来，人们越来越关注如何减少内脏脂肪。内脏脂肪是人体脂肪中的一种，与皮下脂肪不同，它围绕着人的脏器，主要存在于腹腔内。临床上常用螺旋ct扫描来测定内脏脂肪。
人体内脏脂肪又是如何形成的？人体皮下脂肪组织将多余的游离脂肪酸以三酰甘油的形式储存到脂肪细胞中。脂肪细胞处于动态的更新换代中，前脂肪细胞不断分化，变为能够储存脂肪的成熟细胞，而衰老的脂肪细胞则被巨噬细胞吞噬，使得人体的脂肪组织量处于动态平衡当中。当人体摄入的能量超过皮下脂肪组织的处理能力，或是因遗传因素、长期压力等原因导致新脂肪细胞生成的机制受损，多余的脂肪便会积累到其他地方。长期压力导致皮质醇升高也可造成内脏脂肪组织的增加。
内脏脂肪组织中缺陷型胰岛素受体的表达较皮下脂肪组织显著升高，这种缺陷型胰岛素受体是一种11号外显子表达缺失的胰岛素受体片段，其对胰岛素的亲和力比较差，胰岛素信号转导的效率也较成熟的胰岛素受体降低，从而使内脏脂肪细胞对胰岛素的敏感性降低，抗脂解作用下降，进而导致脂肪堆积。同时，随着对胰岛素敏感性的降低，增加了肝脏内糖异生和葡萄糖的输出，导致血糖升高。
另一方面，内脏脂肪组织有丰富的血供和活跃的代谢。内脏脂肪组织脂解产生的游离脂肪酸可通过门静脉进入肝脏，增加极低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白b-100的合成，造成循环中低密度脂蛋白的堆积，最终导致极低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白b-100升高，影响脂代谢过程。游离脂肪酸还可抑制肝脏中胰岛素的分解，引起外周高胰岛素血症，甘油流入的增多，则与肝脏糖释放增多有密切关系。由于内脏脂肪的细胞体积较大，脂肪细胞膜上高密度脂蛋白受体较多，这样会吸取血液中更多的高密度脂蛋白，导致血液中的水平下降。
内脏脂肪增多引起的肥胖与高血压、糖尿病、血脂紊乱被人们公认为“死亡四重奏”，是诱发代谢综合征的危险因子，内脏脂肪堆积会破坏人体内部的信息传导系统，继而内脏器官会向身体传递错误信号，破坏内分泌系统，对我们的健康影响重大，内脏脂肪增多与人体多种疾病有着高度相关性，脂肪组织集中在腹腔内部，其脂肪分解后产生的游离脂肪酸等物质，导致高脂血症和高胆固醇血症的发生，而内脏脂肪细胞膜上高密度脂蛋白受体的增多，导致血液中高密度脂蛋白水平的下降，增加了动脉粥样硬化和冠心病的风险。内脏组织中的脂肪细胞还会分泌出如脂联素、内脏脂肪素等炎症细胞因子，促使人体发生慢性病变，日积月累，从而诱发代谢综合征。内脏脂肪与代谢综合症密切相关，同时内脏脂肪还会导致体内毒素难以正常排出，产生多种化学物质。减少内脏脂肪的堆积刻不容缓。
目前，关于内脏脂肪的研究多集中在内脏脂肪与心血管风险的相关性及探讨可能的机制等方面，但缺乏针对内脏脂肪干预的有效手段，尽管有少量研究证实他汀类、胰岛素增敏剂等对内脏脂肪减少的有益作用，但缺乏以临床终点为目标的证据。(吡格列酮能减少2型糖尿病人内脏脂肪量及其代谢活性，；阿托伐他汀也被证实能减少代谢综合征病人的腹内脂肪厚度，苦瓜乙醇提取物通过抑制肥胖大鼠内脏脂肪聚积发挥减肥和抗糖尿病作用)也有研究认为内脏脂肪干预的方法包括体育锻炼、减少饮食、心理治疗法等，但以上几种方法常常因工作繁忙或自控力不强等难以持续下去。
壳寡糖能吸附人体内带负电荷的类脂类、脂肪、胆汁酸等，具有调节内分泌系统的功能；可降低血液中tc和tch的含量，调节脂肪代谢，降低体内脂肪沉积。壳寡糖，又称低聚壳聚糖、氨基寡糖，主要是以β-1,4糖苷键连接的聚合度为2-10的低聚氨基葡萄糖，是一种天然的水溶性低聚糖，是壳聚糖经化学或酶降解后的产物，是自然界中唯一带正电荷的碱性多糖，也是唯一的动物性膳食纤维。来源于美国阿拉斯加雪蟹，生长于深海200米以下，安全无污染。cn103316031b公开了一种壳寡糖的减肥降脂应用，其中提到壳寡糖可以在不影响食欲的前提下减少体脂比，同时加速肝脏脂肪代谢，尤其是数均分子量在一定范围内的壳寡糖对减少体脂、控制体重有明显的效果。但该专利中同时也强调了其在使用过程中需要1000mg/kg的高剂量壳寡糖才能实现其优异的控制体重的效果。这使壳寡糖的应用受到一定限制。
而柑橘纤维作为一种膳食纤维，具有极高的持水力；这种独特的物化性质，使其具有改善食品品质和预防肠道疾病的作用。研究表明，柑橘纤维可吸收约25倍的水，并且持水时间长。增加了肠胃蠕动，缩短了食物在肠胃内的停滞时间，使食物不能充分被消化酶分解并继续向肠道下部移动，提高了排便速度和次数，减少了有害物质在肠道内的滞留时间；柑橘纤维中的庚炔可以抑制淀粉酶形成中性脂肪，降低血浆胆固醇、甘油三脂的水平。
本发明意外的发现，当壳寡糖与柑橘纤维以一定比例组合使用后，可协同减少内脏脂肪的蓄积。这种组合使用不仅仅是简单的叠加，而是通过调节原料的配比达到协同作用，一方面抑制脂肪吸收，另一方面促进脂肪排泄。这种协同带来的效果远远优异于单独使用壳寡糖或柑橘纤维的效果，为今后研究由内脏脂肪增多引起的一系列代谢综合征的新产品提供一定的科学依据。
技术实现要素：
本发明涉及一种改善脂质代谢、减少内脏脂肪的组合物，包括壳寡糖和柑橘纤维。
本发明组合物可通过调整配比协同起到抑制脂肪吸收，促进脂肪排泄的作用，达到减少内脏脂肪面积的目的，其通过如下技术方案实现:
一种改善脂质代谢，减少内脏脂肪的组合物，其特征在于所述组合物由壳寡糖和柑橘纤维组成，其重量比为1:20-1。
一种改善脂质代谢，减少内脏脂肪的组合物，其特征在于所述组合物由壳寡糖和柑橘纤维组成，其重量比为1:10-1。
根据本发明的实施方式之一，所述壳寡糖和柑橘纤维的重量比优选为1:3.125。
根据本发明的实施方式之一，所述壳寡糖中以β-1，4糖苷键连接的聚合度为2-10的低聚氨基葡萄糖含量不低于80％。
根据本发明的实施方式之一，所述壳寡糖分子量不大于2kda。
根据本发明的实施方式之一，所述柑橘纤维中的膳食纤维含量不低于88％。
根据本发明的实施方式之一，所述柑橘纤维中的可溶性膳食纤维含量为约20％。
根据本发明的实施方式之一，所述柑橘纤维的持水力在25±2.5g/g，90％的柑橘纤维粒径不大于250um。
本发明的一种改善脂质代谢、减少内脏脂肪的组合物，所述组合物由壳寡糖和柑橘纤维组成，其重量比为1:3.125；所述壳寡糖中聚合度为2-10的β-1，4糖苷键连接的低聚氨基葡萄糖含量不低于80％，所述壳寡糖的分子量不大于2kda；所述柑橘纤维中的膳食纤维的含量不低于88％，可溶性膳食纤维的含量为20％，所述柑橘纤维的持水力在25±2.5g/g，90％的柑橘纤维的粒径不大于250μm。
根据本发明的实施方式之一，本发明的组合物制备而成的减少内脏脂肪的口服药物，保健食品，特殊医学用途配方食品或功能营养食品，是将所述的组合物与药用辅料混合，制成口服制剂，其可以是散剂、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、口服液、混悬液中的任意一种。本发明所述组合物采用制药领域常规的方法来制备，包括过筛，称量，混合，包装工序。该组合物可与药学上可接受的载体或辅料混合，制成各种剂型。所述的载体为稀释剂，增稠剂等。
本发明旨在为因内脏脂肪增多引起的代谢综合症患者的防治提供一种解决途径。
具体实施方式
实施例1：本发明组合物的制备
1)物料来源
壳寡糖(山东卫康生物医药科技有限公司，产品批号：hs160320)；其质量标准为：聚合度为2-10的β-1，4糖苷键连接的低聚氨基葡萄糖含量不低于80％，分子量不大于2kda。
柑橘纤维(德国herbafood，产品批号：31509066)；其质量标准为其中的膳食纤维的含量不低于88％；可溶性膳食纤维含量为20％；该柑橘纤维的持水力在25±2.5g/g，90％的柑橘纤维的粒径不大于250μm。
2)制备条件
环境湿度控制在40％以下、温度18-25℃
3)制备过程
取壳寡糖(壳)和柑橘纤维(柑)分别过筛后，按表1的比例称样，置于混合机中，混合时间为5～20分钟，转速为20～30转/分钟，混合后的物料过筛后，包装即可。水分＜5％，微生物限度符合规定。
表1本发明组合物所含物料及复配比例
实施例2：本发明组合物各种剂型的制备
散剂：环境湿度控制在40％以下、温度18-25℃，原辅料粉碎、过筛、称重，混料机中交叉加入适量药用能接收的辅料、实施例1的组合物、其他复配原料、适量药用能接收的辅料，混合时间为5～30min，转速为20～30转/分钟，混粉过20-40目筛，定量包装即可。水分<5％，微生物限度符合规定。
颗粒剂：取实施例1的组合物、其他复配原料，辅料适量。混匀，喷雾等湿法制粒，干燥，过筛，整粒，定量包装即可。
片剂：将制得的颗粒经进一步压片，干燥，片剂。
硬胶囊剂：将制得的颗粒装入胶囊壳，即制得胶囊剂。
口服液：取实施例1的组合物、其他水溶性复配原料，辅料适量，搅拌溶解于水，定量灌装，灭菌即可。
混悬液：取实施例1的组合物、其他复配原料，乳化剂等辅料适量，搅拌溶解于水，高速剪切、高压均质、定量灌装，灭菌即可。
实施例3对大鼠脂肪排出的影响
采用高脂饮食肥胖大鼠模型考察本发明不同比例组合物对脂肪排出的影响。
1材料与方法
1.1材料
正常喂食2个月鼠饲料的健康雄性sd大鼠，体重(100±2g)，总数80只，均由上海实验动物中心提供，饲养于本公司spf级动物实验中心(温度25+2℃，相对湿度为50％)。
高脂饲料配方：每100g含蛋黄粉12g，猪油10g，猪胆盐0.2g，酪蛋白8g，奶粉15g，食盐0.1g，酵母粉0.4g，基础饲料58g，热量4346kcal/kg。
1.2方法
sd大鼠70只，随机分组，每组10只，分成8组，设正常对照组、高脂饮食模型组、壳寡糖组(1188mg/(kg.d))、柑橘纤维组(1188mg/(kg.d)、比例组1(壳寡糖，594mg/(kg.d)+柑橘纤维594mg/(kg.d))(gb2组)、比例组2(壳寡糖，288mg/(kg.d)+柑橘纤维900mg/(kg.d))(zb组)、比例组3(壳寡糖，108mg/(kg.d)+柑橘纤维1080mg/(kg.d))(db1组)；比例组4(壳寡糖，108mg/(kg.d)+柑橘纤维2160mg/(kg.d))(db2组)；组合物的给药剂量为以壳寡糖和柑橘纤维对大鼠给药每日每kg的量表示；正常对照组给予基础饲料，其余各组给予高脂饲料。
配制方法：用水溶解至一定刻度。
给药途径：灌胃。
给药时间：每日2次，上午9时，下午5时给药，连续喂养5周。
1.3观察指标及检测方法:
准确称量大鼠的初始体重，分装入笼，每笼1只，保证水和食物的充分供给，记录每周的摄取量，同时测量每周的体重。
第5周结束前3天收集大鼠的所有排泄粪便，干燥后称量其重量。将干燥后的粪便研磨均匀，测定总脂肪含量及三酰甘油量，总脂肪含量如folchetal.(j.biol.chem.1957,226:497-509.)所述测定，三酰甘油量采用三酰甘油检测试剂盒(tg-etestwako，wakopurechemicals，japan)测定。在试验结束后解剖大鼠，肉眼观察大鼠体内脂肪沉着情况，取腹部脂肪组织，称重。
1.4统计学方法
试验数据首先采用one-wayanova方差分析总体均数间差异，然后均数间多重比较采用post-hoc-testslsd检验。所有统计学处理采用spss统计软件进行统计学处理。
3实验数据记录与结果
3.1对体重的影响
表2对体重的影响
注：与正常对照组相比，*表示差异显著(p＜0.05)，**表示差异极其显著(p＜0.01)；与高脂饮食模型组相比，#表示差异显著(p＜0.05)，##表示差异极其显著(p＜0.01)
如表2所示，与正常对照组比较，gb组、zb组的体重无显著变化；db1组与db2组从第5周起体重显著增长(p＜0.05)；高脂饮食模型组从第2周起体重显著增长(p＜0.05)，其中第3周，第4周，第5周达极显著水平(p＜0.01)；壳寡糖组从第2周起体重增长显著(p＜0.05)，第4周，第5周体重增长极其显著(p＜0.01)；柑橘纤维组从第3周起体重极显著升高(p＜0.01)，在第5周时体重达到263.4±2.9g。
与高脂饮食模型组比较，gb组、zb组从第1周起体重均不同程度降低，其中第2周达显著水平，从第3周起达极显著水平；db1组与db2组从第4周起体重显著降低(p＜0.05)；壳寡糖组和柑橘纤维组体重稍有下降趋势，但不具有统计学意义。
从以上数据分析，组合物组对体重的影响大于单一物料组，而zb组的体重变化幅度大于gb组，db1组与db2组，体重的变化有可能与脂肪的减少有关系。
3.2对脂肪排出的影响
表3不同比例的组合物对脂肪排出的影响
注：与正常对照组相比，*表示差异显著(p＜0.05)，**表示差异极其显著(p＜0.01)；与高脂饮食模型组相比，#表示差异显著(p＜0.05)，##表示差异极其显著(p＜0.01)
为进一步考察组合物对大鼠的影响，对大鼠排便量及脂肪量等指标进行了分析，统计结果如表3所示，与正常对照组比较，高脂饮食模型组、壳寡糖组、柑橘纤维组、gb组、zb组、db1组与db2组中排便量，总脂肪量，三酰甘油量均不同程度的增加，zb组明显提高，达极显著水平(p＜0.01)；从腹部脂肪量的数据分析，高脂饮食模型组，壳寡糖组，柑橘纤维组极显著增加(p＜0.01)；gb组、zb组、db1组与db2组显著增加(p＜0.05)。
与高脂饮食模型组比较，gb组、zb组、db1组、db2组、排便量，总脂肪量，三酰甘油量均不同程度的增加，其中，zb组达极显著水平；壳寡糖组与柑橘纤维组显示有增加趋势，但没有统计学意义。从腹部脂肪量的结果分析，gb组、db1组显著降低(p＜0.05)，zb组达极显著水平(p＜0.01)，壳寡糖组、柑橘纤维组、db2组显示有下降趋势，但没有统计学意义。
以上数据提示组合物比单个物料利于脂肪排出，减少腹部脂肪量，而不同比例的组合物中以zb组的效果最佳。
实施例4对人体内脏脂肪的影响
壳寡糖为卫生部批准的新食品原料，安全性高。
在上述动物试验的基础上，选取zb组(壳寡糖：288mg/(kg.d)+柑橘纤维：900mg/(kg.d))，以其1/10的剂量推算为人用剂量(壳寡糖：320mg/(70kg.d)+柑橘纤维：1000mg/(70kg.d))。按一日三餐前各服用1次计算，每次服用量为壳寡糖：106.7mg/(70kg.d)+柑橘纤维：333.3mg/(70kg.d)。
选取bmi值大于23，男性腰围均大于85cm，女性腰围均大于90cm，中性脂肪大于1.69mmol/l，空腹血糖值在6.1～7.0mmol/l的成人作为研究对象，入选的40名人群中，24名为男性，16名为女性，且均自愿参加这次试验。3个月内40名受试者在正常饮食的情况下，每日早、中、晚餐前15min分别服用以上壳寡糖，柑橘纤维及两者的组合物，每组10人。受试者在试验前分别测定体重，bmi，腰围，空腹血糖，腹部脂肪，胰岛素，中性脂肪。体重在晨起排尿后测定；腰围测量采取与脐相平的地方；空腹血糖、胰岛素、中性脂肪均采用同一血液测定；脂肪面积采用ct扫描仪测量。
试验过程中每4周记录一次体重，bmi，腰围，空腹血糖，空腹胰岛素，中性脂肪。通过空腹血糖和空腹胰岛素计算胰岛素抵抗指数(homa-r)(homa-r＝空腹血糖*空腹胰岛素/22.5)，腹部脂肪在12周结束时测定。
1对体重，bmi，腰围的影响
从表4可以看出，餐前15min分别持续服用壳寡糖、柑橘纤维及组合物12周后，与正常对照组比较，3个实验组体重，bmi及腰围均降低，其中组合物组3个指标达极显著水平；壳寡糖组，柑橘纤维组下降幅度明显低于组合物组，且不具有统计学意义。可见组合物组对体重，bmi，腰围的影响大于单一物料。
表4对体重，bmi，腰围的影响
注：与正常对照组相比，*表示差异显著(p＜0.05)，**表示差异极其显著(p＜0.01)
2对脂肪面积的影响
从表5中可以看出，与正常对照组比较，3个实验组总脂肪面积与内脏脂肪面积均降低，其中组合物组下降显著(p＜0.01)；皮下脂肪面积无明显变化。
表5实验组脂肪面积的变化
注：与正常对照组相比，*表示差异显著(p＜0.05)，**表示差异极其显著(p＜0.01)
3对血液中各指标的影响
对血液中的几项检测指标进行了分析，服用壳寡糖和柑橘纤维组合物的受试者中中性脂肪和空腹血糖在第12周显著下降，而空腹胰岛素水平基本不变，但胰岛素抵抗指数明显降低；而单独服用壳寡糖和柑橘纤维的受试者中，中性脂肪和空腹血糖呈现下降趋势，但不及组合物组效果明显，空腹胰岛素水平无明显变化，胰岛素抵抗指数有降低趋势。以上数据提示该组合物对空腹血糖高的受试者有一定的作用。
表6实验组血液的变化
注：与正常对照组相比，*表示差异显著(p＜0.05)，**表示差异极其显著(p＜0.01)
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。