本申请涉及一种组合物，可以根据需要对不同的药物以及相关的制剂，例如：片剂、丸剂等进行包衣，得到的药物具有针对个体特定需求的不同优点，可以利于吞咽，防止药物变质，延长药物的保存期等。
背景技术：
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对具有医药用途的活性成分进行包衣可以制成药物的不同剂型，根据不同的目的选用不同的包衣用组合物或者组分能够实现不同的目的，例如：提高其中活性成分的保存时间，包衣后的药物在体内具有更优的释放速度，促进药物活性成分的溶解和吸收等。专利WO0051569中公开了在各种剂型的药物上进行包衣的方法和装置，其中公开了包衣用的组合物，但是并没有涉及该类组合物的具体配比和性能的描述。专利CN102292077的说明书中则进一步公开了一种涂料组合物和相关的涂布技术，其中涂料组合物可以涂布到多种不同类型的片剂上。根据该专利的描述，其涂料组合物具有较好的稳定性，具有特定的粘弹性，适用于在同一装置中涂布各种大小和形状不同的片剂。
发明人在对上述包衣组合物进行进一步的研究时发现，虽然现有技术中的涂料组合物具有较好的稳定性，但是其需要调节涂料组合物的pH值在一定的范围内，该范围和使用的明胶的等电点有关。而在包衣或者涂布时，为了能够适用于更多的片剂和其它剂型，需要该组合物的pH尽量接近于中性，避免组合物的包衣或者涂布后的膜影响到被包衣的药物的性质，例如：对酸性敏感的药物等。并且，仍然需要进一步提高涂布组合物的稳定性，使得含有该组合物的涂布装置，或者该组合物能够被存放更长的时间，或者能够较长时间的经受住高温或者高湿等特定地区的保存条件的考验。此外，通过涂布或包衣，也需要同时满足其它的特定需求，例如：更有利于吞咽，药物的快速释放等。
发明人发现，通过在现有涂布组合物的基础上，添加一定量的海藻酸钠，可以进一步改善组合物的稳定性，延缓组合物中的物料的结晶过程。海藻酸钠属于多糖中的一种，加入海藻酸钠后可以改变组合物的凝胶强度，通过调整组合物中各个组分的含量，组合物在获得良好的流变性的同时，避免了组合物的pH值的较大偏移。在不调整组合物pH值的情况下，就可以获得良好的稳定性，避免其中的碳水化合物结晶生成结晶，并同时能够保持体系良好的粘弹性。同时，避免了组合物本身pH可能过高或者过低的情况，而对于酸或者碱敏感的药物而言，能够更好的防止形成的该组合物的包衣膜对其中药物成分的影响，在长时间保存时不会导致药物变质以及药效降低，扩展了该类组合物的使用范围。此外，不需要调整组合物pH值也节省了组合物的制备工艺，简化了制备时间。
同时，申请人为了使包衣后的药物能够更有利于吞咽，以能够帮组吞咽有障碍的人，或者在不需要水或少量水的情况下进行吞咽，进一步在组合物中添加一定量的植物油脂，来改善组合物的吞咽性能。在进行该研究的过程中，申请人偶然发现，对组合物的pH进行调节后，组合物的稳定性能得到了进一步的提高，而且调节后的pH范围，以组合物中明胶的等电点为标准，相差至少为1时就可以达到稳定性显著提高的效果。如前所述，虽然组合物的pH值变化对药物会存在影响，但是综合考虑两个因素，在提高体系稳定性的同时，组合物的pH值适当升高和降低也同样是有利的。
技术实现要素：
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本发明提供了一种包衣用组合物，该组合物包含：
(1)60％-90％重量份的碳水化合物，所述碳水化合物选自如下的两种或两种以上的任意组合：甘露糖醇，葡萄糖，麦芽糖醇，淀粉，果糖，麦芽糖；
(2)0.5％-10％重量份的明胶；
(3)0.5％-10％重量份的海藻酸钠；以及
(4)2％-20％重量份的水。
进一步的，所述组合物还包含(5)0.1％-15％重量份的植物油脂。
进一步的，所述组合物还包含(6)0.1％-3％重量份的pH调节剂。
进一步的，所述组合物的pH与该组合物中所使用的明胶的等电点的pH值相差至少为1。
进一步的，所述组合物还包含(7)0.1％-0.5％重量份的着色剂；和/或0.1％-0.5％重量份的调味剂。
其中，明胶可以是A型明胶或者B型明胶。
其中，植物油脂优选为棕榈油，茶籽油，大豆油或者玉米油中的一种或其组合，更优选的为菜籽油。
其中，pH调节剂根据需要选自可药用的酸或碱，酸为：酒石酸，富马酸，乙酸，盐酸，山梨酸，柠檬酸中的一种或其组合，更优选的为柠檬酸。碱为：氢氧化钠，碳酸钠，磷酸三钠，氢氧化钾，碳酸钾，更优选的为氢氧化钠。
其中，着色剂优选为天然提取的色素，调味剂优选为天然调味剂。
优选的，所述碳水化合物的重量百分含量为65％-85％。
优选的，所述明胶的重量百分含量为0.8％-10％。
优选的，所述海藻酸钠的重量百分含量为0.7％-10％。
优选的，所述植物油脂的重量百分含量为5％-15％。
优选的，所述pH调节剂的重量百分含量为0.5％-1.2％。
本发明还提供了将所述组合物应用于针对有需要的个体对药物进行一次性的包衣的用途。
本发明还提供了将所述组合物应用于对需要暂时或者长时间保存的药物进行包衣的用途。
本发明还提供了将所述组合物应用于对难于吞咽或者需要直接吞咽的药物进行包衣，以改善其吞咽性能的用途。
本发明通过在组合物中添加海藻酸钠，并调整水的用量，能够在保持稳定性和良好的粘弹性的同时，避免了对组合物体系pH值的调整。在添加植物油脂后形成的组合物产生了优异的有益于吞咽的性能，在不需要水或极少量水的情况下，对药物进行包衣后可以直接进行吞咽。在调整组合物的pH值范围后，获得了更好的稳定性，能够适应各种不同状况下的存储条件，包衣后的药物能够更好的得到保存。对于需要分几次服用或者需要一次减少服用剂量的固体药物，手工包衣后的药物可以长时间存放而不会变质。
本发明的组合物还可以用来对药物活性成分直接进行包衣，使用已有的技术和设备，在添加适当的调味剂或者着色剂等其它药物辅料后，直接制成成品药物进行销售。
具体实施方式：
本发明中使用的原料为食品级原料，或者可以药用的辅料，这些原料都可以通过市售购买获得。
实施例1：
包衣用组合物的制备方法：将麦芽糖醇，海藻酸钠和适量的水在50℃下混合至物料溶解，记录加入水的重量，得到物料A。将明胶和其3倍量的水在70℃下混合，搅拌均匀，得到物料B。将物料A加入到物料B中，搅拌均匀后缓慢升温到90℃，维持此温度，并对体系进行减压操作以蒸发其中多余的水分，根据投料重量计算出需要除去的水分，以及组合物的总重量。当体系中的水分达到需要量时，停止操作，将得到的组合物自然冷却即可。
实施例2：
组合物的制备操作方法同实施例1，其中物料A部分的混合温度为55℃，蒸发水分的温度为95℃。
实施例3：
组合物的制备操作方法同实施例1，其中物料A部分的混合温度为45℃，物料B部分的混合温度为65℃，物料B中的水为明胶重量的2.5倍量。蒸发水分的温度为93℃。
实施例4：
组合物的制备操作方法同实施例1，将麦芽糖醇，海藻酸钠和适量的水在50℃下混合至物料溶解，记下水的重量，得到物料A1。物料B中的水为明胶重量的3倍量，物料B部分的混合温度为75℃。将物料A1以及菜籽油加入到物料B中进行搅拌混合。体系进行蒸发水分时的温度为93℃。
实施例5：
组合物的制备操作方法同实施例4，其中物料A1部分的混合温度为60℃，物料B部分的混合温度为65℃，物料B中的水为明胶重量的3倍量。蒸发水分的温度为95℃。
实施例6：
组合物的制备操作方法同实施例4，将实施例4中的菜籽油替换为柠檬酸，加入到物料B中。并且，体系进行蒸发水分时的温度为95℃。
实施例7：
组合物的制备操作方法同实施例4，将麦芽糖醇，葡萄糖，海藻酸钠和适量的水在55℃下混合至物料溶解，记录水的重量，得到物料A1。物料B中的水为明胶重量的3倍量，物料B部分的混合温度为70℃。将物料A1以及玉米油，柠檬酸加入到物料B中进行搅拌混合。体系进行蒸发水分时的温度为95℃。
实施例8：
组合物的制备操作方法同实施例7。
实施例9：
组合物的制备操作方法同实施例7，其中物料A1部分的混合温度为55℃。
实施例10：
组合物的制备操作方法同实施例7，其中物料A1部分的混合温度为50℃。
实施例11：
组合物的制备操作方法同实施例7，其中物料A1部分的混合温度为50℃，物料A1，菜籽油，柠檬酸加入到物料B中进行搅拌，再加入着色剂柠檬黄进一步搅拌混合。体系进行蒸发水分时的温度为90℃。
对比例1：
组合物的制备方法为：将麦芽糖醇和适量的水混合至溶解，记录加入水的重量，得到物料A。将明胶和其5倍量的水在75℃下混合，搅拌均匀，得到物料B。将物料A加入到物料B中，搅拌均匀后缓慢升温到85℃，维持此温度，并对体系进行减压操作以蒸发其中多余的水分，根据投料重量计算出需要除去的水分，以及组合物的总重量。当体系中的物料量达到需要的配比时，停止操作，得到的组合物自然冷却。
对比例2：
组合物的制备方法同实施例6，所不同的仅仅是没有添加柠檬酸，并且根据需要适当调整了水的重量比例。
对比例3：
组合物的制备方法类似于实施例8，所不同的是将实施例8中的海藻酸钠替换为实施例8中同样的明胶，并且在制备时将麦芽糖醇，葡萄糖加水进行溶解得到物料A1，另外将明胶溶解于水中得到物料B，将物料A1，以及菜籽油，柠檬酸加入到物料B中进行搅拌混合。体系蒸发水分，冷却制得。
实施例12：稳定性测试
1、根据专利CN102292077说明书例如第149段中的描述，其专利的最合适的组合物以及制剂样品的稳定性试验条件是：将样品存储在约室温下的气密容器中，被存储一年时没有显示出稠度、外观或味道的任何显著变化。
按照该专利中描述的存储方法，将实施例1-11，对比例1-3制备得到的组合物放置在气密容器中，室温放置一年，实施例1-11，对比例2-3均没有观察到稠度以及外观等的任何明显变化，而对比例1的样品则在最初的一个月内开始出现结晶，并且稠度发生了明显的变化。该实验表明对比例1的组合物的稳定性差，不适合长期存储。同时证明本发明提供的实施例1-11的组合物的稳定性不差于专利CN102292077中的组合物。
2、加速试验：
将实施例1-3，5-6，7-8，11制备得到的组合物，以及对比例1-3的组合物，在温度为40±2℃，相对湿度75％RH±5％RH的条件下放置0，3，6个月，考察组合物样品的稳定性，结果见表1所示。
表1
根据表1的结果可知，在第3个月后，实施例1-3，5-8，11的组合物，以及对比例2的组合物均没有明显的改变，而对比例3的组合物开始出现改变，组合物体系发生了变化。证明在组合物体系中加入海藻酸钠后，同样能够提高组合物的稳定性。而在第6个月后，没有加入pH调节剂的实施例1-3，5的样品稳定性也开始出现了降低，出现了少量的结晶。而加入pH调节剂后的样品则没有发生明显的变化，证明当进一步调节pH值以后，组合物的稳定性得到了进一步的提高，可以储存更长的时间。
实施例13：流变学测定试验
针对实施例1-11制备得到的本发明的组合物，以及对比例3的组合物进行体系的流变学参数测定，具体测定了弹性模量G’，粘性模量G”，来确定这些组合物的流变学性质。根据发明人的研究，当体系的弹性模量G’，粘性模量G”在一定的范围内时，组合物具有良好的粘性和弹性，在对药剂进行包衣时，能够更有利于形成均匀的，和薄层的包衣膜。而且能够更有利于吞咽，同时不会导致服用对象在吞咽时产生太硬或者太黏的不适感。
使用Physica MCR301型高级流变仪，在平板直径为30mm，平板间隙为2mm，温度为25℃的条件下，使用振荡模式，在0.01-1000Hz的频率变化范围内，对样品的弹性模量G’，粘性模量G”进行了扫描测定。
实施例1-11以及对比例3的样品在0.1Hz下的弹性模量G’在200-20000Pa的范围内，粘性模量G”在200-30000Pa的范围内，并且在10Hz下的弹性模量G’在2000-1000000Pa的范围内，粘性模量G”在2000-1000000Pa的范围内。例如：实施例8的组合物在0.01Hz-60Hz的范围内的弹性模量G’小于粘性模量G”，在大约60Hz时弹性模量G’和粘性模量G”相等，而在60Hz以上的频率时，组合物的弹性模量G’开始大于粘性模量G”，并且弹性模量G’和粘性模量G”随频率的继续增大出现了一定程度的降低。
测试结果证明本发明的组合物，在特定的频率下具有适当的粘弹性，属于典型的粘弹性体系，同时弹性模量、粘性模量与频率的对应关系表明本发明的组合物在被吞咽时，具有良好的助吞咽性能。
通过使用本发明的组合物，在获得了优异的助吞咽性能的基础上，同时还可以保持组合物体系的pH值更接近于中性。而在不影响药物的情况下，还可以通过调节pH获得更优异的稳定性。这不仅使得组合物体系的稳定性得到提高，而且保证了组合物在和药物接触时，能够不影响药物本身的性能，降低了引起药物变质的可能性，同样也提高了包衣后药物的储存时间。此外，本发明的组合物经试验证明也具有良好的溶解性能，在模拟胃液的条件下(0.1mol/l盐酸)，实施例制备得到的组合物都能够在体内迅速溶解(时限为3分钟以内)，不会影响药物在体内的释放和吸收。
说明书中所述的试验操作均为本领域技术人员可以根据本领域的常规知识进行。并且说明书实施例中的实施方案为本发明的优选方案，本领域技术人员能够对其进行某种修改、调整和替换，这种没有改变本发明的主旨和范围，并且能够预见到其效果的修改和替换，以及明显的调整、变形，均应被包含在本发明的范围中，落入本发明要求保护的范围内。