本发明属于药物制剂领域，具体公开了一种甘氨酸络合钙片剂及其制备方法。
背景技术：
：钙是生物必需的元素。钙是人类骨、齿的主要无机成分，也是神经传递、肌肉收缩、血液凝结、激素释放和乳汁分泌等所必需的元素。钙约占人体质量的1.4％，参与新陈代谢，每天必须补充钙；人体中钙含量不足或过剩都会影响生长发育和健康。在人体中，99％的钙以骨盐形式存在于骨骼和牙齿中。骨是钙沉积的主要部位，所以有“钙库”之称。骨钙主要以非晶体的磷酸氢钙和晶体的羟磷灰石两种形式存在，其组成和物化性状随人体生理或病理情况而不断变动。新生骨中磷酸氢钙比陈旧骨多，骨骼成熟过程中逐渐转变成羟磷灰石。骨骼通过不断的成骨和溶骨作用使骨钙与血钙保持动态平衡。正常人的血钙维持在2.18-2.63毫摩尔/升(9-11毫克/分升)，如果低于这个范围，则认定为缺钙。缺钙会导致处于牙齿松动；四肢无力、经常抽筋、麻木、腰酸背疼、关节疼，严重的还会诱发骨折等危险。虽然很早人们就开始以口服含钙制剂的形式进行补钙，但是往往未能取得良好的效果。科学家在研究钙吸收的过程中发现以单质钙形式进行补钙容易导致钙无法吸收，因此，近20年发展了各种离子钙形式，进而又以氨基酸对钙进行络合，开发了甘氨酸钙的产品。虽然对于钙离子形式的研究层出不穷，并取得了一些显著的进展，例如前面提到的甘氨酸钙相对于葡萄糖酸钙的吸收有了较大的改善。但是对于含钙制剂方面的研究确并未产生突破性进展，而由于甘氨酸钙制备工艺和自身性质的影响，导致甘氨酸钙未能发挥其全部效能。目前工业上采用的甘氨酸钙的制备方法为以碱性溶液如碳酸钠处理甘氨酸，形成甘氨酸钠，并将钙离子溶液与甘氨酸钠进行混合制备得到甘氨酸钙(ca(oocch2nh2)2·h2o)。甘氨酸钙的稳定ph值在3-5左右，吸收部位为小肠，但是由于胃肠ph条件的影响导致其体内吸收效果不佳。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明提供了一种能够在肠道吸收时提供改善吸收微环境的片剂。本发明一个方面提供了一种甘氨酸钙片剂组合物，其包括具有甘氨酸钙以及微环境成分的混合片芯，以及包封于混合片芯外部的肠溶衣膜，其中微环境成分为有机酸。在本发明的技术方中，所述的混合片芯是由含甘氨酸钙的片芯成分以及微环境片芯成分混合后压片获得的，所述的含甘氨酸钙的片芯成分包含甘氨酸钙、填充剂和粘合剂；所述的微环境片芯成分包含有机酸、崩解剂、填充剂以及粘合剂。在本发明的技术方案中，所述有机酸选自柠檬酸、醋酸、苹果酸、乳酸中的一种或其与有机弱碱的组合。在本发明的技术方案中，所述的有机酸选自柠檬酸-na2hpo4、醋酸-na2hpo4、苹果酸-na2hpo4、乳酸-na2hpo4的一种或多种的组合。在本发明的技术方案中，所述的甘氨酸钙与有机酸的质量比为1：0.2-0.6，优选为1：0.4-0.5。在本发明的技术方案中，所述的混合片芯中还包含润滑剂、口味调节剂、色素中的一种或几种的组合。在本发明的技术方案中，肠溶衣膜通过肠溶材料、润滑剂和增塑剂制备，所述肠溶材料选自纤维素类、纤维素酯类、聚乙烯类、欧巴代系列、丙烯酸树脂类、虫胶、尤特奇系列中的一种或几种的组合。在本发明的技术方案中，增塑剂选自甘油、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种。在本发明的技术方案中，填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精中的一种或几种的组合物。在本发明的技术方案中，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、二氧化硅中的一种或几种的组合物。在本发明的技术方案中，粘合剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。在本发明的技术方案中，崩解剂淀粉羟乙酸钠、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种的组合。本发明另一个方面提供了一种甘氨酸钙片剂组合物的制备方法，其包括如下步骤：1)将活性成分片芯的成分混合后造粒，制备得到活性成分片芯成分；2)将微环境片芯的成分混合后造粒，制备得到微环境片芯的成分；3)将活性成分片芯成分和微环境活片芯成分混合，加入润滑剂，混合均匀后压片，得到混合片芯，4)以肠溶衣液进行肠溶包衣，得到肠溶片剂。在本发明的一个具体的技术方案中，公开了甘氨酸钙片剂，其通过以下方法制得：1)制备活性成分片芯原料质量份甘氨酸钙200微晶纤维素1200预胶化淀粉400糊精160羟丙甲基纤维素20羟丙基纤维素20制备方法为：将甘氨酸钙研磨，称取原料后过200目筛；将羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素混合后以95％乙醇溶解，加入甘氨酸钙、微晶纤维素、预胶化淀粉以及糊精搅拌后干法造粒，得到活性成分片芯成分；2)制备微环境成分片芯原料质量份柠檬酸80na2hpo47交联羧甲基纤维素钠600预胶化淀粉100羟丙甲基纤维素10羟丙基纤维素10制备方法为：称取原料后过200目筛；将羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素混合后以95％乙醇溶解，加入柠檬酸、na2hpo4、微晶纤维素以及预胶化淀粉搅拌后干法造粒，得到微环境成分片芯成分；3)制备混合片芯将步骤1)得到的活性成分片芯成分和步骤2)得到的环境成分片芯成分混合，并加入20g滑石粉和20g硬脂酸镁，混合均匀后进行压片，得到混合片芯2000片。4)制备肠溶片剂肠溶包衣处方原料质量份丙烯酸树脂eus100200甘油10滑石粉18制备方法：以90％乙醇溶解丙烯酸树脂eus100溶配成8％浓度的溶液就，并计入甘油和滑石粉，均质30分钟后，作为肠溶衣液对步骤3)得到的混合片芯进以包衣锅法进行包衣。在本发明的一个具体的技术方案中，公开了甘氨酸钙片剂，其通过以下方法制得：1)制备活性成分片芯原料质量份甘氨酸钙200微晶纤维素800预胶化淀粉900乳糖60羟丙甲基纤维素20羟丙基纤维素20制备方法为：将甘氨酸钙研磨，称取原料后过200目筛；将羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素混合后以95％乙醇溶解，加入甘氨酸钙、微晶纤维素、预胶化淀粉以及糊精搅拌后干法造粒，得到活性成分片芯成分；2)制备微环境成分片芯原料质量份乳酸100na2hpo47交联羧甲基纤维素钠600预胶化淀粉100羟丙甲基纤维素10羟丙基纤维素10制备方法为：称取原料后过200目筛；将羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素混合后以95％乙醇溶解，加入柠檬酸、na2hpo4、微晶纤维素以及预胶化淀粉搅拌后干法造粒，得到微环境成分片芯成分；3)制备混合片芯将步骤1)得到的活性成分片芯成分和步骤2)得到的环境成分片芯成分混合，并加入20g滑石粉和20g硬脂酸镁，混合均匀后进行压片，得到混合片芯2000片。4)制备肠溶片剂肠溶包衣处方原料质量份丙烯酸树脂eus100200甘油10滑石粉18制备方法：以90％乙醇溶解丙烯酸树脂eus100溶配成8％浓度的溶液就，并计入甘油和滑石粉，均质30分钟后，作为肠溶衣液对步骤3)得到的混合片芯进以包衣锅法进行包衣。在本发明的一个具体的技术方案中，公开了甘氨酸钙片剂，其通过以下方法制得：1)制备活性成分片芯制备方法为：将甘氨酸钙研磨，称取原料后过200目筛；将羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素混合后以95％乙醇溶解，加入甘氨酸钙、微晶纤维素、预胶化淀粉以及糊精搅拌后干法造粒，得到活性成分片芯成分；2)制备微环境成分片芯原料质量份苹果酸100na2hpo47交联羧甲基纤维素钠600预胶化淀粉100羟丙甲基纤维素10羟丙基纤维素10制备方法为：称取原料后过200目筛；将羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素混合后以95％乙醇溶解，加入柠檬酸、na2hpo4、微晶纤维素以及预胶化淀粉搅拌后干法造粒，得到微环境成分片芯成分；3)制备混合片芯将步骤1)得到的活性成分片芯成分和步骤2)得到的环境成分片芯成分混合，并加入20g滑石粉和20g硬脂酸镁，混合均匀后进行压片，得到混合片芯2000片。4)制备肠溶片剂肠溶包衣处方原料质量份丙烯酸树脂eus100200甘油10滑石粉18制备方法：以90％乙醇溶解丙烯酸树脂eus100溶配成8％浓度的溶液就，并计入甘油和滑石粉，均质30分钟后，作为肠溶衣液对步骤3)得到的混合片芯进以包衣锅法进行包衣。在本发明的一个具体的技术方案中，公开了甘氨酸钙片剂，其通过以下方法制得：1)制备活性成分片芯原料质量份甘氨酸钙200微晶纤维素1200预胶化淀粉400糊精160羟丙甲基纤维素20羟丙基纤维素20制备方法为：将甘氨酸钙研磨，称取原料后过200目筛；将羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素混合后以95％乙醇溶解，加入甘氨酸钙、微晶纤维素、预胶化淀粉以及糊精搅拌后干法造粒，得到活性成分片芯成分；2)制备微环境成分片芯原料质量份醋酸100na2hpo47交联羧甲基纤维素钠600预胶化淀粉100羟丙甲基纤维素10羟丙基纤维素10制备方法为：称取原料后过200目筛；将羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素混合后以95％乙醇溶解，加入柠檬酸、na2hpo4、微晶纤维素以及预胶化淀粉搅拌后干法造粒，得到微环境成分片芯成分；3)制备混合片芯将步骤1)得到的活性成分片芯成分和步骤2)得到的环境成分片芯成分混合，并加入20g滑石粉和20g硬脂酸镁，混合均匀后进行压片，得到混合片芯2000片。4)制备肠溶片剂肠溶包衣处方原料质量份丙烯酸树脂eus100200甘油10滑石粉18制备方法：以90％乙醇溶解丙烯酸树脂eus100溶配成8％浓度的溶液就，并计入甘油和滑石粉，均质30分钟后，作为肠溶衣液对步骤3)得到的混合片芯进以包衣锅法进行包衣。有益效果本发明的肠溶片提供了钙吸收的优良环境，进而增加了小肠对于甘氨酸钙的吸收，提高了生物利用度。同时，通过调整制粒时活性成分与有机酸的辅料成分，将崩解剂加入到有机酸的制粒原料中，控制了释放的速率。本发明的制备工艺简单，原材料成本低，适合大规模生产。具体实施方式以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明而不是限制本发明。实施例1制备甘氨酸钙片剂1)制备活性成分片芯处方(以2000片计)制备方法为：将甘氨酸钙研磨，称取原料后过200目筛；将羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素混合后以95％乙醇溶解，加入甘氨酸钙、微晶纤维素、预胶化淀粉以及糊精搅拌后干法造粒，得到活性成分片芯成分。2)制备微环境成分片芯处方(以2000片计)原料用量/g柠檬酸80na2hpo47交联羧甲基纤维素钠600预胶化淀粉100羟丙甲基纤维素10羟丙基纤维素10制备方法为：称取原料后过200目筛；将羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素混合后以95％乙醇溶解，加入柠檬酸、na2hpo4、微晶纤维素以及预胶化淀粉搅拌后干法造粒，得到微环境成分片芯成分。3)制备混合片芯将步骤1)得到的活性成分片芯成分和步骤2)得到的环境成分片芯成分混合，并加入20g滑石粉和20g硬脂酸镁，混合均匀后进行压片，得到混合片芯2000片。4)制备肠溶片剂肠溶包衣处方原料用量/g丙烯酸树脂eus100200甘油10滑石粉18制备方法：以90％乙醇溶解丙烯酸树脂eus100溶配成8％浓度的溶液就，并计入甘油和滑石粉，均质30分钟后，作为肠溶衣液对步骤3)得到的混合片芯进以包衣锅法进行包衣。实施例2制备甘氨酸钙片剂采用与实施例1相同的方法制备甘氨酸钙片剂，除了以下所示的处方进行了调整：1)制备活性成分片芯处方(以2000片计)原料用量/g甘氨酸钙200微晶纤维素800预胶化淀粉900乳糖60羟丙甲基纤维素20羟丙基纤维素202)制备微环境成分片芯处方(以2000片计)原料用量/g乳酸100na2hpo47交联羧甲基纤维素钠600预胶化淀粉100羟丙甲基纤维素10羟丙基纤维素103)制备混合片芯4)制备肠溶片剂肠溶包衣处方实施例3制备甘氨酸钙片剂采用与实施例1相同的方法制备甘氨酸钙片剂，除了以下所示的处方进行了调整：1)制备活性成分片芯2)制备微环境成分片芯处方(以2000片计)原料用量/g苹果酸100na2hpo47微晶纤维素600预胶化淀粉100羟丙甲基纤维素10羟丙基纤维素103)制备混合片芯4)制备肠溶片剂实施例4制备甘氨酸钙片剂采用与实施例1相同的方法制备甘氨酸钙片剂，除了以下所示的处方进行了调整：1)制备活性成分片芯2)制备微环境成分片芯处方(以2000片计)3)制备混合片芯4)制备肠溶片剂对比例1制备甘氨酸钙片剂采用与实施例1相同的方法制备甘氨酸钙片剂，除了省略了步骤2)和3)将步骤1)得到的活性成分片芯材料直接进行压片后，以步骤4)的方法进行包衣。对比例2制备甘氨酸钙片剂采用与实施例1相同的方法制备甘氨酸钙片剂，除了将步骤2)中的柠檬酸改为淀粉。实施例5药代动力学实验动物与药物以兔子作为实验动物进行药代动力学研究，兔子25只，雄雌各半，体重20～22kg。实验前禁食12h。采用实施例1-4以及对比1-2的样品进行口服实验，以0.1g甘氨酸钙/只的用量静脉注射给药。方法：将25只兔子随机分为8组，除注射组外，每组3只。组别和给药见下表组别给药0注射给药组0.1g甘氨酸钙溶液1空白对照组生理盐水2给药组实施例1片剂3给药组实施例2片剂4给药组实施例3片剂5给药组实施例4片剂6对照组对比例1片剂7对照组对比例2片剂各组禁食不禁水12h，分别口服各组样品或注射，采血时间点为0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、9和12小时。所采血样肝素抗凝，于-20℃冰箱保存,待测。以原子分光光度法对血浆样品浓度测定方法：绘制标准曲线：精密称取甘氨酸钙，配制呈5-50μg/ml的5个不同浓度(c)标准溶液，并于波长422.7nm，灯电流10ma，狭缝2.0nm条件下测吸光度(y)，得到回归方程y＝0.372+0.092，r＝0.998。测定样品血钙浓度：取血清0.2ml，加入去离子水1.8ml，混匀后并于波长422.7nm，灯电流10ma，狭缝2.0nm条件下测吸光度(y)，并通过标准曲线方程进行回归，得到血浆浓度。通过统计和计算，实验结果如下表所示。组别(mg/kg体重)tmax(h)auc0-12(μg·h/l)f绝对％0015.26±1.28100100.01±0.45022.9±0.19.64±1.9863.1733.2±0.27.72±3.5450.5943.6±0.29.47±2.4862.0553.6±0.312.56±2.3682.3063.9±0.16.41±2.0442.0074.2±0.26.45±1.9742.26尽管上面已经详细描述了本发明的一些实施方案，然而，在没有实质上背离本发明的公开内容和优点的条件下，本领域普通技术人员可以对具体实施方案进行各种改进和改变。这种改进和改变为附加权利要求所列出的本发明的精神和范围所涵盖。当前第1页12